Estados Unidos da América

A primeira lei federal dos Estados Unidos destinada a regulamentar os fármacos de fabricação doméstica foi o “Food and Drug Act”, de 1906. A lei exigia que os fármacos comercializados entre os Estados obedecessem aos padrões relativos à potência, à pureza e à qualidade. Todavia, as declarações do fabricante com relação ao benefício terapêutico só foram regulamentadas em 1912, quando a Emenda Sherler proibiu especificamente as falsas afirmações sobre efeitos terapêuticos, declaradas por esses produtos sem marca.

Em 1938, a necessidade de estabelecer formulações adequadas e testes farmacológicos e toxicológicos completos foi reconhecida de modo dramático, por causa de um trágico evento. O fármaco sulfanilamida, que era insolúvel nos solventes farmacêuticos mais comuns da época, foi preparado, dissolvido em dietilenoglicol. Antes que o produto pudesse ser retirado do mercado, mais de cem pessoas perderam a vida por causa dos efeitos tóxicos do solvente da formulação, o dietilenoglicol. Como resposta, o congresso respondeu com o Decreto Federal sobre Alimentos, Fármacos e Cosméticos, de 1938, e com a criação do “Food and Drug Administration - FDA”, para administrar e fazer valer o Decreto. Esse decreto prevê a

proibição do uso de qualquer fármaco novo sem o protocolo prévio de ”New Drug Application - NDA “(Solicitação de Fármaco Novo), contendo os dados sobre os ingredientes do produto, processos de fabricação, estudos toxicológicos em animais, propriedades terapêuticas e as experiências clínicas em seres humanos. Embora o Decreto de 1938 exigisse que os produtos farmacêuticos fossem seguros para o uso humano, não era exigido que fossem eficazes.

Em 1960, outra grande tragédia decorrente do uso de um fármaco levou à aprovação das Emendas Kefauver-Harris do Decreto Federal de 1938 (“Food, Drug and Cosmetic Act)”. Um novo fármaco, Talidomida, recomendado como sedativo e tranquilizante, era vendido na Europa sem prescrição médica. Entretanto, a talidomida ingerida por gestantes produzia focomelia ou interrupção do desenvolvimento dos membros do feto. Milhares de crianças foram afetadas em diversos graus.

O objetivo principal desta regulamentação foi o de garantir uma maior segurança para os medicamentos vendidos para a população americana e, pela primeira vez, exigiu-se que os fabricantes, para receber a aprovação do FDA, comprovassem a eficácia dos medicamentos antes que pudessem ser comercializados.

Em 1966, após a implementação dos procedimentos necessários para avaliação dos novos produtos, o FDA voltou sua atenção para o exame dos produtos que haviam entrado no mercado entre 1938 e 1962, que nunca tinham sido revisados e .aprovados. sob os mesmos critérios de segurança e eficácia como os que foram comercializados depois de 1962. Os produtos que não satisfaziam os requisitos foram retirados do mercado ou solicitou-se que se fizessem as modificações necessárias (ALLEN Jr.; POPOVICH; ANSEL., 2000).

Em 1977, o FDA editou as primeiras diretrizes para a realização dos estudos de biodisponibilidade e bioequivalência, intituladas de “Part 320- Bioavailability and Bioequivalence Requirements”. Contudo, a utilização dos referidos estudos como base para aprovação de medicamentos foi estabelecida somente pelo “Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984”. Esse documento permitiu a introdução de versões genéricas de medicamentos com nome de marca no mercado, sem conduzir experimentações clínicas, geralmente onerosas e duplicadas. Ao mesmo tempo, as empresas que possuíam

medicamentos de marca ou inovadores disporiam de cinco anos adicionais de proteção patentária para os medicamentos novos, de forma a compensar o tempo perdido na fase de aprovação pelo FDA.

Ainda sob o “Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act ou como é também conhecido Hatch-Waxman Act of 1984”, as empresas podem desenvolver e submeter o pedido de registro de genérico antes que a patente do original expire. Um dado interessante é que a primeira empresa que submeter o registro de um “Abbreviated New Drug Application (ANDA)” no FDA, terá o direito de exclusividade do medicamento genérico no mercado por 180 dias.

6.4.1 Como o FDA aprova os medicamentos genéricos?

Os medicamentos genéricos não requerem a repetição dos extensivos estudos clínicos usados no desenvolvimento dos produtos de referência, conhecidos como produtos de marca. Ao contrário eles têm que demonstrar a sua bioequivalência quando comparados com estes medicamentos de marca.

Os pesquisadores determinam através de medidas biológicas, quanto e por quanto tempo a droga permanece no sangue do indivíduo. Este limite e sua extinção são chamados de biodisponibilidade. A biodisponibilidade do medicamento genérico é comparada com a do medicamento de marca.

A versão genérica deste tem que manter a mesma concentração de princípio ativo no sangue dos pacientes e pelo mesmo período de tempo do que o produto de marca.

Os medicamentos de marca estão sujeitos ao mesmo teste de bioequivalência como o genérico quando o seu produtor o reformula.

O FDA, desde a formação do ICH, é o principal participante do mesmo e para tanto utiliza também o formato CTD para as submissões dos registros (Vide Anexo A).

As submissões de registros são analisadas pelo “OGD – Office of Generic Drugs” do “CDER - Center for Drug Evaluation and Research” no “FDA - Food and Drug Administration” As normativas a serem seguidas para a formação do dossiê estão descritas no web site do FDA (FDA, 2010).

Vale ressaltar neste momento a questão das inspeções feitas pelas autoridades sanitárias dos países em estudo. Para aprovar o registro do produto, o Brasil, EUA e Portugal (Infarmed/EMEA) inspecionam as plantas produtoras e também os Centros de Bioequivalência, já a legislação Canadense determina que as plantas sejam inspecionadas, entretanto não precisa necessariamente ser pela autoridade sanitária. Caso o FDA tenha inspecionado a planta, o Health Canada possivelmente aceitará os resultados da inspeção do FDA.

NÃO SIM

Revisão pelo OGD/CDER

SIM NÃO NÃO NÃO SIM

Figura 2: Processo de Revisão de Registro de Genérico pelo FDA SUBMISSÃO DE GENÉRICO

Revisão da Bioequivalência

Solicitação de Inspeção

da planta produtora Revisão da embalagem

Revisão da Bioequivalência aceita? Revisão da Parte Química/Microbiológica aceita? Inspeção de Pré-Aprovação aceita? Ofício de Rejeição da Submissão Ofício de Reprovação Ofício de deficiência na Bioequivalência GENÉRICO APROVADO Aprovação do Registro Dependente da Inspeção de Pré- Aprovação Revisão da parteQuímica/Microbiológi EMPRESA APLICANTE Aceitável e Completo?