O medicamento de referência utilizado nos estudos equivalência farmacêutica e de bioequivalência é normalmente indicado pelas Agências Regulatórias por solicitação ou publicação de lista oficial. A empresa requerente do registro também poderá indicá-lo, o qual será submetido à avaliação da Agência Regulatória.
Em geral, apenas uma referência é indicada para cada medicamento e deverá possuir as seguintes características:
a) ser o medicamento inovador cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro. Na ausência do medicamento inovador, outro medicamento de referência será indicado;
b) conter o mesmo fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica do medicamento de subseqüente entrada, o qual se pretende registrar.
Ademais, algumas considerações específicas são adotadas pelas Agências:
10.1 Medicamento referência - ANVISA
A agência brasileira aceita as indicações de comprimido revestido como medicamento de referência de um comprimido simples, ou vice versa, desde que o revestimento não apresente função gastroprotetora. Além disso, o medicamento de referência deverá ser o comercializado no país, não sendo aceita a indicação de referência internacional (BRASIL, 2007).
10.2 Medicamento referência - Food and Drug Administration (FDA)
10.2.1 Indicação de referências adicionais
O FDA designa um único medicamento de referência como padrão, para o qual todas as versões genéricas devem mostrar sua bioequivalência. Com isso, espera-se evitar possíveis variações significativas entre os medicamentos genéricos, resultantes da comparação com diferentes medicamentos de referência.
Contudo, existem alguns medicamentos que, em razão de não serem bioequivalentes ao medicamento de referência, obtêm o seu registro mediante a solicitação de fármaco novo (New Drug Application NDA). Para evitar que tais medicamentos fiquem protegidos da competição genérica, o FDA permite que uma solicitação do cidadão seja submetida, o qual um segundo medicamento será designado como referência adicional a um medicamento de referência listado (não bioequivalentes entre si).
Há, ainda, duas situações em que dois medicamentos bioequivalentes podem ser designados como medicamentos de referência:
a) quando a determinação da bioequivalência é evidente e uma isenção destes estudos pode ser concedida;
b) quando a bioequivalência de dois medicamentos pode ser determinada indiretamente por um método in vitro.
A referência adicional será identificada com um terceiro dígito adicionado ao código AB (por ex: AB1, AB2, AB3) do sistema de códigos para avaliação da equivalência terapêutica Orange book -, para que possam ser identificados os seus genéricos correspondentes (FDA, 2003b).
10.2.2 Submissão de medicamento não idêntico ao medicamento de referência
De acordo com o Code Federal Regulation (FDA, 1998), o FDA poderá aceitar submissões de medicamentos que não sejam idênticos ao medicamento de referência, no que diz respeito à rota de administração, à forma farmacêutica, concentração e princípio ativo (no caso de associações medicamentosas em que um ingrediente ativo é substituído por um dos ingredientes ativos do medicamento de referência). Nesses casos, o solicitante deverá obter a permissão do FDA antes de submeter o processo.
10.3 HEALTH CANADA
10.3.1 Medicamento de referência não inovador
O medicamento de referência Canadense deverá sempre ser o produto inovador. Entretanto, se o medicamento inovador não estiver disponível, o medicamento de referência poderá ser:
a) o genérico de primeira entrada no mercado; b) o genérico líder de mercado;
c) o medicamento que possua licença cruzada com o inovador.
10.3.2 Medicamento de referência não-canadense
A agência Canadense poderá aceitar um medicamento de referência não- Canadense, caso os seguintes critérios sejam observados:
a) o medicamento ser uma forma farmacêutica sólida oral de liberação imediata, por exemplo, comprimidos e cápsulas;
b) não haver evidência documentada de problemas de biodisponibilidade relatados para o ingrediente ativo do medicamento, ou ingredientes ou produtos de estrutura química similar ou formulações;
c) estar documentado que a comercialização do medicamento é autorizada pela autoridade de saúde do país, cujos critérios de avaliação são comparáveis aos do Canadá;
d) estar documentado que o medicamento é comercializado no país de origem pela mesma empresa do inovador ou empresa licenciada que comercializa atualmente o medicamento de referência canadense, com o mesmo ingrediente ativo e a mesma forma farmacêutica, ou que é comercializado no país de origem, mediante licença, com a indústria do inovador ou subsidiária que comercializa atualmente o produto canadense;
e) apresentar cópia da rotulagem do medicamento e do produto inovador comercializado no Canadá, junto ao certificado de análise para ambos os produtos analisados, usando as especificações propostas no processo de registro.
Além disso, o ingrediente ativo e o medicamento devem satisfazer às condições:
Ingrediente ativo: exibir uma solubilidade aquosa de mais de 1%; e não ser um fármaco de características complexas, ou seja, não exibir:
a) faixa terapêutica estreita,
b) excessiva relação dose-resposta, c) risco de sérios efeitos indesejados,
d) farmacocinética complicada ou variada: farmacocinética não linear, absorção variável ou incompleta, substância metabolismo de primeira passagem (>40%), meia-vida de mais de 24 horas.
Medicamento: deve conter um ingrediente ativo único, na mesma quantidade do ingrediente ativo do medicamento inovador comercializado no Canadá; e deve possuir a mesma cor, forma, tamanho, peso, tipo de revestimento (sem revestimento, revestimento simples ou drágea) e demonstrar valores médios
de perfis de dissolução comparáveis ao produto comercializado no Canadá (HEALTH CANADA, 1995).
10.4 EMEA
Para a Agência Européia, a empresa deverá submeter à indicação do medicamento de referência - geralmente um medicamento inovador - a um dos Estados-membros. A escolha do produto de referência deve ser justificada pelo requerente e deverá, normalmente, possuir forma farmacêutica e concentração comparável ao medicamento a ser testado.
Além disso, após a concessão da autorização por um dos Estados- membros, o registro poderá ser estendido a um ou mais estados-membros identificados pelo requerente, desde que não exista uma diferença significativa entre os produtos de referência originados do mesmo fabricante (ou suas subsidiárias/licenciadas), em termos da composição qualitativa e quantitativa nos excipientes.
Os Estados-membros concernentes podem solicitar informações ao primeiro Estado-membro sobre o produto de referência, quanto à composição, processo de fabricação e especificação do produto acabado. Quando forem requeridos estudos de bioequivalência adicionais, esses devem ser efetuados mediante a utilização do produto registrado no Estado-membro concernente ao produto de referência (EMEA, 2001).
A situação é idêntica em cada uma das regiões já que o produto inovador será sempre o medicamento de referência enquanto estiver sendo comercializado no mercado.