Isenção e substituição de estudos de bioequivalência

É necessário conhecer o conceito de Biodisponibilidade/

Bioequivalência Evidente, já que para alguns medicamentos, a biodisponibilidade

ou bioequivalência in vivo do medicamento pode ser evidente, baseando-se em outros dados requeridos na submissão do processo.

A seguir, serão descritos os medicamentos considerados isentos de tais estudos pelas Agências Regulatórias:

9.7.1 ANVISA

Segundo o guia de isenção e substituição de estudos de bioequivalência. (BRASIL, 2003), os estudos de bioequivalência são dispensados nos seguintes tipos de medicamentos:

a) administrados por via parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intratecal), como soluções aquosas que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento referência, e excipientes de mesma função, em concentrações compatíveis;

b) soluções de uso oral que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento referência, e que não contêm excipientes que afetem a motilidade gastrintestinal ou a absorção do fármaco;

c) pós para reconstituição que resultem numa solução que atenda aos dois requisitos descritos acima;

d) gases;

e) soluções aquosas otológicas e oftálmicas que contêm o mesmo fármaco, nas mesmas concentrações em relação ao medicamento referência, e excipientes de mesma função em concentrações compatíveis;

f) de uso tópico, não destinados a efeito sistêmico, contendo o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento

referência, e excipientes de mesma função em concentrações compatíveis, destinados ao uso otológico e oftálmico, que se apresentem na forma de suspensão;

g) medicamentos inalatórios ou sprays nasais administrados com ou sem dispositivo, apresentados sob forma de solução aquosa e contendo o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento referência, e excipientes de mesma função em concentrações compatíveis;

h) de uso oral, cujos fármacos não sejam absorvidos no trato gastrintestinal.

9.7.2 Food and Drug Administration FDA

Para o Code Federal Regulation (FDA, 1998), será considerado biodisponibilidade ou bioequivalência evidente, se o medicamento atender a um dos critérios abaixo:

a) ser uma solução parenteral pretendida unicamente para a administração injetável, ou uma solução oftálmica ou ótica; conter os mesmos ingredientes ativos e inativos na mesma concentração que um medicamento registrado como novo;

b) ser administrado por inalação como um gás, um anestésico medicinal ou de inalação, por exemplo, e conter um ingrediente ativo na mesma forma farmacêutica que um medicamento registrado como novo;

c) ser uma solução para a aplicação à pele, uma solução oral (elixir, xarope, tinturas ou similares ou outra forma solubilizada); conter um ingrediente ativo na mesma forma farmacêutica e concentração que um medicamento registrado como novo; não conter nenhum ingrediente inativo diferente ou outra mudança na formulação do medicamento registrado como novo, que possa afetar significativamente, a absorção do ingrediente ativo ou da fração ativa do medicamento.

9.7.3 HEALTH CANADA

A Agência Regulatória Canadense pode considerar desnecessários estudos de bioequivalência para soluções orais, elixires e xaropes simples que atendam aos critérios descritos abaixo, casos em que a empresa pretendente deve apresentar justificativa científica para a referida isenção (HEALTH CANADA, 2001). A justificativa deve dirigir-se a fatores como.

a) equivalência farmacêutica com a formulação introduzida no mercado; b) características farmacêuticas, incluindo os testes físico-químicos, na comparação com a formulação introduzida no mercado; por exemplo, pH, capacidade do tampão e viscosidade. Os dados devem incluir certificados de análise para ambos os produtos, segundo as especificações propostas no processo de submissão;

c) evidências de que as características do fármaco (por exemplo, pKa, sal) são tais que um problema de solubilidade que conduz à precipitação do fármaco no estômago é improvável;

d) probabilidade de que a biodisponibilidade do fármaco seja afetada (aumentada ou diminuída) por diferenças nos ingredientes inativos que alterem o tempo do trânsito ou a absorção gastrintestinal do fármaco. Embora a empresa solicitante não possa ter acesso à formulação qualitativa e quantitativa do produto de referência, um argumento deve ser apresentado sobre um por que um efeito significativo no biodisponibilidade é improvável.

Outros fatores relevantes deverão ser incluídos: problemas de biodisponibilidade são conhecidos ou apenas suspeita-se deles?; o fármaco exerce atividade terapêutica em escala terapêutica estreita e/ou requer a titulação cuidadosa da dosagem e a monitoração paciente?; o fármaco é considerado muito tóxico?; considerações terapêuticas, como por exemplo, consequências da bioinequivalência.

Cada justificativa será avaliada pelo considerando seu próprio mérito. Se as informações requeridas não forem disponibilizadas, a empresa deverá apresentar o estudo de bioequivalência.

9.7.4 EMEA

O guia “Investigation of Bioavailability and Bioequivalence” (EMEA 2001), isenta da apresentação dos estudos de bioequivalência, os seguintes medicamentos:

9.7.4.1 Soluções orais

Se o produto é uma solução oral aquosa no momento da administração e contém uma substância ativa na mesma concentração que uma solução oral atualmente aprovada como produto medicinal, não é necessário o estudo de bioequivalência, desde que os excipientes nele contidos não afetem o trânsito gastrintestinal, a absorção ou a estabilidade in vivo da substância ativa.

9.7.4.2 Soluções parenterais

Não é necessário submeter um estudo de bioequivalência, caso o produto venha a ser administrado como solução intravenosa aquosa, contendo a mesma substância ativa e na mesma concentração do produto atualmente autorizado. No caso de outras rotas parenterais, por exemplo, intramuscular ou subcutânea, se o produto for do mesmo tipo de solução (aquosa ou oleosa), contiver a mesma concentração da substância ativa e os mesmos excipientes ou outros comparáveis ao produto medicinal atualmente aprovado, não será requerido o teste de bioequivalência.

9.7.4.3 Gases

Se o produto é um gás para inalação, não é necessário o estudo de bioequivalência.

9.7.4.4 Produtos de aplicação local

Para produtos de uso local (após administração oral, nasal, inalação, ocular, dérmica, retal, vaginal, etc.), cuja intenção é agir sem absorção sistêmica, a abordagem para determinar a bioequivalência com base em medições sistêmicas não é aplicável; são requeridos, em princípio, estudos clínicos comparativos ou farmacodinâmicos. A falta desses deve ser justificada.

Sempre que a exposição sistêmica resultante de produtos medicinais de aplicação ou ação local vincule um risco de reações adversas, a exposição sistêmica deve ser medida.

Os critérios de isenção são extremamente similares em todas as regiões estudadas.