Exigências pós-registro de bioequivalência do Food and Drug

9 APLICAÇÃO DAS NORMAS RELACIONADAS À BIOEQUIVALÊNCIA

9.4 Exigências pós-registro de bioequivalência do Food and Drug

Administration (FDA) – Estados Unidos

Nos Estados Unidos (FDA) quando ocorrem modificações posteriores a aprovação de medicamentos de liberação imediata e modificada, a empresa requerente deverá cumprir com os requisitos descritos nas seguintes guias: SUPAC- IR (Scale-up and Post-approval changes: Chemistry, manufacturing, and controls, in vitro dissolution testing, and in vivo bioequivalence documentation) de novembro de 1995; e SUPAC-MR (Scale-up and Post-approval changes: Chemistry, manufacturing, and controls, in vitro dissolution testing, and in vivo bioequivalence documentation) de setembro de 1997.

As recomendações referem-se apenas a uma alteração na formulação original; no caso de mudanças não previstas ou quando mais de uma alteração é realizada, a agência americana (FDA) indicará os testes in vitro e in vivo a serem efetuados, mediante consulta prévia. Para medicamento aprovado como novo, a formulação modificada deverá ser comparada à formulação anterior à modificação. Para medicamento de subsequente entrada, a formulação modificada deverá ser comparada à formulação autorizada de referência.

As modificações previstas nas guias do FDA supracitadas e as exigências acerca dos estudos de bioequivalência serão descritas a seguir.

9.4.1 Alteração de excipientes de nível 1

As alterações classificadas como de Nível 1 são aquelas que, provavelmente, não causam um impacto significativo na qualidade e desempenho do medicamento. São consideradas alterações desse Nível:

a) retirada total ou parcial de um corante ou edulcorante, alteração na tinta de impressão da logomarca;

b) alterações de excipientes de formas farmacêuticas de liberação imediata expressas como porcentagem p/p do total da formulação;

c) alterações de excipientes que não controlam a liberação do fármaco de formas farmacêuticas de liberação modificada, expressas como porcentagem p/p do total da formulação;

d) alterações em excipientes que controlam a liberação do fármaco, menores ou iguais a 5% p/p do conteúdo total de excipientes que controlam a liberação em uma forma farmacêutica de liberação moderada. Documentação de bioequivalência: Não será exigido novo estudo de bioequivalência para as alterações supracitadas.

9.4.2 Alteração de excipientes de nível 2

Estas alterações são aquelas que podem causar um impacto significativo na qualidade e desempenho do medicamento:

a) alterações na especificação dos excipientes de formas farmacêuticas liberação imediata e modificada;

b) alterações nas quantidades dos excipientes de formas farmacêuticas de liberação imediata, maiores do que aquelas listadas para o Nível 1 e menores ou iguais às porcentagens descritas para Nível 2;

c) alterações na quantidade de excipientes que não controlam a liberação do fármaco de formas farmacêuticas de liberação modificada, maiores do que as listadas para o Nível 1 e menores ou iguais as porcentagem descritas para Nível 2;

d) alterações em excipientes que controlam a liberação do fármaco maiores que 5% p/p e menores ou iguais a 10% p/p do conteúdo total de excipientes que controlam a liberação em uma forma farmacêutica de liberação moderada.

Documentação de bioequivalência: as alterações de excipientes de formas farmacêuticas de liberação imediata, não serão requeridas novo estudo de bioequivalência, se: (a) alta solubilidade e alta permeabilidade; (b) alta solubilidade e baixa permeabilidade; ou (c) baixa solubilidade e alta permeabilidade; caso contrário deverá ser seguido às recomendações para alterações de Nível 3.

Para alterações de excipientes que controlam a liberação do fármaco de formas farmacêuticas de liberação modificada, um novo estudo de bioequivalência deverá ser realizado para fármacos de faixa terapêutica estreita, a menos que uma correlação in vitro-in vivo adequada tenha sido estabelecida. Entretanto, não será exigida a apresentação de estudos de bioequivalência para fármacos de faixa terapêutica não estreita e que se enquadrem na categoria descrita acima.

9.4.3 Alteração de excipientes de nível 3

São aquelas que provavelmente causam um impacto significativo sobre a qualidade e desempenho do medicamento. São consideradas alterações de Nível 3: a) alterações em excipientes de formas farmacêuticas de liberação imediata:

¾ alterações qualitativas e quantitativas, relativas aos excipientes de uma formulação que contêm um fármaco de faixa terapêutica estreita, que ultrapassem as porcentagens descritas para o Nível 1;

¾ alterações de excipientes de uma formulação que contém um fármaco com baixa solubilidade e baixa permeabilidade, que ultrapassem as porcentagens descritas para Nível 1;

¾ alterações nas quantidades dos excipientes de formulações que contêm qualquer tipo de fármaco, que ultrapassem as porcentagens descritas para o Nível 2.

b) alterações em excipientes que não controlam a liberação do fármaco de formas farmacêuticas de liberação modificada:

¾ alterações nas quantidades dos excipientes de formulações que ultrapassem as porcentagens descritas para o Nível 2 .

c) alterações em excipientes que controlam a liberação do fármaco de formas farmacêuticas de liberação modificada

dição ou retirada de excipientes que controlam a liberação (por ex: polímero / plastificante que controla a liberação);

¾ alterações em excipientes que controlam a liberação do fármaco, maiores que 5% p/p e menores ou iguais a 10% p/p do conteúdo total de excipientes que controlam a liberação em uma forma farmacêutica de liberação moderada.

Documentação de bioequivalência: no caso das alterações de Nível 3 (excipientes de formas farmacêuticas de liberação imediata e modificada), um novo estudo de bioequivalência será requerido, a menos que uma correlação in vitro - in vivo adequada seja estabelecida.

9.4.4 Alteração de local de fabricação de nível 1

As alterações de local de fabricação classificadas como de Nível 1 consistem em mudanças dentro de uma instalação única, mantendo-se os mesmos equipamentos, procedimentos operacionais padrão, condições ambientais, controles e pessoal comum a ambos os locais. Nenhuma mudança deve ocorrer nos registros de fabricação, exceto nos casos de informações administrativas.

Documentação de bioequivalência: não será exigido novo estudo de bioequivalência

9.4.5 Alteração de local de fabricação de nível 2

As alterações classificadas como de Nível 2 consistem em mudanças para locais anexos ou adjacentes, mantendo-se os mesmos equipamentos, procedimentos operacionais padrão, condições ambientais, controles e pessoal comum a ambos os locais. Nenhuma mudança deve ocorrer nos registros de fabricação, exceto nos casos de informações administrativas.