Vários fatores contribuem para o desenvolvimento da DFGNA ou EHNA incluindo fatores genéticos, ambientais e metabólicos, (4,16) no entanto, estas doenças podem aparecer sem nenhum destes fatores associados. (17)
A presença da SM é o fator de risco mais forte para o desenvolvimento de DFGNA e EHNA.
(16) Esta é definida pela presença de pelo menos três dos seguintes: obesidade abdominal, aumento dos triglicéridos (TGs), dislipidemia, aumento da pressão arterial e hiperglicemia (11,16)Assim, os doentes obesos, com pré-diabetes, DMT2, hipertensão, hipertrigliceridemia ou SM têm maior risco de EHNA e de outras consequências. (17) Tal como referido anteriormente, a obesidade, definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como um IMC
≥ 30, também aumenta o risco de DFGNA. (36)
A idade superior a 50 anos é um fator de risco para o desenvolvimento de EHNA, (30) sendo os doentes mais velhos mais propensos a ter EHNA do que os mais jovens. (17)
Fatores ambientais associados à DFGNA incluem hábitos alimentares, álcool, atividade física e fatores socioeconómicos. (4) Uma dieta rica em gordura e frutose pode desempenhar um papel na progressão da DFGNA, aumentando a acumulação de lípidos no fígado e o risco de fibrose.
(29)
A importância dos fatores de risco genéticos no desenvolvimento e na gravidade da EHNA foi enfatizada por estudos que identificaram um maior risco de fibrose entre os familiares daqueles com diagnóstico de EHNA. (16) Esclarecer os fatores genéticos que resultam em diferentes subtipos de DFGNA pode levar a uma melhor previsão da progressão da doença e a tratamentos mais eficazes com base em fatores individualizados da doença. (16) Um amplo espetro de genes foi associado à DFGNA, (46) referindo de seguida os mais importantes. (Tabela 1)
O gene patatin-like phospholipase domain-containing 3 (PNPLA3), foi um dos primeiros genes associados ao aumento da esteatose hepática, DFGNA, EHNA, fibrose e consequentemente CHC. (47) Este gene codifica uma proteína de 481 aminoácidos, cujo papel não foi totalmente elucidado, podendo funcionar como hidrolase ou acetiltransferase,(48,49) e que regula a lipólise das gotículas lipídicas dos hepatócitos. (16) O polimorfismo single nucleotide rs738409 C>G causa uma substituição da isoleucina para metionina no codão 148 (I148M), (27) estando associada à esteatose hepática, não se sabe se devido a perda ou a ganho de função. (47) A sobreexpressão desta variante I148M, promove a acumulação de TGs, aumenta a síntese de ácidos gordos (AGs) e prejudica a hidrólise dos TGs. (50) A prevalência deste polimorfismo varia consideravelmente entre os diferentes grupos étnicos, com maior frequência em hispânicos e mais baixa em europeus e afro-americanos, (51) estando de acordo com as diferentes prevalências de DFGNA nos três grupos étnicos. (46) Outra variante do gene PNPLA3, que causa uma modificação de serina para isoleucina no codão 453 (S453I), foi identificada como sendo protetora da esteatose hepática e é muito observada na população afro-americana. (7)
O gene Transmembrane 6 Superfamily Member 2 (TM6SF2) codifica uma proteína transmembranar localizada no retículo endoplasmático (RE) e que funciona como transportadora de lípidos. (52) O polimorfismo single nucleotide rs58542926 C>T, que substitui o glutamato por lisina no codão 167 (E167K), causa perda de função da proteína dificultando o transporte das partículas pré – very low density lipoproteins (VLDL) e diminuição da secreção
de TGs. (4,46) Esta variante foi associada à esteatose, risco aumentado de fibrose avançada e cirrose. (4,53,54)
O gene Glucokinase Regulator (GCKR) produz uma proteína que controla a lipogénese de novo (LDN) e os níveis de glucose. (1,55) O polimorfismo rs1260326 neste gene também foi associado à DFGNA (56), pois causa uma substituição da prolina pela leucina no codão 446 (P446L), produzindo uma proteína com perda da função inibitória, levando ao aumento da atividade de glucocinase e aumentando a captação hepática da glicose. (57) Isto leva à diminuição dos níveis séricos de glicose, porém induz a síntese de malonil-CoA, um substrato da lipogénese hepática, causando a deposição de gordura no fígado e bloqueando a β-OX dos AGs. (46)
O gene Membrane Bound O-Acyltransferase Domain-Containing 7 (MBOAT7) produz uma proteína envolvida no metabolismo fosfolipídico. (1,55) O polimorfismo single nucleotide rs641738 C>T no locus Membrane Bound O-Acyltransferase Domain-Containing 7 / Transmembrane Channel-Like 4 (MBOAT7/TMC4) foi associado a danos hepáticos graves e ao aumento do risco de fibrose. (6,46)
O gene Diacylglycerol O-Acyltransferase (DGAT) codifica para uma enzima que catalisa a etapa final na síntese de TGs. (47,58) Esta enzima tem 2 isoformas, DGAT1 e DGAT2, sendo esta última encontrada principalmente no fígado. (47,58) Variações genéticas que causam sobrexpressão desta enzima levam a esteatose hepática. (47,58)
A apolipoproteína B-100 é uma proteína específica do fígado, crítica para a formação de VLDL.
(52) Deficiências nesta proteína (hipobetalipoproteinemia) aumentaram o risco de esteatose hepática. (59)
Tabela 1 – Polimorfismos genéticos associados à DFGNA (adaptado de (1,7,55))
Gene Função Polimorfismo
S453I ↓ risco e severidade DFGNA (protetora da esteatose hepática
TM6SF2 Regula transporte de lípidos nas partículas VLDL
rs58542926 E167K
Esteatose, risco aumentado de fibrose avançada e cirrose
GCKR
Inibidor da glucocinase (Controla a LDN e os níveis
de glucose)
rs1260326 P446L
↑ atividade de glucocinase e a captação hepática da glicose
(↑esteatose e ALT)
MBOAT7 Metabolismo fosfolipídico rs641738 Danos hepáticos graves e ↑ risco de fibrose
DGAT Catalisa a etapa final na
síntese de TGs - Esteatose hepática
Os fatores epigenéticos consistem em modificações que afetam a expressão dos genes e o fenótipo. (46) Diversas mudanças epigenéticas estão associadas com a patogénese da DFGNA causando alterações no metabolismo lipídico, resistência à insulina (RI), disfunção do RE e mitocôndria, stress oxidativo e inflamação. (60) As diferentes vias epigenéticas potencialmente envolvidas na DFGNA são a metilação do ácido desoxirribonucleico (DNA), modificação das histonas e alterações dos microRNAs (miRNAs). (46) (Figura 1)
Figura 1 - Fatores epigenéticos envolvidos na patogénese da DFGNA (adaptado de (46))
A metilação do DNA é um importante processo epigenético no desenvolvimento da DFGNA e progressão para EHNA. (61) Ocorre através de DNA methyltransferases (DNMTs) que catalisam a conversão da citosina em 5-metilcitosina (62), através da introdução de um grupo metilo, levando ao silenciamento do gene e aumentando a probabilidade de ocorrência de CHC.
(63) Embora a maioria das alterações epigenéticas sejam transitórias, a metilação do DNA pode ser herdada dos pais. (46) As modificações nas histonas, como as acetilações e desacetilações, podem proporcionar o desenvolvimento de RI e de DMT2, ambos associados à DFGNA. (63) Os miRNAs modulam a expressão génica através de mecanismos pós-transcricionais, regulando os principais processos celulares, como o metabolismo lipídico, inflamação, apoptose, crescimento e diferenciação celular. (46)
Nos últimos anos, foram identificados miRNAs desregulados que estão implicados na síntese de AGs, captação e armazenamento de TGs ou oxidação. (64) O miRNA-122, é o mais comum na DFGNA, regula negativamente a lipogénese hepática, diminuindo a produção de TGs. (65) A sua expressão está reduzida nos doentes com EHNA, influenciando o possível aparecimento e progressão desta patologia. (65) A expressão de miRNAs poderá auxiliar no diagnóstico precoce e na monitorização da doença. (46)