Fármacos antioxidantes e anti-inflamatórios

A geração de ROS e o stress oxidativo desempenham um papel importante na progressão de EHNA. (27) A vitamina E é um composto lipossolúvel presente na bicamada fosfolipídica das membranas celulares, e que protege contra o dano oxidativo causado pelos radicais livres (132), a toxicidade mitocondrial e a lesão hepática bloqueando as vias apoptóticas. (132)

A sua utilização na DFGNA foi avaliada num EC de fase III (NCT00063622) com 247 participantes, em que se administrou 300 mg/dia de pioglitazona ou 800 IU/dia de vitamina E ou placebo durante 96 semanas. (132) Neste estudo a vitamina E demonstrou reduzir a esteatose, inflamação, balonismo e reduzir os níveis de ALT, mostrando apresentar benefícios em relação ao placebo (132), no entanto não houve diminuição do nível de fibrose hepática. (2) Noutro EC de fase III (NCT00063635), com 137 participantes que receberam 500 mg de metformina ou 400 IU de vitamina E ou placebo 2 vezes por dia durante 96 semanas, os resultados foram semelhantes, havendo diminuição da esteatose e dos níveis de ALT, sem alteração da histologia hepática. (58,145) Com base nestes estudos, a vitamina E pode ser considerada uma opção de tratamento em doentes com EHNA sem cirrose, de acordo com as diretrizes atuais. (58)

A principal preocupação da vitamina E tem sido o risco de toxicidade com o uso a longo prazo ou em altas doses (26), como o risco aumentado de mortalidade, acidente vascular cerebral hemorrágico e cancro da próstata em homens com mais de 50 anos. (132)

4.6.4.2 Inibidores da apoptosis signal-regulating kinase 1

A apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK-1) desempenha um papel fundamental na mediação da resposta inflamatória nos hepatócitos, (58) induzindo a apoptose e fibrose quando estimulada por hiperglicemia, TGF-β e ROS. (27) Esta enzima está ativada em doentes com EHNA, (27) sendo a sua inibição um possível alvo terapêutico.

O selonsertib (GS-4997), um inibidor da ASK1, foi avaliado num EC de fase II (NCT02466516), com 72 participantes durante 24 semanas, através da administração de 6mg ou 18 mg do fármaco em monoterapia ou em combinação com o anticorpo monoclonal simtuzumab em doentes com EHNA e fibrose hepática moderada a grave. (26) Neste ensaio demonstrou melhorar a fibrose, rigidez e esteatose hepática. (187) Não foram observadas diferenças entre a monoterapia com selonsertib ou em combinação com simtuzumab. (187) Com base nestes resultados, foram iniciados dois EC de fase III em doentes com EHNA e fibrose de estadio 3 (STELLAR3 - NCT03053050) ou de estadio 4/cirrose (STELLAR4 - NCT03053063) que durariam 240 semanas. (26) Estes ensaios terminaram mais cedo devido à falta de eficácia demonstrada nos resultados da análise provisória. (58)

4.6.4.3 Inibidores das caspases

As caspases são enzimas envolvidas no controlo e regulação das vias apoptóticas e na estimulação da inflamação e podem ser um alvo terapêutico potencial. (27) A ativação de caspases desempenha um papel central na apoptose. (58) Esta é o principal mecanismo de morte hepatocelular em resposta ao stress e promove a lesão dos tecidos e a fibrose. (16,58)

O nivocasan (GS-9450), um inibidor das caspases 1, 8 e 9, foi avaliado num EC de fase II (NCT00740610), com 124 participantes durante 4 semanas, através da administração de 1 mg/dia, 5 mg/dia, 10 mg/dia ou 40 mg/dia do fármaco ou de placebo. (58) Neste ensaio demonstrou reduzir os níveis séricos de ALT em doentes com EHNA. (188) Devido a eventos adversos apresentados em estudos para a hepatite C, foi retirado de desenvolvimento. (58) O emricasan (IDN-6556), um inibidor pan-caspase, foi avaliado num EC de fase II (NCT02960204), através da administração de 5 mg, 25 mg ou 50 mg de fármaco, 2 vezes por dia, ou de placebo em 240 doentes com EHNA, cirrose ou hipertensão portal durante 48 semanas. (58)Neste ensaio mostrou diminuir os níveis de ALT e AST, mas não alterou a pressão da veia porta hepática. (58) Noutro EC de fase II (NCT02686762), com 318 participantes com EHNA e fibrose, administrou-se 5 mg ou 50 mg de emricasan, 2 vezes por dia, ou placebo

durante 72 semanas. Neste ensaio mostrou diminuir ALT, mas não melhorou a histologia hepática, podendo até ter piorado a fibrose e balonismo. (189)

4.6.4.4 Inibidores da fosfodiesterase

As fosfodiesterases (PDEs) são enzimas que degradam a adenosina monofosfato cíclica (cAMP), um segundo mensageiro que medeia respostas inibitórias da inflamação e da fibrose.

(190) A superfamília de PDEs é constituída por 11 famílias que diferem na seletividade e na distribuição. (190) As células inflamatórias expressam preferencialmente PDE4, o que levou ao desenvolvimento de inibidores da PDE4. (190) Estes fármacos aumento os níveis intracelulares de cAMP e diminuem a ativação das células inflamatórias. (191)

O ASP9831 é um inibidor da PDE4 avaliado num EC de fase II (NCT00668070), em 114 participantes com EHNA, através da administração de 50 mg ou 100 mg de fármaco ou placebo durante 12 semanas. (190) Neste ensaio mostrou não alterar significativamente os marcadores de EHNA comparado com o placebo. (190)

4.6.4.5 Antagonistas do toll like receptor 4

O TLR4 é um mediador de inflamação, RI e inflamação e fibrose hepática. (192) A inibição da via de sinalização do TLR4 pode ser um alvo terapêutico na prevenção da inflamação hepática e fibrose nos doentes com EHNA. (192)

JKB-121 é um antagonista fraco do recetor TLR4 e foi avaliado num EC de fase II (NCT02442687), com 65 participantes durante 24 semanas, onde foram administrados 5mg ou 10 mg de fármaco, 2 vezes por dia, ou placebo. Neste estudo o JKB-121 não mostrou melhores resultados do que o placebo. (192)

4.6.4.6 Ácidos gordos polinsaturados

Os PUFA são componentes essenciais da dieta. A suplementação com PUFA de cadeia longa (AG-ω3), ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosaexaenóico (DHA) melhoram muitos dos parâmetros da SM. (193) A dieta dos doentes com DFGNA tem tendência a ser deficitária de AG-ω3e a ser excessiva em ómegas-6.

Um estudo meta-análise foi conduzido para analisar o efeito da suplementação com AG-ω3 na diminuição da esteatose hepática, enzimas hepáticas e lípidos séricos em doentes com DFGNA ou EHNA. (193) Foram incluídos 10 EC, com resultados de 577 participantes. (193) Os resultados mostraram alterações benéficas na esteatose hepática, e na GGT, TG e HDL, mas não houve mudanças significativas na ALT, AST, colesterol total e LDL. (193)