Fármacos modificadores do metabolismo

Os alvos metabólicos podem ser utilizados para o tratamento da DFGNA/EHNA com o objetivo de reduzir a chegada de substratos metabólicos ao fígado ou para facilitar a sua eliminação. (16) 4.6.3.1 Inibidores da stearoyl-CoA desaturase-1

A Stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1) é uma enzima que catalisa a etapa limitante da síntese de MUFA, (146) localizada no RE. (2) Indivíduos obesos com EHNA parecem ter maior atividade desta enzima. (147) A inibição da SCD1 leva a uma redução da esteatose hepática e da RI, diminuindo a lipogénese e aumentando a oxidação de AGs. (148–153)

O aramchol, um fármaco inibidor da SCD1, é uma molécula lipídica sintética formada pela conjugação de um ácido biliar (ácido cólico) e de um ácido gordo (ácido eiconasóico). (26) Num EC de fase II (NCT01094158), 60 doentes com DFGNA comprovada por biópsia receberam 100mg/dia ou 300 mg/dia de aramchol ou placebo durante 12 semanas. (153) No grupo que recebeu 300mg/dia foram verificadas reduções na esteatose hepática medidas por RM, mas nenhuma redução nos níveis de ALT. (153) Outro EC de fase IIB, (NCT02279524) com 247 participantes, testou 400 mg/dia ou 600 mg/dia durante 52 semanas e verificaram-se

reduções na esteatose hepática, ALT e melhoria da histologia. (58) Foi iniciado um EC internacional de fase III (NCT04104321) que se encontra a recrutar participantes. (58)

4.6.3.2 Agonistas do farnesoid X receptor

O Farnesoid X receptor (FXR) é um recetor nuclear que regula as vias metabólicas, como a homeostase da glicose e os processos inflamatórios e fibrogénicos. (132) O FXR é expresso no fígado, rins, intestinos e glândulas suprarrenais, regula negativamente a síntese do ácido biliar e diminui a gliconeogénese hepática, lipogénese e esteatose. (154,155) Quanto maior for a gravidade da EHNA, menor é a expressão hepática deste recetor. (156) Os agonistas sintéticos que ativam o FXR aumentam a sensibilidade à insulina e apresentam efeitos anti-inflamatórios e anti fibróticos. (16)

O primeiro fármaco desta classe é o ácido obeticólico (OCA), uma variante sintética do ácido biliar natural quenodeoxicólico. (26) O OCA foi analisado num EC de fase II (NCT01265498), em 283 participantes com DFGNA ou EHNA, através da administração de 25 mg/dia de fármaco ou placebo durante 72 semanas. Neste estudo demonstrou aumentar a perda de peso, melhorar a histologia hepática e a inflamação, sem agravar a fibrose. (157) Apesar disso, causou prurido e aumentou o colesterol total, low density lipoprotein (LDL) e HDL, mas este aumento era revertido com a utilização de estatinas (132,158), como demonstrado no EC NCT02633956.

Devido ao sucesso do estudo anterior foi iniciado outro EC, de fase III (NCT02548351), com 2480 participantes, em que se administra 10 mg/dia ou 25 mg/dia de OCA ou placebo. Este ensaio ainda se encontra a decorrer, mas os resultados do endpoint primário mostraram uma redução da EHNA sem piorar a fibrose. (58)

4.6.3.3 Ácido ursodesoxicólico

O ácido ursodesoxicólico (AUDC) é um fármaco com propriedades hepatoprotetoras e que foi estudado em vários EC de tratamento da DFGNA. (27) Um EC randomizado em que 166 participantes com EHNA receberam 13 mg/kg/dia ou 15 mg/kg/dia de AUDC ou placebo durante 2 anos, concluiu que as mudanças existentes nos grupos de tratamento não foram muito diferentes das do grupo placebo. (159) Ainda assim, alguns estudos sugerem que doses mais altas podem mostrar efeito favorável. (26) Atualmente não é recomendado nas diretrizes como tratamento da EHNA em monoterapia, podendo fazer parte de regimes de combinação de fármacos. (26,27)

4.6.3.4 Agonistas dos peroxisome proliferator-activated nuclear receptors

Os peroxisome proliferator-activated nuclear receptors (PPAR) são um grupo de recetores nucleares que regulam diversos processos metabólicos como a β-OX, transporte de lípidos e gliconeogénese. (160) São classificados em 3 isotipos, PPARα, PPARβ (ou PPARδ) e PPARγ que diferem na sua distribuição nos tecidos, mas têm como alvo o mesmo segmento de DNA.

(132)

O PPARα é expresso principalmente no fígado (27), onde regula positivamente várias enzimas envolvidas na oxidação dos AGs (161), aumentando a captação mitocondrial e a β-OX dos AGLs. (1) Os agonistas do PPARα, como os fibratos, são amplamente utilizados no tratamento da dislipidemia, mas não foi demonstrado nenhum benefício significativo na DFGNA. (2) O PPARγ é expresso maioritariamente no tecido adiposo (58) e a sua ativação tem efeitos sensibilizadores hepáticos e periféricos da insulina e anti-inflamatórios, (1) através do aumento dos níveis plasmáticos de adiponectina. (162) Os agonistas do PPARγ, tiazolidinedionas (TZDs) ou glitazonas, são muito utilizados no tratamento da DMT2 (2), mas também mostraram ser eficazes na EHNA. (163)

A pioglitazona, uma TZD de segunda geração não hepatotóxica, foi estudada num EC de fase III (NCT00063622), com 247 participantes, em comparação com a vitamina E e o placebo, durante 96 semanas. (2) Neste estudo houve uma diminuição significativa da ALT, AST, esteatose hepática e inflamação lobular nos grupos da pioglitazona e vitamina E comparado com o placebo, não havendo grandes diferenças na fibrose. (2) Apesar de ter mostrado reduzir a histologia, não atingiu o objetivo do estudo. (2) A utilização generalizada de glitazonas é restrita devido aos efeitos adversos, como o aumento do risco de eventos cardiovasculares (26), cancro da bexiga (164), cancro da próstata, cancro do pâncreas e fraturas ósseas em mulheres, aumento do peso corporal e retenção de líquidos. (26)

O PPARδ é expresso principalmente no músculo e regula positivamente o metabolismo oxidativo. (132) Devido à sua presença nos macrófagos, diminui a ativação destes e das CK e aumenta a oxidação dos AGs. (165) O seladelpar, agonista do PPARδ, foi analisado num EC de fase II (NCT03551522) em 181 doentes com EHNA, através da administração de 10 mg/dia, 20 mg/dia ou 50 mg/dia de fármaco ou placebo durante 52 semanas. (58) Neste ensaio demonstrou reduzir a ALT, o colesterol LDL, mas não reduziu a esteatose hepática. (58) O fármaco elafibranor (GFT505) é um agonista do PPARα e PPARδ e foi analisado num EC

ou placebo, em 270 participantes com EHNA, durante 52 semanas. (166) Neste estudo verificou-se uma diminuição da inflamação hepática, sem piorar a fibrose (27), havendo resolução da EHNA nos indivíduos com doença mais grave que receberam a dose mais alta.

(167) Estes resultados levaram à realização de outro EC de fase III (NCT02704403) que avaliou o elafibranor em 2157 doentes com EHNA e fibrose, através da administração de 120 mg do fármaco ou de placebo. Este ensaio estava previsto acabar em dezembro de 2021, mas terminou mais cedo por não cumprir com os endpoints primários.

O fármaco saroglitazar é um agonista do PPARα e PPARγ e foi analisado num EC de fase II (NCT03061721), em 106 participantes com DFGNA e EHNA, através da administração de 1 mg/dia, 2 mg/dia, ou 4 mg/dia de fármaco ou de placebo durante 16 semanas. Neste estudo demonstrou reduzir a esteatose e os níveis de ALT (132), mas ainda são necessários mais EC para confirmar estes resultados. (2)

O lanifibranor (IVA337) é um agonista dos três recetores PPAR (pan-PPAR) avaliado num EC de fase IIB (NCT03008070) com 247 participantes, através da administração de 800 mg/dia ou 1200mg/dia do fármaco ou de placebo durante 24 semanas. Os resultados ainda não foram publicados. (58)

4.6.3.5 Antagonistas dos C-C chemokine receptor types 2 and 5

Os C-C chemokine receptor types 2 and 5 (CCR2) e (CCR5) são recetores de quimiocinas, expressos principalmente em células do sistema imunológico, como monócitos, macrófagos, CK, natural killer cells e células T, que estimulam as CEH, promovendo a fibrose. (27) A inibição destes recetores leva, portanto à diminuição da fibrose.

Estes recetores podem ser inibidos pelo cenicriviroc (CVC), um antagonista do CCR2 e 5, que foi desenvolvido para diminuir a inflamação, mas também tem efeitos anti fibróticos e melhora a sensibilidade à insulina. (26) Num EC randomizado de fase IIB (NCT02217475) com 289 participantes, o CVC mostrou reduzir a fibrose após um ano de tratamento com 150 mg/dia.

(168) Após 2 anos de tratamento os resultados não foram significativamente diferentes entre o grupo tratamento e o grupo placebo. (16) Dois EC de fase II (NCT03059446) e de fase III (NCT03028740) terminaram mais cedo devido à falta de eficácia demonstrada na parte I do estudo AURORA, e ainda não apresentaram resultados. (26)

4.6.3.6 Análogos do glucagon-like peptide

O glucagon-like peptide (GLP)-1 é uma hormona intestinal produzida pelas células L, libertada em resposta aos ácidos biliares, (58) que estimula a secreção de insulina e inibe a secreção de glucagon. (16) Além dos efeitos anti-glicémicos, também retarda o esvaziamento gástrico, diminui o apetite e aumenta a sensibilidade à insulina. (2,132) A secreção de GLP-1 está diminuída na DFGNA e EHNA, podendo os seus análogos ser estratégias terapêuticas favoráveis. (169) O GLP-1 endógeno tem um tempo de semi-vida curto, pois é rapidamente degradado pela enzima dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), (132) mas os análogos sintéticos têm maior resistência a esta enzima. (170)

Os análogos do GLP-1 (exenatido, liraglutido, lixisenatido, dulaglutido, albiglutido e semaglutido) são muito utilizados no tratamento da DMT2, (171) mas também demonstraram benefícios nos doentes com EHNA, como redução dos níveis de ALT, da esteatose e fibrose.

(2) Os principais efeitos adversos desta classe são gastrointestinais, como náuseas, vómitos, diarreia, obstipação, dispepsia, dor abdominal, flatulência e distensão abdominal. (8)

O liraglutido foi analisado num EC de fase II em 52 participantes com EHNA, através da administração subcutânea (SC) de 1,8 mg/dia de fármaco ou placebo durante 48 semanas. (172) Neste estudo demonstrou ser mais eficaz na perda de peso, diminuição da esteatose e da progressão da fibrose do que o placebo. (173) Também aumentou a sensibilidade à insulina, reduziu a produção de glicose e a lipogénese, (27) apesar do número de indivíduos ser pequeno.

(58) Noutro EC de fase IV (NCT03068065) com 87 participantes, comparou-se o liraglutido com a metformina e glicazida em doentes com DFGNA e DMT2 durante 6 meses. (174) Neste ensaio os 3 fármacos reduziram a esteatose hepática, mas o efeito do liraglutido foi maior do que a glicazida. (174)

O semaglutido foi analisado num EC de fase II (NCT02970942), com 320 participantes, através da administração SC de 0,1 mg/dia, 0,2 mg/dia, 0,4 mg/dia de fármaco ou placebo durante 72 semanas. (26) Neste estudo demonstrou reduzir o peso, lípidos e hemoglobina glicada (HbA1c), apesar de não ter havido alterações na fibrose quando comparado com o placebo. (26) Com base nestes resultados, foram iniciados diversos ECs de fase 2 (NCT03987451 e NCT04216589) e fase 3 (NCT04822181), que ainda não estão terminados.

4.6.3.7 Inibidores da dipeptidyl peptidase-4

O GLP-1 sofre degradação rápida pela enzima DPP-4. Os doentes com EHNA têm maior expressão de DPP-4 (27), sendo que os inibidores desta enzima prolongam a ação do GLP-1.

(2)

Um desses fármacos é a sitagliptina que mostrou diminuir a esteatose hepática e os níveis de transaminases séricas em doentes com DFGNA e diabetes. (175,176) Num EC randomizado de fase II (NCT01963845), com 50 participantes em que se administrou 100 mg/dia de sitagliptina ou placebo, a sitagliptina não mostrou ser mais eficaz que o placebo a melhorar a esteatose e fibrose hepática. (177) Outro EC que comparava a sitagliptina com placebo também não revelou melhorar o score NAS ou de fibrose após 24 semanas de tratamento. (178)

São necessários mais estudos para confirmar totalmente a eficácia clínica desta classe terapêutica e apesar da falta de evidência até agora, a sua eficácia não pode descartada. (2)

4.6.3.8 Agonistas dos recetor β da hormona da tiroide

O recetor β da hormona da tiroide (THR β) é o recetor hepático da tiroxina (T4), expresso nas células hepáticas que regula as vias metabólicas e a excreção do colesterol pela bílis. (26,179) Fármacos tendo como alvo o THR-β, mostraram reduzir os lípidos séricos e hepáticos, melhorar a sensibilidade à insulina, promovendo a regeneração do fígado. (132,180)

O resmetirom (MGL-3196), um agonista seletivo do THR-β, foi avaliado num EC de fase IIA (NCT02912260), com 125 participantes durante 36 semanas, através da administração de 80 mg/dia deste fármaco ou de placebo. Neste ensaio demonstrou melhorar a histologia hepática e diminuir os lípidos e a ALT após 12 e 36 semanas de tratamento. (178,179) O facto de ser seletivo para a THR-β dá-lhe os benefícios metabólicos, evitando os efeitos indesejáveis no coração e nos ossos, mediados principalmente pela THR-α. (179) Os efeitos adversos deste fármaco foram leves ou moderados, com alta frequência de ocorrência de diarreia e náuseas.

(180) Com base nestes resultados, foi iniciado um EC de fase III (NCT03900429) que se encontra a recrutar participantes. (58)

Outro agonista do THR-β, VK2809, é um pró-fármaco que foi estudado num EC de fase IIA (NCT02927184), com 59 participantes, em que se administrou 5 mg ou 10 mg de fármaco ou placebo durante 12 semanas. Neste ensaio demonstrou melhorar o colesterol LDL e diminuir a esteatose hepática. (180) Em todas as doses estudadas, VK2809 foi seguro e bem tolerado e

nenhum efeito adverso foi relatado entre os doentes. (180) Foi iniciado um EC de fase IIB (NCT04173065) que se encontra a recrutar participantes. (58)

4.6.3.9 Inibidores da acetyl-CoA carboxylase

A acetyl-CoA carboxylase (ACC) é uma enzima que regula a conversão de malonil-CoA em acetil-CoA. (181) O malonil-CoA é um regulador do metabolismo dos AGs, promovendo a síntese de AGs e inibindo a β-OX. (26,181) A inibição da ACC impede a síntese de AGs e promove a sua oxidação, reduzindo a LDN. (16,27) Assim, os inibidores da ACC podem potencialmente melhorar a EHNA. (16)

Um inibidor da ACC1/2, firsocostat (GS-0976), foi avaliado num EC de fase II (NCT02856555), com 127 participantes durante 12 semanas, através da administração de 5 mg/dia ou 20 mg/dia deste fármaco ou de placebo. Neste ensaio demonstrou melhorar a esteatose hepática e marcadores da fibrose e apoptose numa proporção dependente da dose.

(182) Outro inibidor ACC1/2, PF-05221304, também demonstrou diminuir substancialmente a LDN em EC iniciais (183) e melhorou os níveis de ALT após um aumento transitório. (58)

4.6.3.10 Análogos dos fatores de crescimento dos fibroblastos

A família dos fatores de crescimento dos fibroblastos (FGF) inclui 2 péptidos libertados no sangue, o FGF19 e FGF21. (58) Os FGF podem atuar como hormonas autócrinas, parácrinas ou endócrinas (184), e a dua secreção é promovida através da ativação do FXR pelo ácido biliar.

(27) A sua ação leva à diminuição da síntese de ácido biliar e a gliconeogénese. (27)

O FGF19 é uma hormona libertada pelo intestino, que regula a síntese de ácido biliares e o metabolismo da glucose e lípidos. (184) Ao ligar-se ao recetor FGFR4 na membrana do hepatócito, suprime a gliconeogénese e promove a síntese de glicogénio (2) Os seus efeitos pro-tumorigénicos e proliferativos foram evitados com o desenvolvimento de análogos recombinantes. (16)

A aldafermina (NGM282), um análogo do FGF19 sem atividade mitogénica, foi analisado em doentes com EHNA num EC de fase II (NCT02443116), com 254 participantes, através da administração SC do fármaco ou do placebo durante 24 semanas. (185) Neste estudo demonstrou reduzir a esteatose hepática (58), níveis de ALT, balonismo e fibrose (186), diminuir a síntese de ácido biliar e a gliconeogénese. (27) A administração deste fármaco levou

ao aumento dos níveis de colesterol LDL, devido à inibição da eliminação do colesterol pela sua conversão em ácidos biliares, mas este aumento pode ser revertido pela rosuvastatina. (58) O FGF21 é produzido principalmente no fígado, estimulado pela fome (27), dieta cetogénica, stress do RE, consumo de etanol e exposição ao frio. (58) A sua expressão é regulada pelo PPARα e tem propriedades anti fibróticas e sensibilizadoras de insulina. (16) Os níveis de FGF21 estão elevados na EHNA, sugerindo a existência de resistência a esta hormona. (58) A pegbelfermina (BMS-986036), um análogo do FGF21, foi analisado num EC de fase II (NCT02413372), com 184 participantes durante 16 semanas. (26) Neste ensaio demonstrou reduzir a esteatose hepática, a fibrose, rigidez hepática, ALT e AST. (26) Este fármaco foi bem tolerado durante o ensaio, sem efeitos adversos graves. (26) Outro EC de fase II (NCT03486899), com 160 doentes com DFGNA, EHNA e fibrose ainda se encontra ativo. (58)

4.6.3.11 Estatinas

A DFGNA está frequentemente associada à obesidade e SM (27), sendo que os doentes apresentam alto risco de morbilidade e mortalidade por DCV. (132) O uso de agente antidislipidantes pode ser benéfico (27) e parece estar associado à inibição da inflamação hepática. (26) As estatinas são inibidores da enzima 3- hidroxi-3-metil-glutaril-CoA redutase (HMG-CoA), diminuindo a síntese de colesterol e são utilizadas como tratamento das dislipidemias e redução do risco de DCV. (30,132)

Um EC avaliou a ação da atorvastatina em 437 participantes, sendo que os que receberam 24 mg/dia deste fármaco verificaram uma melhoria nos parâmetros hepáticos testados (enzimas hepáticas) e uma diminuição da ocorrência de eventos cardiovasculares. (132) Ainda assim, não têm nenhum efeito na histologia hepática ou diminuição da fibrose. (132) O tratamento com estatinas é seguro e pode ser utilizado na DFGNA (132) e segundo as normas de orientação terapêutica, estas pode e deve ser prescrita em doentes com alto risco de DCV. (17)

4.6.3.12 Metformina

A metformina é um fármaco hipoglicemiante utilizado para o tratamento da DMT2. (27) Este fármaco diminui a resistência hepática e periférica à insulina, a gliconeogénese, lipogénese e reabsorção da glicose no intestino e aumenta a oxidação de AGs, (27) ou seja diminui a produção de glicose e aumenta a degradação dos lípidos.

A metformina foi avaliada num EC de fase II/III (NCT00303537), com 84 participantes durante 6 meses, através da administração de metformina ou placebo. Neste ensaio não foram observadas diferenças significativas na esteatose hepática, score NAS, enzimas hepáticas ou marcadores da RI e inflamação entre os indivíduos que tomaram metformina ou placebo. (27) Os efeitos benéficos da metformina foram perda de peso, diminuição dos níveis de colesterol, colesterol LDL, glucose e HbA1c. (27) Os efeitos adversos deste fármaco foram leves, como efeitos gastrointestinais menores, e por vezes, acidose láctica em doentes com insuficiência renal. (27)

4.6.4 Fármacos antioxidantes e anti-inflamatórios