Tendo como base este ótimo resultado, outros parâmetros reacionais foram avaliados visando incrementar o rendimento e o excesso enantiomérico desta transformação. Primeiramente realizamos uma série de experimentos visando acompanhar o tempo necessário para a reação se completar. Este estudo é necessário devido a dificuldade de se acompanhar o consumo do material de partida por TLC. Outro fator que justifica esta avaliação está no sal de diazônio orto-hidroxilado o qual não promove coloração por análise de -naftol (teste comum para presença de sais de diazônio). Concomitantemente, foram realizados estudos de concentração e de número de equivalentes de sal de diazônio. Dessa maneira foi realizada uma série de experimentos que estão apresentados na Tabela 5.
Tabela 5 – Otimização do tempo e da concentração reacional visando a formação de 39a.
Enta Concentração
(mmol/mL) [Pd] 10 mol% 30ª (Equiv.) T (h) Rend (%)
b ee (%)c 1 0,4 Pd2(dba)3 2 0,5 43% 70% 2 0,4 Pd2(dba)3 2 1 45% 68% 3 0,4 Pd2(dba)3 2 2 43% 68% 4 0,4 Pd2(dba)3 2 3 41% 69% 5 0,4 Pd2(dba)3 2 4 41% 69% 6 0,2 Pd2(dba)3 1,5 2 68% 70% 7 0,1 Pd2(dba)3 1,5 2 83% 72% 8 0,05 Pd2(dba)3 1,5 2 81% 73% 9 0,033 Pd2(dba)3 1,5 2 72% 74% 10 0,1 Pd(acac)2 1,5 2 59% 70% 11 0,1 Pd(MeCN)4(BF4) 1,5 2 49% 72% 12 0,1 Pd(OPiv)2 1,5 2 74% 72% 13 0,1 Pd(MeCN)2Cl2 1,5 2 74% 74% 14 0,1 Pd(TFA)2 1,5 2 42% 74%
a. Olefina (0,1 mmol), Sal de diazônio (0,20 mmol), Pd2(dba)3 (5 mol%), L1 (20 mol%), CaCO3 (0,1 mmol), MeOH, 60°C. b. Rendimento determinado por RMN de 1H utilizando 1 Equiv. de 1-bromo-3,5- bistrifluormetil-benzeno como padrão interno. c. Excesso enantiomérico determinado por análise de CG/FID em coluna quiral.
As reações de Heck envolvendo sais de diazônio tradicionalmente são bastante rápidas e neste caso especificamente não foi diferente. A uma concentração de 0,4 molar e 60°C, esta reação encerra-se em 30 minutos visto que ao utilizar dois equivalentes-molar do sal de diazônio frente à olefina, não houve acréscimo no rendimento obtido mesmo com tempos reacionais de até 4 horas (Entradas 15). Além disto, pode-se inferir que não houve erosão do rendimento ou do excesso enantiomérico com o acréscimo do tempo reacional. Considerando este aspecto o tempo reacional foi limitado à 2 h visando evitar qualquer perda no rendimento reacional em reações futuras onde serão avaliados a eficiência do ligante quiral. Subsequentemente, foi avaliado o efeito da concentração sob a atividade catalítica da reação. Ao diminuir a concentração reacional observa-se um grande acréscimo ao rendimento. Utilizando 0,2 molar observou-se um rendimento de 68% (Entrada 6) enquanto que com 0,1 molar ou 0,05 molar o rendimento foi de 83% (Entrada 7) e 81% (Entrada 8), respectivamente, e com valores de excesso enantiomérico de 73%. Valores de diluição inferiores a 0,05 molar comprometeram o rendimento reacional (Entrada 9). Foi analisada também o efeito da fonte de paládio na reação de oxa–Heck–Matsuda. Todas as fontes de paládio avaliadas fornecem valores de excesso enantioméricos similares entre si (Entradas 7, 1014) no entanto, apenas Pd2(dba)3 forneceu um rendimento superior a 80%.
Diante destes resultados foi estabelecido que as demais condições reacionais seriam realizadas utilizando Pd2(dba)3 a 0,1 molar de concentração e 1,5 equivalente de sal de diazônio
em relação ao anetol 33c e um tempo reacional de 2 horas para as reações subsequentes. Apesar do bom rendimento e excesso enantiomérico observado nas entradas 7 e 8 este patamar ainda não era o desejado. Almejávamos incrementar os níveis de enantiosseletividade deste sistema e com esse objetivo uma série de ligantes quirais do tipo N,N foi avaliada diversificando tanto aspectos eletrônicos quanto estruturais (Tabela 6).
Neste momento foi investigada também a viabilidade de utilização de outros núcleos como ligantes. As condições de reação utilizadas nesta avaliação foram 5 mol% de
Pd2(dba)3, 10, 12 ou 20 mol% de catalisadoriii 1,5 equivalentes de sal de diazônio 30a utilizando
1 equivalente de CaCO3 como base e metanol como solvente.
Tabela 6 – Avaliação de ligantes N,N quirais na reação de oxa–Heck–Matsuda no anetol.
iii A tabela de ligantes quirais abaixo foi compilada durante todo o período de duração deste doutoramento e por isso apresenta discrepância entre as cargas de ligante utilizadas.
Tendo por base os resultados obtidos com a utilização do ligante L1, foram avaliadas a influência de efeitos eletrônicos no anel piridínico. Substituintes retiradores de elétrons tais como nitro (L14) e flúor (L13) levaram a resultados de excessos enantiomérico similares ao ligante L1, entretanto o mesmo desempenho quanto ao rendimento não foi observado. Outros análogos ao ligante L1 tais como o contendo um grupo carbóxi-metil (L15), 3,5-dicloro (L16) ou hidrogênio (L17) não levaram a resultados satisfatórios.
Adicionalmente, pôde-se verificar que a utilização do substituinte terc-butila é essencial visto que ocorre uma queda relevante no rendimento e excesso enantiomérico quando um substituinte menos volumoso, como o isopropil (L18) foi utilizado em comparação ao L17 ou mesmo um grupo benzila (L20) em comparação ao primeiro ligante. Foi analisado também a presença de um grupo fenila como indutor de quiralidade (L19, L21, L22, L23, L35, L36, L38), no entanto, foram observadas baixas enantiosseletividades. Apesar deste aspecto, um fato bastante curioso foi observado: para estes casos ouve a inversão do enantiômero majoritário gerado em comparação aos resultados das análises de HPLC ao utilizar ligantes que continham uma terc-butila como indutor de quiralidade. Acreditamos que a razão para este resultado seja devido a uma interação stacking entre o ligante quiral e a olefina (Figura 6) a qual aproxima as duas porções no complexo catalítico ao invés de afastá-las como naqueles ligantes que contém uma terc-butila. Apesar de bastante interessante a utilização de destes ligantes para a obtenção de enantiômeros inversos essa possibilidade não foi explorada neste trabalho.
Figura 6 – Modelos de aproximação da olefina de acordo com o substituinte do ligante quiral.
Além da classe de ligantes piridina-oxazolina, outras classes de ligantes contendo diferentes anéis aromáticos também foram analisadas. Sistemas contendo quinolina (L24, L25, L5), isoquinolina (L8) ou derivados de hidrazona (L26) foram avaliados alternando tanto a eletrônica quanto o grupo indutor de quiralidade, no entanto o melhor valor de enantiosseletividade obtido foi de apenas 60% em um rendimento modesto (L5). Da mesma maneira outros sistemas contendo simetria C2 como um derivado bisimidazolina (L29) e bisoxazolina contendo benzila (L2) ou terc-butila (L27) ou isopropila (L28) não forneceram os valores de enantiosseletividades desejados.
Foram avaliados também ligantes com simetria C2 contendo espaçadores (L4, L3, L30) e outros contendo diferentes tipos de heterocíclos (L31, L32, L33) com a intenção de fornecer outros sítios de coordenação, mas em nenhum caso foi obtido níveis comparáveis de rendimento ou enantiosseletividade aos resultados iniciais. Dentre os exemplos avaliados até este momento pode-se ressaltar a eficiência desta reação no quesito diastereosseletividade elevadas, as quais flutuam entre 8:1 e 20:1 em favor do diastereoisômero trans, inclusive para os exemplos onde foi observado enantiosseletividade inversa.
Após alguns meses desde o resultado inicial, uma nova classe de ligantes foi desenhada. Baseados nos ligantes L32 e L33 os ligantes do tipo pirazina bisoxazolina e pirimidina bisoxazolina foram desenvolvidos, ligantes estes que vieram a conhecimento da sociedade científica em 2015.32 Com utilização destes dois ligantes, desempenho superiores ao ligante L1 foram observados em termos de enantiosseletividade tanto para o ligante derivado da pirazina (L34) quando da pirimidina (L39). Especificamente para o ligante L39 foi obtido um excesso enantiomérico de 80% ao utilizar 20 mol% do ligante L39 em rendimento similar aos observados para o ligante L1. Outros ligantes contendo o grupo fenila como porção indutora de quiralidade foram sintetizados posteriormente (L35, L36 e L38), novamente o enantiômero inverso foi obtido, mas ainda em desempenho inferior a L1 ou L39.
Apesar deste excelente desempenho observado com o ligante L39 utilizando uma carga de 20 mol%, esta característica é inviável para fins de eficiência sintética. Para o desenvolvimento deste trabalho foi, portanto, utilizada uma carga de ligante de 10 mol%, que apesar da erosão de 4% no valor da enantiosseletividade apresenta valores similares de rendimento, diastereosseletividade além da economia significativa de material. Foram analisadas ainda cargas de ligante de 7 mol% e 5 mol%, no entanto, foi observado que cargas de ligante inferiores a 10 mol% comprometem significativamente o desempenho da reação de oxaHeckMatsuda.
Por fim, foi constatado que os ligantes L1 e L39 são os que apresentam melhor desempenho para a transformação desejada, como pode ser observado na Tabela 6, mas os resultados obtidos são realmente os valores máximos que estes dois ligantes são capazes de fornecer?
Com o objetivo de alcançar valores de excesso enantiomérico de pelo menos 90% uma exaustiva análise do meio reacional foi realizada envolvendo solventes próticos, apróticos, misturas binárias e a utilização de diversos aditivos. Os dados coletados encontram-se na Tabela 7, a seguir.
Tabela 7 – Avaliação de solventes na reação de oxa–Heck–Matsuda no anetol.
Entradaa Solvente Aditivo Rend (%)b ee (%)c rdd
1 MeOH - 74% 76% 20:1
2 EtOH - 60% 68% 12:1
3 n-BuOH - 23% 47% nd
4 i-PrOH - 56% 72% 20:1
5 Tolueno - Não reagiu - -
6 Tolueno i-PrOH 20% 13% 66% 20:1
7 Hexano Não reagiu - -
8 Hexano MeOH 10% 28% 0% 6:1 9e CH2Cl2 - <5% nd nd 10 DMC - 8% 67% nd 11 EtOAc - 14% 71% nd 12 MeCN - 33% 16% 10:1 13 THF - 26% 45 % 4:1 14 THF H2O 50% <5% 10% nd 15 DMF - 49% 41% 20:1 16 DMSO - <5% 43% nd 17 DMSO MeOH 50% <5% 53% nd 18 Metil-etil-cetona - 9% nd nd 19e Acetona - 22% 80% 20:1 20e Acetona [0,05 M] - 23% 76% 20:1 21e Acetona Tolueno 20% 36% 70% 13:1 22e Acetona THF 20% 32% 70% 7:1 23e Acetona MeOH 20% 42% 68% 7:1 24e Acetona H 2O 20% 12% 0% 2:1 25e Acetona DMF 20% <5% nd nd 26e Acetona MeCN 20% 28% 40% 20:1 27e Acetona Anisol 20% 12% 62% nd 28e Acetona Furano 20% 34% 76% 20:1 29 MeOH Me-THF 40% 30% 74% 20:1 30 MeOH MTBE 40% 41% 67% 15:1 31 MeOH Dioxano 40% 34% 68% 20:1
32 MeOH THF 40% 21% 78% 20:1 33 MeOH Et2O 40% 48% 79% 16:1 34 MeOH Et2O 50% 36% 80% 15:1 35 MeOH Et2O 30% 36% 78% 13:1 36 MeOH Et2O 20% 41% 82% 20:1 37 MeOH Et2O 10% 47% 76% 20:1 38 MeOH Et2O 05% 57% 76% 20:1 39 MeOH Et2O 02% 65% 76% 20:1
a. Olefina (0,1 mmol), Sal de diazônio (0,15 mmol), Pd2(dba)3 (5 mol%), L39 (10 mol%), CaCO3 (0,1 mmol), Solvente [0,1 M], 60°C, 2 h. b. Rendimento determinado por RMN de 1H utilizando 1 Equiv. de 1-bromo-3,5-bistrifluormetil-benzeno como padrão interno. c. Excesso enantiomérico determinado por análise de HPLC utilizando coluna quiral. d. Razão entre diastereoisômeros determinada por RMN de 1H. e. Reação realizada a temperatura de 40°C.
A avaliação de solventes na reação de oxa–Heck–Matsuda enantiosseletiva foi iniciada com solventes alcoólicos (Entrada 1 a 4) e dentre os solventes avaliados metanol é indiscutivelmente o mais eficiente. Anteriormente já havia sido observado que solventes apolares não fornecem o produto desejado (Entrada 5 e 7), no entanto a adição de um solvente alcoólico permite que a reação se desenvolvesse em uma pequena extensão (Entrada 6 e 8).
Solventes polares como CH2Cl2, DMC (dimetilcarbonato) e EtOAc (Entrada 9 a
11) fornecem o diidrobenzofurano 39a em baixo rendimento, mas com valores de enantiosseletividade razoável, acima de 60%. Quando a acetonitrila foi utilizada como solvente um resultado contrário foi observado. Houve um incremento no rendimento reacional e uma queda drástica na enantiosseletividade. Possivelmente este resultado é decorrente da formação dos produtos de Heck a partir de rotas reacionais racêmicas, ou seja, sem a participação do ligante quiral na esfera de coordenação do paládio. Este fenômeno não traz surpresas visto que solventes como a acetonitrila já foram utilizados diversas vezes com sucesso em reações de Heck–Matsuda visto que estes são ótimos coordenantes para espécies de paládio.29,33 A surpresa em si consiste no fato que mesmo na presença de moléculas fortemente coordenantes a nível de solvente, o ligante L39 conseguiu transferir a informação quiral, mesmo que em pequena extensão.
Já outros solventes polares como THF, DMF e DMSO forneceram apenas níveis de enantiosseletividade razoáveis, fato que confirma a presença do ligante quiral na esfera de coordenação do paládio (Entradas 13 a 17). Especificamente na entrada 17, na qual foi adicionado metanol ao sistema reacional, foi observado pela primeira vez o produto de inserção do solvente 40 em 52% de rendimento. Supõe-se que este resultado seja decorrente da
solvatação do complexo de paládio 41 sob assistência de moléculas de DMSO após a etapa de transferência do agente arilante. Esta solvatação da origem ao carbocátion benzílico 42, o qual é interceptado por uma molécula de metanol para a formação do composto citado. Considerações a respeito desta condição reacional serão discutidas futuramente.