Síntese Total do (–)-conocarpano

Bromação do 2-(4-metóxifenil)-3-metil-2,3-diidrobenzofurano (39a).

A um balão de fundo redondo contenho uma barra de agitação magnética foi adicionado o diidrobenzofurano 7a (0,73 mmol, 0,175 g), N-bromosuccinimida recém recristalizada (1,095mmol, 0,195g), THF (6 mL) e H2O (1,5 mL). A mistura foi agitada a

temperatura ambiente por 24h. O bruto reacional foi então concentrado sob pressão reduzida e a fase aquosa remanescente foi lavada com DCM (3 × 15 mL). A fase orgânica foi separada, seca sob Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por

cromatografia em coluna utilizando sílica flash (sílica, hexanos/EtOAc 98:2) para fornecer o bromo 2-aril-diidrobenzofurano 58 em 76% de rendimento (0,56 mmol, 0,178 g) com uma razão diastereoisomérica de 24:1 rd. 1_{H NMR (500 MHz, CDCl} 3) δ = 7,25 (d, J = 8,6, 2H), 7,23 – 7,16 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,7, 2H), 6,64 (d, J = 8,4, 1H), 5,04 (d, J = 8,9, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,44 – 3,28 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8, 3H). 13_{C NMR (126 MHz, CDCl} 3) δ = 159,94, 158,45, 134,69, 132,23, 131,12, 127,75, 126,88, 114,24, 112,61, 111,21, 93,04, 55,47, 45,38, 17,88. Desmetilação de 5-bromo-2-(4-metóxifenil)-3-metil-2,3-diidrobenzofurano (58)

A um balão de fundo redondo contenho uma barra de agitação magnética sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado o 5-bromo-diidrobenzofurano 7a’ (0,56 mmol, 0,175 g) e DCM (6 mL). A mistura foi resfriada a 8°C seguida pela adição gota-a-gota de uma solução de BBr3 em DCM (0,9 mol/L, 2,8 mmol, 3,11 mL). Em seguida, a mistura foi aquecida

naturalmente até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A reação foi interrompida pela adição de água. As fases foram separadas e aquosa foi lavada com DCM (3 × 15 mL). O combinado da fase orgânica foi seco sob Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando sílica flash (sílica, hexanos/EtOAc 90:10) para fornecer o bromofenol 8 em 72% de rendimento (0,40 mmol, 0,123 g) em uma razão diastereoisomérica de 15:1 (trans/cis). Uma amostra analítica foi obtida por meio da recristalização do bromofenol 8 em hexano/EtOAc (6:1) e encaminhada para análise de difração de Raios-X. 1_{H NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 7,32 – 7,18 (m, 4H), 6,82 (d, J = 8,6, 2H), 6,71 (d, J = 8,3,} 1H), 5,10 (d, J = 8,8, 1H), 5,08 (s, 1H, ArOH, 3,51 – 3,32 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,8, 3H). 13_{C NMR (63 MHz, CDCl} 3) δ = 158,36, 155,92, 134,64, 132,43, 131,14, 127,98, 126,90, 115,69, 112,69, 111,21, 93,02, 45,38, 17,91.

Procedimento para a preparação do (–)-conocarpano 50 a partir do bromofenol 59, e determinação da estereoquímica absoluta.

Um frasco de Schlenk contendo uma barra de agitação magnética foi preenchido com o bromo fenol 8 (0,22 mmol, 68,2 mg), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (5 mol%, 0,011 mmol, 9,1

mg), ácido trans-1-propen-1-ilborônico (0,44 mmol, 38,4 mg), K2CO3 (0,66 mmol, 92,7 mg),

tolueno (0,8 mL) e água destilada (0,3 mL).

A mistura foi desgaseificada pelo protocolo “congelamento-vácuo- descongelamento seguido pelo aquecimento a 95 °C por 3 horas. Em seguida, o bruto reacional foi resfriado até a temperatura ambiente, diluído com água (2 mL) e lavado com EtOAc (3 × 10 mL). O combinado da fase orgânica foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão

reduzida. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna utilizando sílica (sílica, hexanos/EtOAc 90:10) para fornecer o (–)-conocarpano em 78% de rendimento (0,17 mmol, 38,8 mg) em uma razão diastereoisomérica de 7:1 e uma razão

enantiomérica de 88:12. A comparação dos valores de rotação óptica reportados por Clive50 e Hashimoto51 com o valor obtido para o produto final 9 indica que os centros estereogênicos apresentam configuração 2R,3R.

2ª Rota – Reação de oxa–Heck–Matsuda enantiosseletiva em escala de grama

Um vial de 10 mL contendo uma barra magnética foi preenchida com Pd2(dba)3

(0,3508 g, 5 mol%, 0,384 mmol), o ligante L39 (0,2545 g, 10 mol%, 0,768 mmol) e 5 mL de MeOH. O vial foi fechado e a mistura foi agitada a 60°C por 15 min para a formação do pré- catalisador. A um balão de fundo redondo a parte foi a adicionado CaCO3 (0,768g, 7,68 mmol),

o estireno 33h (1,032 g, 7,68 mmol, >20:1 E:Z), o MeOH (60 mL) seguido pela adição do pré- catalisador. Outra porção de MeOH (5 mL) foi utilizada para transferir totalmente o pré- catalisador para o frasco reacional. Então, o sal de diazônio 30a foi adicionado em porções (7 porções de 1,2 mmol, 250 mg cada) a cada 25 min. A evolução da reação foi acompanhada pela taxa de borbulhamento de N2 e pelo desaparecimento da cor amarelada da reação. Ao final da

reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o bruto reacional foi diluído com EtOAc, filtrado em um leito de sílica e este, lavado com EtOAc (6 × 50 mL).

Após a evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando sílica flash (sílica, hexanos/EtOAc 98:2) para fornecer o correspondente aduto de oxa–Heck–Matsuda 39q (produto majoritário, óleo amarelado) em 57% de rendimento (985 mg, 4,35 mmol) em uma diastereosseletividade de 24:1, uma olefina ligeiramente instável 61a foi obtida como um sólido alaranjado em 26% de rendimento em 10:1 dr, e uma pequena quantidade do diidrobenzofurano diarilado (61b em 6% de rendimento).

1_{H NMR (500 MHz, CDCl} 3) δ = 7,41 – 7,28 (m, J = 8,5, 2H), 7,23 – 7,10 (m, 2H), 6,97 – 6,90 (m, 1H), 6,88 – 6,81 (m, 3H), 5,10 (d, J = 8,9, 1H), 4,97 (s, 1H), 3,50 – 3,38 (m, 1H), 1,41 (d, J = 6,8, 3H). 13_{C NMR (126 MHz, CDCl} 3) δ = 159,22, 155,77, 133,05, 132,16, 128,38, 128,02, 123,75, 120,89, 115,61, 109,62, 92,48, 45,42, 17,98.

HRMS (ESI+) calculado para [C15H14O2+ H+]: 227,1072, encontrado: 227,1098.

Uma razão enantiomérica de 86:14 para o diastereoisômero majoritário e 85:15 para o diastereoisômero minoritário foi determinado por análise de SFC utilizando a coluna Daicel Chiralpak® _{IA (4,6 mm × 250 mm) em 25} o_{C e 5% de MeOH em CO}

2 em estado supercrítico

(3,0 mL.min-1) como fase móvel (diastereoisômero majoritário: tR = 17,4 min (majoritário), 11,3

min (minoritário); diastereoisômero minoritário: tR = 12,4 min (majoritário), 13,8 min

(minoritário)). (E)-2-(1-(4-hidróxifenil)prop-1-en-1-il)fenol (61a) 1_{H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,26 (td, J = 7,5, 1,8, 1H), 7,14 (d, J = 8,7, 2H), 7,02 (dd, J =} 7,5, 1,8, 1H), 7,01 – 6,92 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,7, 2H), 6,36 (q, J = 7,0, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 1,70 (d, J = 7,0, 3H). 13_{C NMR (126 MHz, CDCl} 3) δ = 155,33, 153,01, 136,10, 133,46, 130,74, 129,27, 127,99, 125,72, 125,64, 120,72, 115,51, 115,41, 15,65. 2-(2-(4-hidróxifenil)-3-metil-2,3-diidrobenzofuran-2-il)fenol (61b) 1_{H NMR (500 MHz, CDCl} 3) δ = 7,87 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,8, 2H), 7,27 (d, J = 7,1, 1H), 7,22 – 7,15 (m, 1H), 7,13 (td, J = 8,0, 1,3, 1H), 6,99 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 6,94 (td, J = 7,4, 0,9, 1H), 6,89 (dd, J = 8,2, 1,0, 1H), 6,87 – 6,85 (m, 1H), 6,85 – 6,81 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,8, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,16 (q, J = 6,9, 1H), 1,02 (d, J = 7,1, 4H). 13_{C NMR (126 MHz, CDCl} 3) δ = 155,56, 155,11, 154,81, 136,24, 134,27, 129,23, 128,98, 128,70, 128,56, 125,75, 124,16, 122,16, 119,96, 117,74, 115,14, 111,08, 98,21, 44,81, 19,54. HRMS (ESI+) calculado para [C21H18O3+ H+]: 319,1334, encontrado: 319,1345.

A uma solução do diidrobenzofurano 39q (985 mg, 4,35 mmol) em DCM (20 mL), a temperatura ambiente, sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado TIPSCl (1,12 mL, 5,22 mmol) e imidazol (0,355 g, 5,52 mmol). O frasco reacional foi agitado a temperatura ambiente por 12 horas. Após este período, a mistura reacional foi diluída com éter etílico e H2O. As fases

foram separadas e a fase aquosa foi extraída com Et2O (3 × 70 mL). A combinação das fases

orgânicas foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo da

mistura foi purificado por cromatografia em coluna utilizando sílica flash (sílica, hexanos/EtOAc 99:1) para fornecer o correspondente silil éter 7m’ como um óleo incolor em 83% de rendimento (1,38 g, 3,61 mmol, 17:1 rd).

Uma razão enantiomérica de 86:14 para o diastereoisômero majoritário e 88:12 para o diastereoisômero minoritário foi determinado por análise de SFC utilizando a coluna Daicel Chiralpak® _{IA (4,6 mm × 250 mm) em 25} o_{C e 5% de MeOH em CO}

2 em estado supercrítico

(2,0 mL.min-1_{) como fase móvel (diastereoisômero majoritário: t}

R = 6,8 min (majoritário), 5,2

min (minoritário); diastereoisômero minoritário: tR = 6,2 min (majoritário), 6,5 min

(minoritário).

(4-((2R,3R)-5-bromo-3-metil-2,3-diidrobenzofuran-2-il)fenóxi)triisopropilsilano (62)

A um balão de fundo redondo contendo uma barra de agitação magnética foi adicionado o diidrobenzofurano 39p‘ (3,61 mmol, 1,38 g), N-bromosuccinimida recém recristalizada (5,42 mmol, 0,965 g), THF (120 mL) e H2O (30 mL). A mistura reacional foi

agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Em seguida, o bruto reacional foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi lavado com DCM (3 × 80 mL). O combinado das fases orgânicas foi seco sob Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo

98:2) para fornecer o diidrobenzofurano 62 em 77% de rendimento (1,28 g, 2,77 mmol, 43:1

rd) como um óleo amarelo.

Uma razão enantiomérica de 85:15 para o diastereoisômero majoritário foi determinado por análise de SFC utilizando a coluna Daicel Chiralpak® IA (4,6 mm × 250 mm) em 25 oC e 3% de MeOH em CO2 em estado supercrítico (2,0 mL.min-1) como fase móvel (diastereoisômero

majoritário: tR = 18,6 min (majoritário), 10,3 min (minoritário).

1_{H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,30 – 7,20 (m, 4H), 6,91 – 6,85 (m, 2H), 6,72 (d, J = 8,4,}

1H), 5,10 (d, J = 8,9, 1H), 3,50 – 3,36 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,8, 3H), 1,31 – 1,20 (m, 3H), 1,10 (d, J = 7,2, 18H).

13_{C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 158,49, 156,51, 134,76, 132,49, 131,10, 127,62, 126,89,}

120,16, 112,60, 111,20, 93,16, 45,41, 18,06, 17,92, 12,82.

HRMS (ESI+) calculado para [C24H33BrO2Si+ H+]: 461,1512, encontrado: 461,1505.

[α]20

D -33,64 (c 1,21, CHCl3, 43:1 rd, 85:15 re).

Triisopropil(4-((2R,3R)-3-metil-5-((E)-prop-1-en-1-il)-2,3-diidrobenzofuran-2- il)fenóxi)silano (TIPS-50)

Em um frasco de Schlenk contendo uma barra de agitação magnética com o bromofenol 62 (0,65 mmol, 0,300 g, 43:1 rd), Pd(PPh3)2Cl2 (5 mol%, 0,0325 mmol, 22,8 mg), ácido trans-1-

propen-1-ilborônic (1,30 mmol, 0,112 g), K2CO3 (2,60 mmol, 0,359 g), THF (6,7 mL) água

destilada (1,7 mL). Essa mistura foi degaseficada por meio de protocolo de congelamento- vácuo-descongelamento seguido de aquecimento a 65°C (temperatura do banho de óleo) por 20 horas. Em seguida o bruto reacional foi resfriado para temperatura ambiente, diluído com água (5 mL) e lavado com EtOAc (3 × 30 mL). A fase orgânica foi combinada, seca com Na2SO4,

filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando sílica flash cromatografia (sílica gel, hexanos/EtOAc 99:1) para fornecer o produto TIPS-50 em 78% de rendimento (0,51 mmol, 214 mg, >20:1 rd, 86:14 re) como um óleo levemente amarelado.

Uma razão enantiomérica de 86:14 para o diastereoisômero majoritário foi determinado por análise de SFC utilizando a coluna Daicel Chiralpak® IA-3 (4,6 mm × 250 mm) em 25 oC e 3%

de MeOH em CO2 em estado supercrítico (2,0 mL.min-1) como fase móvel (diastereoisômero

majoritário: tR = 15,6 min (majoritário), 11,3 min (minoritário).

1_{H NMR (400 MHz, CDCl} 3) δ= 7,46 – 7,35 (m, 2H), 7,30 – 7,20 (m, 2H), 7,06 – 6,97 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,1, 1H), 6,49 (dd, J = 15,7, 1,2, 1H), 6,21 (dq, J = 15,6, 6,6, 1H), 5,20 (d, J = 8,9, 1H), 3,58 – 3,47 (m, 1H), 1,99 (dd, J = 6,6, 1,3, 3H), 1,51 (d, J = 6,8, 3H), 1,46 – 1,32 (m, 3H), 1,23 (d, J = 7,4, 18H). 13_{C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 158,51, 156,32, 133,07, 132,59, 131,34, 130,94, 127,64,} 123,07, 120,85, 120,07, 109,40, 92,90, 45,36, 18,54, 18,06, 17,94, 12,81.

HRMS (ESI+) calculado para [C27H28OSi+ H+]: 423,2719, encontrado: 423,2741.

[α]20_{D -63,63 (c 0,91, CHCl}

3, >20:1 rd, 86:14 re).

4-((2R,3R)-3-metil-5-((E)-prop-1-en-1-il)-2,3-diidrobenzofuran-2-il)fenol, conocarpano (50)

A uma solução do sili éter TIPS-9 (0,218 mmol, 92 mg) em THF/AcOH glacial (6:1, 2,3 mL) a 0°C foi adicionado TBAF (1 M em THF, 0,33 mmol, 0,33 mL). A mistura foi aquecida naturalmente para temperatura ambiente foi agitada por 12 horas. A reação foi diluída com H2O

(10 mL) e EtOAc (10 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída EtOAc (3 × 50 mL). O combinado as fases orgânicas foi seco sob Na2SO4, filtrado e concentrado sob

pressão reduzida. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando sílica flash (sílica gel, hexanos/EtOAc 90:10) para fornecer o ()- conocarpano 50 em 86% de rendimento (0,188 mmol, 50 mg, 88:12 re) como um sólido branco. Uma razão enantiomérica de 88:12 foi determinada por análise de HPLC utilizando uma coluna quiral Daicel Chiralpak® _{OJ -3 (4,6 mm × 250 mm) em 225 nm, 25} o_{C e 20% de i-PrOH em n-}

hexano (1,0 mL.min-1) como fase móvel (diastereoisômero majoritário: tR = 16,7 min

(majoritário), 46,4 min (minoritário)).

1_{H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,33 – 7,27 (m, 2H), 7,19 – 7,10 (m, 2H), 6,84 – 6,79 (m,}

2H), 6,79 – 6,75 (m, 1H), 6,38 (dd, J = 15,7, 1,5, 1H), 6,11 (dq, J = 15,7, 6,6, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,09 (d, J = 8,9, 1H), 3,47 – 3,36 (m, 1H), 1,87 (dd, J = 6,6, 1,6, 3H), 1,40 (d, J = 6,8, 3H).

13_{C NMR (101 MHz, CDCl}

3) δ = 158,29, 155,80, 132,83, 132,49, 131,46, 130,86, 128,02,

126,44, 123,23, 120,88, 115,62, 109,42, 92,81, 45,28, 18,53, 17,92. [α]20