Outros solventes similares ao DMSO também foram avaliados. A metil-etil-cetona forneceu um rendimento pífio de 9% (Entrada 18). Já a acetona forneceu um rendimento novamente baixo, no entanto um excesso enantiomérico de 80%, valor equivalente a utilização de 20 mol% do ligante L39, mas com apenas 10 mol% do mesmo. Visando preservar o valor de excesso enantiomérico e retornar ao patamar de 70% de rendimento diversos aditivos foram avaliados (Entrada 21 a 28). Apesar do esforço despendido, nenhum aditivo atingiu o objetivo proposto. O melhor valor de rendimento obtido observado ao utilizar metanol como aditivo, no entanto, as custas do excesso enantiomérico e da diastereosseletividade .
Evidentemente, metanol é o melhor solvente para esta transformação, portanto, após os testes utilizando acetona, foi avaliada a adição de aditivos ao metanol (Entradas 29 a 33). Entres os éteres analisados o éter etílico foi o que retornou a 80% de excesso em rendimento superior ao exemplo com acetona. Por fim, um ajuste fino foi realizado visando novamente incrementar o rendimento reacional (Entrada 33 a 39). Nesta avaliação, um excesso enantiomérico de 82% foi obtido, o maior valor obtido neste trabalho, ainda assim com apenas 41% de rendimento. Parece plausível que quantidades de éter etílico acima de 20% incrementam no excesso enantiomérico (Entrada 33 a 36) contudo o rendimento reacional é dependente da presença exclusiva de metanol como solvente.
Apesar de 82% de excesso enantiomérico ser o melhor resultado já obtido até o momento, não é plausível continuar o desenvolvimento deste trabalho com um rendimento de apenas 41% para o substrato modelo. Dado este fator, continuamos a busca por melhores condições de reação fazendo o uso de apenas metanol como solvente.
Após testar a influência do ligante e do solvente reacional, optamos pela avaliação da atuação da base no meio reacional. Desta maneira, diferentes tipos de carbonatos foram utilizados como base além de bases orgânicas e outras menos usuais em nosso grupo de pesquisa. Os resultados obtidos utilizando apenas o ligante L1 estão distribuídos na Tabela 8.
Tabela 8 – Avaliação do efeito da base.
Entradaa Base Rend (%)b ee (%)c
1 Li2CO3 < 5% ndd 2 Na2CO3 < 5% ndd 3 Cs2CO3 < 5% ndd 4 CaCO3 78% 70% 5 Ag2CO3 16% 64% 6 ZnCO3 28% 70% 7 ZnCO3/Zn(OH)2 18% 64% 8 K2CO3 28% 74% 9 DTBMP 36% 70% 10 NaOAc 25% 76% 11 Tartarato Na/K 28% 72% 12 - 76% 55%
a. Olefina (0,1 mmol), Sal de diazônio (0,15 mmol), Pd2(dba)3 (5 mol%), L1 (12 mol%), Base (0,1 mmol), MeOH [0,1 M], 60°C, 2 h. b. Rendimento determinado por RMN de 1H utilizando 1 Equiv. de 1- bromo-3,5-bistrifluormetil-benzeno como padrão interno. c. Excesso enantiomérico determinado por análise de CG/FID em coluna quiral. d. nd = não determinado.
Uma análise da Tabela 8 indica que novamente nenhuma condição reacional reproduz um rendimento similar àquele obtido com CaCO3, no entanto o fator
enantiosseletividade parece ser muito mais robusto frente as variações das condições reacionais. Das bases inorgânicas do tipo carbonato apenas Li2CO3, Na2CO3 e Cs2CO3 (Entrada
1 a 3) não forneceram os respectivos produtos reacionais. Os demais (Entrada 4 a 8) forneceram valores de enantiosseletividade similares ao valor de referência e tendo o K2CO3 como melhor
solventes alcoólicos, portanto suspeita-se que sua atuação seja em interface, ou seja, a abstração de hidrogênios ocorre sem que haja presença significativa de cátions ou carbonato no solvente reacional. Bases orgânicas também foram avaliadas (Entrada 8 a 10). Estas bases tem a característica de apresentarem maior solubilidade em metanol. Novamente, ótimas enantiosseletividades foram observadas, de até 76% (NaOAc), mas nenhum resultado acima de 40% de rendimento foi observado. Neste momento foi avaliada também a real necessidade de uma base nesta reação. Por fim, foi observado que ótimo rendimento um foi obtido (76%) no entanto houve uma queda drástica no valor de excesso enantiomérico, fato que indica a necessidade de base para a reação de oxa–Heck–Matsuda.
Acredita-se que variação do solvente reacional, da concentração e da temperatura não exerça grande diferença no desempenho do ligante L1 em relação ao ligante L39, pelo contrário, estes ligantes devem apresentar resultados bastante similares entre si. No entanto, em relação a base utilizada esta suposição não é válida. Deve-se lembrar que o ligante L39 possui um sítio de coordenação livre. Sítio este que pode coordenar-se a outra molécula de paládio ou ao cátion proveniente da base utilizada na reação. Relatos anteriores sugerem que esta coordenação a um cátion pode mimetizar um caráter retirador de elétrons similar ao grupo CF3
presente no ligante L1.32 Com o propósito de avaliar este comportamento alguns cátions passíveis de coordenação foram testados (Tabela 9).
Tabela 9 – Avaliação de bases frente ao ligante L39.
Entradaa Base Aditivo Rendb ee (%)c rdb
1 CaCO3 Zn(OTf)2 10 mol% 62% 66% 8:1
2 CaCO3 ZnCO3 10 mol% 50% 70% 11:1
3 ZnCO3 - 13% 69% ndd
4 - Ag2CO3 5 mol% 37% 74% ndd
5 - Cs2CO3 5 mol% 47% 72% ndd
a. Olefina (0,1 mmol), Sal de diazônio (0,15 mmol), Pd2(dba)3 (5 mol%), L39 (10 mol%), Base (0,1 mmol), aditivo (5 ou 10 mol%), MeOH [0,1 M], 60°C, 2 h. b. Rendimento e razão diastereoisomérica determinados por RMN de 1H utilizando 1 Equiv. de 1-bromo-3,5-bistrifluormetil-benzeno como
padrão interno. c. Excesso enantiomérico determinado por análise de HPLC em coluna quiral. d. nd = não determinado.
Para as reações da Tabela 9, a formação do catalisador quiral foi efetuada pela adição da fonte de paládio, do ligante L39, do cátion a ser coordenado na segunda vacância e do solvente. Após 5 minutos de agitação os demais reagentes foram adicionados. Na entrada 1, quando foi utilizado Zn(OTf)2 um decréscimo do excesso enantiomérico foi observado (de 76%
para 66%). Efeito similar foi observado na entrada 2 e 3 quando foi utilizado ZnCO3.
Adicionalmente, na entrada 3 foi observado que a presença de quantidades estequiométricas desta base comprometeu drasticamente o rendimento reacional assim como observado na Tabela 8 (Entrada 6 e 7). Além destes, foram testados também Ag+ e Cs+ como cátions volumosos e na ausência de base, no entanto, apesar do excesso enantiomérico observado ser similar àquele considerado ótimo (76% ee) o rendimento reacional permaneceu moderado para ambos os casos.
Além dos elementos relatados acima, foram avaliados também a fonte de paládio, a estequiometria da reação, a temperatura reacional e a relação paládio-ligante de uma maneira bastante detalhada, no entanto, nenhum resultado apresentou-se superior àqueles descritos até este momento.34 Após esta fase de otimização concluímos que os dados coletados até aqui são suficientes para atestar que extraímos o melhor que os ligantes L1 e L39 podem fornecer para a reação de oxa–Heck–Matsuda em estirenos.
Trans-2-aril-3-metil-diidrobenzofuranos: Desenvolvimento do escopo
Mediante a um procedimento de execução bastante simples, em que o maior cuidado a se tomar é não derrubar o sal de diazônio sobre a pele, sem nenhuma restrição aeróbica e de fácil manipulação definimos que o protocolo da reação de oxa–Heck–Matsuda utiliza 5 mol% de Pd2(dba)3, 12 mol% do ligante L1 ou 10 mol% do ligante L39, 1 equivalente
de CaCO3, em metanol como solvente a 0,1 molar e a temperatura de 60°C foi obtido um
rendimento de 78% e 70% de excesso enantiomérico para o primeiro ligante e 74% de rendimento e 76% de excesso enantiomérico para o segundo ligante na preparação do composto 39a.
Neste momento voltamos nossa atenção para a avaliação da diversidade de diidrobenzofuranos. A síntese desses diidrobenzofuranos teve início com a preparação de diversos sais de diazônio contendo substituintes doadores e retiradores a partir das respectivas anilinas. Estes sais de diazônio foram preparados seguindo as instruções de Kolar35 e, de
maneira geral, os respectivos sais foram obtidos em rendimentos de baixos a bons (8 a 77%). Neste momento vale a pena ressaltar a dificuldade de preparação destes sais de diazônio. Apesar da simplicidade do protocolo experimental, algumas variáveis como a escala da reação de diazotação, o controle da temperatura, velocidade de adição de nitrito de sódio, frequência de agitação e duração da agitação, a necessidade de recristalização e/ou temperatura de recristalização variam caso a caso além do fato de que fornecem rendimentos melhores de acordo com a perícia do operador.
Tabela 10 – Quadro geral de sais de diazônio preparados.
Condições reacionais. Anilina (30 mmol), nitrito de sódio (30 mmol), HBF4 48% (60 mmol), 5 a 0°C, 2 h. a. Rendimento isolado. b. Recristalizado em banho de etanol a 40°C. c. Não recristalizado.
A respeito da Tabela 10, entre as anilinas avaliadas apenas aquelas contendo substituintes doadores por indução forneceram o respectivo sal de diazônio. O sal de diazônio 30f que continha um substituinte metoxila sofreu decomposição durante a etapa de diazotação e por esse motivo não foi utilizado na avaliação do escopo reacional. Resultado similar foi observado para o sal de diazônio 30b, o qual se decompôs fervorosamente a cada gota de nitrito de sódio adicionada. Quanto aos sais de diazônio contendo grupos retiradores, foram preparados sais contendo os grupos nitro, carboximetil e cloro em diferentes posições sendo que apenas o sal de diazônio 30j foi obtido em baixo rendimento.
Em posse dos sais de diazônio demonstrados anteriormente, a Tabela 11 foi compilada com os resultados da reação de oxa–Heck–Matsuda entre estes e o anetol (33a) e outros derivados na presença dos ligantes L1 e L39.
Tabela 11 – Avaliação do escopo reacional com os ligantes L1 e L39 na arilação de oxa–Heck–Matsuda.
Condições reacionais: Olefina (0,2 mmol), Sal de diazônio (0,3 mmol), Pd2(dba)3 (5 mol%), L1 (12 mol%) ou L39 (10 mol%), CaCO3 (0,2 mmol), MeOH [0,1 M], 60°C, 2 a 5 h. a. PF6 foi utilizado como contra-íon no sal de diazônio. B. OTs foi utilizado como contra-íon no sal de diazônio. c. Rendimento e diastereosseletividade determinados por RMN de 1H utilizando 1 Equiv. de 1-bromo-3,5- bistrifluormetil-benzeno como padrão interno. d. Excesso enantiomérico determinado por análise de HPLC ou SFC em coluna quiral.
Antes de darmos início ao real desenvolvimento do escopo reacional, foi avaliada a influência do contra-íon do sal de diazônio visto que, por diversas vezes, relatos na literatura atestam a eficácia superior dos contra-íons PF628 ou OTs36 frente ao BF4. No entanto, a
comparação entre estes contra-íons na presença do ligante L1 indica que o contra-íon tetrafluorborato apresenta melhor performance que os demais na preparação do produto 39a (BF4: 78%, 70% ee, 20:1 rd; PF6: 44%, 66% ee, 17:1 rd; OTs: 62%, 70% ee, 11:1 rd). Neste
momento, cabe ressaltar que foi avaliada também a utilização de um ácido borônico orto- hidroxilado na presença do ligante L39. Nas condições empregadasiv não houve a conversão da
olefina 33c no produto desejado, apenas a decomposição do material de partida e obtenção de uma mistura complexa na análise de RMN de 1H.
No âmbito dos sais de diazônio contendo substituintes doadores ou retiradores, a reação de oxa–Heck–Matsuda foi efetiva independente da natureza eletrônica do substituinte e forneceram o respectivo diidrobenzofurano em rendimentos de moderados a bons (33 a 71%), via de regra em altos valores de diastereosseletividade e, de maneira geral, bons valores de enantiosseletividades. Em geral, os sais de diazônio contendo grupos doadores de elétrons forneceram os produtos de oxa–Heck–Matsuda em rendimentos mais elevados (Tabela 11, compostos 33g, 33h, 33i). Na presença do ligante L1 o sal 2-hidroxi-4-nitro-benzenodiazônio (30h) forneceu o trans-diidrobenzofurano 39b desejado em moderado excesso enantiomérico de 60% ee, mas em baixo rendimento reacional (33%). Já ao utilizar o ligante L39 o desempenho da transmissão da informação quiral melhorou (72% ee) bem como o valor da diastereosseletividade (trans/cis 20:1), no entanto sem melhora no rendimento (33%). Seguindo a mesma tendência, o sal de diazônio contendo o substituinte 4-carboximetil forneceu 39f em valores de enantiosseletividade e diastereosseletividade similares (66% ee e 20:1 rd) mas com um rendimento superior de 52%. Em contrapartida, o sal 2-hidroxi-5-nitro-benzenodiazônio 30g levou à recuperação total do material de partida. Este resultado é consistente com a natureza peculiar dos sais de diazônio contendo grupos hidroxila que podem apresentar-se como intermediário fenol ou fenolato como descrito previamente por Schmidt.28
Já o sal de diazônio 30k contendo o substituinte cloro na posição 5 forneceu o produto de oxa–Heck–Matsuda 39d em um bom rendimento de 71% (L1) e 66% (L39), com uma enantiosseletividade moderada de 54% e excelente diastereosseletividade (20:1) enquanto que outro sal de diazônio clorado, desta vez na posição 4 (30j) seguiu a mesma tendência do sal de diazônio contendo nitro (30h), ou seja, forneceu bons níveis de enantio- e diastereosseletividade (52% ee, 20:1 rd), mas em rendimento inferior (36%).
Sais de diazônio contendo substituintes alquila forneceram os correspondentes diidrobenzofuranos 39g, 39h, 39i em rendimentos variando de 42% (L1) até 76% (L39), em
iv Condições reacionais: Anetol (0,1 mmol), ácido borônico (0,2 mmol), Pd2(dba)3 (5 mol%), L39 (10 mol%), CaCO3 (0,1 mmol), MeTHF anidro [0,1 M], O2 (balão) 60°C, 5 h.
boas a excelentes diastereosseletividade s (de 12:1 até 19:1) com moderado a bons valores de enantiosseletividade variando de 56% a 72% ee.
Além das variações na porção sal de diazônio, foi observado também que variações no sistema estirênicos também são toleradas. A arilação de estirenos contendo o grupo isopropil na porção olefínica forneceu os diidrobenzofuranos 39j e 39k em perfeita diastereosseletividade (>20:1) com valores de enantiosseletividades de até 65% usando o ligante L39. Enquanto isso, o estireno contendo um grupo orto metoxila adicional no anel aromático forneceu o produto de oxa-arilação 39l em 31% de rendimento, diastereosseletividade moderada (7:1) e com um valor de excesso enantiomérico de 52% para o produto majoritário e 44% para o minoritário. Deve- se ressaltar que pela primeira vez o excesso enantiomérico do cis-diidrobenzofurano foi determinado e com base neste resultado, não é surpresa este diastereoisômero apresentar enantiosseletividade similar ao seu correspondente trans visto que a enantiosseletividade do primeiro centro quiral formado define a enantiosseletividade da molécula como um todo.
Quando o 3,4-dimetóxi-estireno foi utilizado, o trans-diidrobenzofurano 39m foi obtido em um bom rendimento de 71% e enantiosseletividade de 76%. Os sais de diazônio 30e e 30i também foram utilizados com este estireno. Ambos forneceram os respectivos diidrobenzofuranos 39n e 39o em valores moderados de rendimento e enantiosseletividade (35%, 44% ee e 56% e 40% ee, respectivamente).
O estireno contendo um fenol livre forneceu 39q em 53% de rendimento e um valor melhor de enantiosseletividade (76% ee) ao utilizar o ligante L39 enquanto que a reação em escala de 1 mmol utilizando o estireno contendo o grupo protetor TIPS levou à formação do produto de oxa–Heck–Matsuda 39p em 41% de rendimento usando o mesmo ligante em valor de enantiosseletividade moderado e em excelente diastereosseletividade .
Por fim, o diidrobenzofurano 39r foi obtido em um bom valor de rendimento (70%), porém com um valor de excesso enantiomérico bastante aquém dos valores obtidos em 39m e ou mesmo em 39q (23% ee). Curiosamente, supôs-se que este resultado fosse oriundo da relação trans/cis de 3:1 existente no material de partida utilizado, o isoeugenol, visto que até o presente momento todas as olefinas utilizadas continham uma relação trans/cis superior a 15:1. Em outras palavras, acreditamos que a olefina de configuração cis origina o enantiômero inverso do produto proveniente da reação com a olefina trans. Para corroborar com esta hipótese preparação a olefina cis-anetol (33c) foi planejada para uma avaliação definitiva.
Avaliação do cis-Anetol na reação de Oxa–Heck–Matsuda enantiosseletiva
A fim de avaliar o comportamento de olefinas cis na reação de Oxa–Heck–Matsuda enantiosseletiva planejou-se inicialmente a preparação do cis-anetol (33c). Para a preparação do cis-anetol vislumbramos uma semi-redução catalítica a partir de um derivado de fenil metil acetileno (46). Para a preparação do acetileno 46 empregamos a reação de Corey-Fuchs (olefinação de Ramirez) a partir do 4-anisaldeído (44).37 Em seguida a dibromo olefina 45 foi tratada com n-butil lítio e, por fim, a reação foi finalizada com iodo metano para fornecer o material desejado 46 em 83% de rendimento para as duas etapas (Esquema 21).38