O primeiro produto identificado trata-se do regioisômero da reação de oxa–Heck– Matsuda 61a o qual foi obtido em 26% rendimento, juntamente com este, o produto diarilado 61b em 6% de rendimento, possivelmente, originário de uma segunda arilação de 61a. Este resultado fornece um panorama mais claro da razão pela qual são observados apenas bons rendimentos nas reações da Tabela 11.
Seguindo com a rota sintética, após a obtenção do produto 39q em escala de grama (0,985 g) foi realizada uma reação de proteção da porção fenólica utilizando TIPSCl. Essa proteção foi realizada com a intenção de inibir possível inserções de bromo em posições orto em relação ao fenol. Na presença do grupo protetor, a reação de bromação forneceu o diidrobenzofurano 62 na posição 5 seletivamente em 64% de rendimento para duas etapas e sem erosão do excesso enantiomérico. Subsequentemente, foi realizado um acoplamento do tipo Suzuki para a incorporação de uma porção propileno e então a desproteção do grupo de silício utilizando TBAF. Nesta sequência de etapas foi obtido o (–)-conocarpano em um rendimento global de 24% e em 5 etapas reacionais, ótima diastereosseletividade e em 76% ee.
A esse produto foi atribuído um valor de rotação óptica de –97,6. Valor bem mais próximo que àqueles descritos na literatura para este substrato.
Esquema 34 – Comparação dos valores de rotação óptica obtidos e conhecidos na literatura.
Elaboração de uma Proposta mecanística
Tendo atribuído inequivocamente a estereoquímica absoluta dos produtos de Heck– Matsuda por comparação de valores de rotação óptica do produto natural (+)-conocarpano e por difração de raios-X do produto 59 pôde-se elaborar com mais segurança uma racionalização para a transformação estudada neste projeto. De posse dos resultados obtidos ao longo desta investigação sabe-se que a estereoquímica relativa dos 2,3-diidrobenzofuranos é de configuração relativa trans e que a estereoquímica absoluta é 2R,3R. Sabe-se ainda que o produto cis é observado minoritariamente em uma proporção de 10:1 até 20:1 e que, por analogia à estereoquímica absoluta do epímero cis é 2S,3R. O ciclo catalítico proposto para esta transformação encontra-se no Esquema 35.
O ciclo catalítico proposto tem início com a troca de ligantes entre o Pd2(dba)3 e o
Ligante L39 formando a espécie catalítica A. O paládio desta espécie catalítica sofre adição oxidativa com o sal de diazônio (30a) levando à formação do intermediário B. Esta espécie catiônica de paládio coordena-se à olefina trans-33c formando o intermediário C. Supõe-se que a coordenação da olefina ocorra de modo a minimizar as interações estéreas entre a olefina e o grupo terc-butila da oxazolina. Além disso, a análise do produto majoritário indica que a a coordenação da olefina deve ocorrer de acordo com o intermediário C (Figura 11) em detrimento do intermetiário C’ (o qual deve fornecer o produto de arilação na posição benzílica e migração do paládio para a porção terminal).
Figura 11 – Explicação para coordenação da olefina o intermediário C
O intermediário C, por sua vez, sofre inserção migratória de modo que o paládio migra para a posição benzílica do estireno trans-33c (posição ) enquanto que a arila migra para a posição , formando o intermediário D. A partir do intermediário D há dois caminhos reacionais possíveis: o primeiro baseia-se na coordenação do fragmento fenólico ao paládio, mediado pela desprotonação da hidroxila fenólica levando à formação da espécie E. Neste ponto deve-se lembrar que no trabalho de deuteração de Antus e colaboradores foi demonstrado que não há perda de deutérios no decorrer do mecanismo reacional, ou seja, a espécie de paládio não é perdida. Logo pode-se concluir que não ocorre ainda a formação de um carbocátion benzílico e nem -eliminação. Além disso, nunca foi observado o produto de solvólise (inserção do MeOH) nem na fase de otimização da reação ou desenvolvimento do escopo, apenas no experimento onde foi utilizado o DMSO, um solvente altamente coordenante e capaz de solvatar a espécie catalítica de paládio a ponto de quebrar a ligação Pd–Csp3 e formar um
carbocátion benzílico (Página 49, Esquema 20). Estes fatos corroboram com a hipótese que a formação da ligação O-Csp3 ocorre na presença da espécie de paládio. Acreditamos que devido
à proximidade espacial e a atração eletrostática a ligação O–Pd–Csp3 seja formada (Espécie E),
fato que confere ao processo uma alta diastereosseletividade e inibe a formação de produtos de solvólise.
Após a formação da espécie E o paládio sofre uma etapa de eliminação redutiva entre a ligação O–Pd–Csp3 formando o diidrobenzofurano (2R,3R)-39a e regenerando a espécie
catalítica.
Finalmente, o segundo caminho reacional possível assemelha-se ao mecanismo tradicional da reação de Heck–Matsuda no qual ocorre uma rotação no eixo de ligação para a formação de uma espécie de alquilpaládio em configuração syn com um hidrogênio na posição como demostrado no intermediário F. Entretanto, ao invés de uma etapa de -eliminação de hidrogênio, o qual é o mecanismo tradicional das reações de Heck, o intermediário F sofre uma eliminação redutiva indireta promovida pelo ataque nucleofílico da porção fenólica ao orbital anti-ligante da ligação alquilpaládio (Pd–Csp3). Este ataque, portanto, leva a formação do
diidrobenzofurano (2S,3R)-39a de configuração cis. Além disso, este ataque deve ser favorecido em relação aos mecanismos tradicionais de Heck, no qual é observada a - eliminação, porque a presença do ligante quiral coordenado ao paládio deve enfraquecer a ligação Pd–Csp3 facilitando assim o ataque do nucleófilo no orbital anti-ligante da ligação Pd–
Csp3. Por fim, após essa etapa de eliminação redutiva a espécie catalítica de paládio A é
reconstituída e o produto cis-(2S,3R)-39a é formado.
Ainda a respeito dessa proposta mecanística, supõe-se que a formação do intermediário E ocorra majoritariamente em relação ao intermediário F devido a dois fatores: a reação ácido-base da porção fenólica e a espécie catiônica de paládio a qual origina o intermediário E, e segundo devido ao efeito estérico presente entre a arila e a metila em configuração syn. Uma confirmação deste segundo efeito pôde ser observado quando foi utilizado o estireno contendo o substituinte isopropil (Tabela 11, 39j e 39k). Nestes casos uma alta razão diastereoisomérica foi observada, fato que indica a formação predominante do intermediário E em detrimento do intermediário F.