Uma vez que um dos objetivos do trabalho é a formação do produto de ataque intramolecular, os valores de rendimento e excesso enantiomérico do composto 35a em diversos solventes nucleofílicos e não nucleofílicos utilizando o ligante L13 foram avaliados.ii Estes resultados estão apresentados na Tabela 3.
Quando foram utilizados solventes polares não-próticos traços do produto 35a e/ou apenas produtos racêmicos foram obtidos (Entradas 1 a 5). Desta classe de solventes houve apenas uma pequena resposta (10% de rendimento) quando utilizado MeCN (Entrada 6). Nenhum produto foi observado quando utilizado apenas tolueno como solvente (Entrada 7), no entanto, atribuiu-se este resultado à baixa solubilidade de sais de diazônio neste solvente tal como observado na avaliação anterior do 4-metoxi-estireno 33a. Visando melhorar a solubilidade dos reagentes empregados, decidiu-se acrescentar 10% de metanol à mistura reacional de modo que foi observado um rendimento de 18% e 10% de excesso enantiomérico (Entrada 8). Quanto a este sistema catalítico, foi avaliada ainda a ação de um promotor de solubilidade, o KC(OTf)3, o qual poderia atuar como um catalisador de transferência de fase,
no entanto, apenas um ligeiro incremento no rendimento e no excesso enantiomérico foi observado, 23% e 16%, respectivamente (Entrada 9).
Dado os baixos resultados anteriores, inferiu-se que a utilização de solventes alcoólicos são os mais promissores para esta reação. Quando utilizado apenas metanol como solvente 40% de rendimento foi observado e 14% de excesso enantiomérico (Entrada 10). No entanto, ao utilizar outros solventes mais volumosos houve um decréscimo em ambos resultados (Entrada 11 e 12).
Por fim, com o objetivo de se ter uma condição de comparação direta entre os resultados obtidos com o 4-metóxi-estireno (33a), foram realizados dois experimentos adicionais utilizando os ligantes L1 e L12 em uma carga catalítica de 20 mol% em relação ao catalisador. No caso do ligante L1 um rendimento baixo foi obtido, no entanto, com um excesso enantiomérico de 40%, o melhor valor desta série de experimentos enquanto que o ligante L12 forneceu 30% de rendimento e 20% de ee. Apesar do ligante L1 ter fornecido o melhor valor de excesso enantiomérico para o -metil-estireno a otimização desta olefina foi realizada apenas com o ligante L13.
Além do produto proveniente do ataque intramolecular (35a) foi observado nas entradas 10, 11, 13 e 14 os respectivos produtos de inserção do solvente 35b, todavia quando
submetidos à análise de HPLC em coluna quiral foi observado que estes não continham excesso enantiomérico.
Tabela 3 – Otimização de solventes na arilação do -metil-estireno
Entradaa Solvente Rendimentob ee (%)c
1 1,2-dicloroetano Traços nde 2 Metil-etil-cetona 20% 0% 3 DMF 19% 0% 4 Dimetilcarbonato Traços nde 5 THF Traços nde 6 MeCN 10% 14% 7 Tolueno Traços nde 8 Tolueno + 10% MeOH 18% 10% 9d Tolueno + 10% MeOH 23% 16% 10 MeOH 40% 14% 11 i-PrOH 28% 11% 12 t-BuOH 22% 9% 13f i-PrOH 23% 40% 14g i-PrOH 30% 20%
a. Olefina (0,1 mmol), Sal de diazônio (0,15 mmol), Pd2(dba)3 (5 mol%), L13 (12 mol%), CaCO3 (0,1 mmol), solvente [0,1 M], 60°C, 2 h. b. Rendimento determinado por RMN de 1H utilizando 1 Equiv. de 1-bromo-3,5-bistrifluormetil-benzeno como padrão interno. c. Excesso enantiomérico determinado por análise de HPLC utilizando coluna quiral. d Aditivo 10% KC(OTf)3. e. nd = não determinado. f. O ligante L1 foi utilizando em 20 mol% g. O ligante L12 foi utilizando em 20 mol%.
A partir da Tabela 3 pode-se concluir que solventes polares próticos são os ideais para este tipo de transformação. Tendo metanol e isopropanol como os melhores solventes para esta transformação, diversos aspectos tais como concentração, temperatura, tipo e quantidade de base e temperatura foram avaliados. Os principais resultados desta avaliação estão expressos na Tabela 4. Primeiramente foi avaliada a concentração da reação visando aumentar a taxa de formação do diidrobenzofurano 35a. Constatou-se que o aumento da concentração não
promove melhora na obtenção do produto ciclizado (Entrada 2), enquanto que uma diminuição da concentração reacional provocou um decréscimo tanto do rendimento quanto do excesso enantiomérico (Entrada 3).
Tabela 4 – Otimização da reação de Heck–Matsuda enantiosseletiva em olefina -substituída.
Entradaa [Concentração] Base (Equiv.) 35ab 35bb ee (%) 35ac
1 0,1 CaCO3 (1) 40% 5% 14% 2 0,2 CaCO3 (1) 27% 17% 17% 3 0,05 CaCO3 (1) 33% 0% 10% 4e 0,1 CaCO 3 (1) 20% 11% 18% 5f 0,1 CaCO3 (1) 21% 13% 20% 6g 0,1 CaCO3 (1) 29% 18% 16% 7 0,1 - 45% 0% 10% 8 0,1 CaCO3 (3) 25% 16% 18% 9 0,1 ZnCO3 (1) 23% 12% 20% 10 0,1 DTMPyd (1) 25% 11% 19% 11 0,1 NaOAc (1) 37% 9% 17%
a. Olefina (0,1 mmol), Sal de diazônio (0,15 mmol), Pd2(dba)3 (5 mol%), L13 (12 mol%),
Base, MeOH, 60°C, 2 h. b. Rendimento determinado por RMN de 1H utilizando 1 Equiv. de 1-bromo-3,5-bistrifluormetil-benzeno como padrão interno. c. Excesso enantiomérico determinado por análise de HPLC utilizando coluna quiral. d. DTMPy = 2,6-Di-tercbutil-4- metilpiridina. e. Reação realizada à 40°C. f. Reação realizada à temperatura ambiente g. 2 Equivalente de olefina em relação ao sal de diazônio.
Foi avaliado ainda o efeito da temperatura nas condições reacionais. Sob temperaturas inferiores à temperatura usual, 40°C (Entrada 4) e temperatura ambiente (Entrada 5) um pequeno acréscimo no excesso enantiomérico foi observado, mas com decréscimo do rendimento, resultado similar foi observado ao inverter a estequiometria da reação para 2 Equivalente olefina em relação ao sal de diazônio (Entrada 6).
Quando a reação foi efetuada sem base foi observado um aumento de 5% para o rendimento reacional (Entrada 7), no entanto foi observado uma diminuição no excesso enantiomérico. Infere-se que este resultado seja causado pelo aumento da acidez no meio
reacional o qual pode favorecer protonação do ligante L13 e permitir o desenvolvimento de uma rota racêmica. De fato, o aumento da quantidade de base para 3 equivalentes (Entrada 8) retorna o excesso enantiomérico obtido anteriormente (de 10% ee para 18% ee).
Já a mudança da natureza do cátion usado na base desta reação, zinco ao invés de cálcio (Entrada 9), levou o valor de excesso enantiomérico para 20%, entretanto esta mudança comprometeu o rendimento reacional. A utilização de uma base orgânica (Entrada 10) ou acetato de sódio (Entrada 11) não levaram a melhoras significativas quando comparadas ao primeiro resultado.
Mediante estes resultados conclui-se que o melhor solvente para esta reação são os solventes polares próticos sendo que, até este momento, aquele que desempenhou o melhor resultado para essa transformação foi o metanol. Além do solvente um fator bastante relevante para esta reação é a presença de base e sua natureza, no entanto o estudo e otimização desta olefina em reações de oxa-arilação parece inviável devido aos baixos resultados mediante ao esforço despendido.
Trans-2-aril-3-metil-diidrobenzofurano: Arilação do anetol
Os estirenos são uma classe de compostos químicos caracterizada por um anel aromático conjugado a uma olefina. Dentre as possíveis substituições em estirenos disponíveis como materiais de partida para síntese duas classes já haviam sido testadas: Um estireno sem nenhuma substituição e um estireno substituído na posição α. Em vista dos resultados obtidos anteriormente, optamos pela utilização de um estireno substituído na posição β, neste caso o anetol. Os primeiros ensaios utilizando o anetol foram realizados com 5 mol% da fonte de paládio (Pd2(dba)3), 20 mol% do ligante quiral L1, 1 Equivalente de CaCO3 como base, em
metanol como solvente a 60°C. Este primeiro ensaio teve como função avaliar se a reação de Heck–Matsuda utilizando condições similares àquelas reportadas por Sefkow, entretanto com a adição de um ligante quiral, forneceria o mesmo produto. De fato, o diidrobenzofurano 39a foi obtido em 52% de rendimento para uma mistura de 20:1 entre os diastereoisômeros trans/cis sendo o isômero trans o majoritário (Esquema 19). 31 Apesar do rendimento moderado, nesta
condição reacional foi obtido um excesso enantiomérico de 73%, resultado considerado excelente para um ensaio inicial. Além disso, deve-se considerar que não houve conversão completa do material de partida nas condições executadas e, principalmente, que o subproduto 40 não foi detectado por nenhuma das técnicas avaliadas.