CAPA
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS INSTITUTO DE QUÍMICA
CAPA
ALLAN RIBEIRO DA SILVA
REAÇÕES DE OXA–HECK–MATSUDA ENANTIOSSELETIVAS ENVOLVENDO SISTEMAS ESTIRÊNICOS.
SÍNTESE ENANTIOSSELETIVA DE SISTEMAS TRANS-DIIDROBENZOFURANOS SUBSTITUÍDOS E SÍNTESE TOTAL DA
NEOLIGNANA NATURAL ()-CONOCARPANO
CAMPINAS 2017
FOLHA DE ROSTO
ALLAN RIBEIRO DA SILVAREAÇÕES DE OXA–HECK–MATSUDA ENANTIOSSELETIVAS ENVOLVENDO SISTEMAS ESTIRÊNICOS.
SÍNTESE ENANTIOSSELETIVA DE SISTEMAS TRANS-DIIDROBENZOFURANOS SUBSTITUÍDOS E SÍNTESE TOTAL DA
NEOLIGNANA NATURAL ()-CONOCARPANO
Tese de Doutorado apresentada ao Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Doutor em Ciências
Orientador: Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA PELO ALUNO ALLAN RIBEIRO DA SILVA, E ORIENTADA PELO PROF. DR. CARLOS ROQUE DUARTE CORREIA
CAMPINAS 2017
JOAQUIN
(…) “Chemists are a strange class of mortals, impelled by an almost insane impulse to seek their pleasure among smoke and vapor, soot and flame, poisons and poverty, yet among all these evils I seem to live so sweetly, that [I'd die before I'd] change places with the Persian King.”
Johann Joachim Becher Physica subterranea 1669
AGRADECIMENTO
Desenvolver uma tese de doutorado é algo incrivelmente grandioso e complexo, desgastante e exaustivo, estressante e desconfortável, e em muitos momentos parece ser interminável. No entanto, todos estes sentimentos parecem insignificantes com o apoio e auxílio de todos ao nosso redor. Mas toda empreitada tem um fim, e ao final de após 4 anos (e pouco) de trajetória o mínimo a fazer é agradecer por todas as histórias.
Portanto, agradeço:
Ao Roque, por me aceitar em seu laboratório, pela paciência, pelas críticas e sugestões ao longo desses 4,5 (+ 2) anos.
Aos meus pais, que por mais que não entendessem meia vírgula do que eu faço, sempre me apoiaram no que eu precisei.
A Josi, por entrar na minha vida e todos os momentos juntos de amor, amizade, empatia, paciência e compreensão (tanto aqueles que passaram quanto aos que estão por vir).
A Rafa e a Lise, pelas conversas (no lab ou no bar), pela parceria (no lab ou nos congressos), pela amizade (no lab ou em casa) e a partir deste momento, fora do lab.
A todos demais amigos do lab (e alguns do andar), aos velhos e novos (a velha guarda e nova guarda) por todos os incontáveis momentos que são impossíveis de comentar sem, no mínimo, dobrar o tamanho dessa tese.
Ao Ed e o Hudy por nossa amizade de 13 anos (e contando) que vai muito (MUIIIITOOO) além das partidas de CS ou Warcraft 3.
Aos colegas “Xoiiiiaaa” os quais mesmo após o termino da graduação continuam presentes e proporcionando bons momentos, risadas e histórias.
Agradeço ainda a UNICAMP e ao Instituto de química, aos professores e a todo suporte oferecido
E, por fim, a Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) pela bolsa (processo número 2013/25886-1) que disponibilizou a execução deste doutorado e que permitiu tanto experiências científicas quanto culturais a nível internacional.
RESUMO
A formação de ligações C-C de maneira enantiosseletiva é um assunto de grande destaque em síntese orgânica. Neste contexto, as reações de Heck–Matsuda enantiosseletivas são uma ferramenta de grande valor sintético. Essa reação de arilação tem muitas vantagens quando comparado a outros protocolos de Heck tal como a praticidade, eficiência e rapidez. Recentemente nós desenvolvemos um método baseado em catálise de paládio para a preparação de diidrobenzofuranos substituídos de maneira diastéreo e enantiosseletiva.
Usando o ligante N,N quiral Pyribox foi desenvolvido um método para promover a arilação de estirenos usando sais de arenodiazônios 2-hidroxilados. O correspondente trans-2,3-diidrobenzofurano substituído foi obtido em rendimentos de até 74% com excelente diastereosseletividade e bom controle enantiomérico (até 20:1 rd e 90:10 re). Nosso protocolo foi avaliado usando diferentes sais de diazônio contendo grupos doadores e retiradores de elétrons, e olefinas contendo diferentes padrões de substituição. A estereoquímica absoluta do produto de oxa–Heck–Matsuda foi determinada por análise de raios-X e pela síntese total do produto natural ()-conocarpano.
ABSTRACT
The formation of C-C bonds in an enantioselective manner is of crucial importance in organic synthesis. In this regard, the enantioselective Heck–Matsuda reaction is a very valuable synthetic tool. This arylation reaction has many advantages when compared to other Heck procedures, such as practicality, efficiency and speed. Recently, we developed a new method based on palladium catalysis for the preparation of trans-substituted dihydrobenzofurans in a diastereo and enantioselective way.
Using the N,N-chiral ligand PyriBox we develop a method to promote the arylation of styrene using 2-hydroxylated aryldiazonium salt. The corresponding substituted 2,3-dihydrobenzofurans were obtained in yields up to 74% with excellent diastereoselectivity and good enantio control (up to 20:1 dr and 90:10 er). Our protocol was evaluated using diazonium salts containing EDG or EWG groups, several olefins with different substitution patterns. The absolute stereochemistry of the Heck–Matsuda products were determined by X-ray and the total synthesis of natural product ()-conocarpan.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 – Exemplos de compostos heterocíclicos. ... 15
Figura 2 Exemplos de diidrobenzofuranos substituídos. ... 16
Figura 3 - Espectro de RMN de 1H do composto 34a. ... 30
Figura 4 – Espectro de RMN de 1H do composto 35a. ... 34
Figura 5 – Espectro de RMN de 1H do composto 35b. ... 35
Figura 6 – Modelos de aproximação da olefina de acordo com o substituinte do ligante quiral. ... 45
Figura 7 – Comparação do espectro de RMN 1H dos produtos 39a e ent-39a. ... 58
Figura 8 – Conclusões e implicações mecanísticas da estereoquímica do material de partida ... 61
Figura 9 – Estrutura do (+)-Conocarpano. ... 61
Figura 10 – Estrutura de Raios-X do composto 59. ... 68
Figura 11 – Explicação para coordenação da olefina o intermediário C ... 71
LISTA DE ESQUEMAS
Esquema 1 – Estratégias usuais para a obtenção de diidrobenzofuranos. ... 17
Esquema 2 – Etapa de preparação do núcleo trans-diidrobenzofurano dissubstituído na síntese total da (–)-Efedradina A. ... 18
Esquema 3 – Metodologia de Zhu para a obtenção de diidrobenzofuranos 3,3-disubstituído. ... 19
Esquema 4 – Metodologia de Rodrigues-García para a obtenção de diidrobenzofuranos 13 via ácidos de Lewis quirais. ... 20
Esquema 5 – Exemplo de reações exploradas por Horino, Inoue e Larock. ... 21
Esquema 6 – Metodologia de Radhakrishnan para a obtenção de diidrobenzofuranos 15 via oxa-arilação. ... 21
Esquema 7 – Metodologia de Sefkow para a obtenção diastereosseletiva de diidrobenzofuranos via reação de Heck–Matsuda. ... 22
Esquema 8 – Método para a arilação enantiosseletiva de diidrofuranos descritos por Mazet e colaboradores. ... 23
Esquema 9 – Metodologia de arilação estereo- e regiodivergente descrito por Gaunt e colaboradores. ... 24
Esquema 10 – Avaliação da enantiosseletividade da arilação de pterocarpanos. ... 25
Esquema 11 – Estudo mecanístico de deuteração promovido por Antus. ... 26
Esquema 12 – Comparativo entre a reação de Heck–Matsuda atual e a Oxa–Heck–Matsuda proposta. ... 27
Esquema 13 – Reação de arilação de estireno descrita por Schmidt... 28
Esquema 14 – Exemplo de utilização do sal de diazônio 30a... 28
Esquema 15 – Planejamento da reação de Heck–Matsuda enantiosseletiva com o 4-metóxi-estireno 33. ... 29
Esquema 16 – Possíveis produtos na reação de Heck–Matsuda enantiosseletiva com a olefina 33b. . 33
Esquema 17 – Produtos obtidos na reação de Heck–Matsuda enantiosseletiva do -metil-estireno. .. 36
Esquema 18 – Racionalização para os possíveis produtos obtidos na arilação do -metil-estireno. ... 36
Esquema 19 – Experimento inicial da reação de oxa–Heck–Matsuda enantiosseletiva no anetol. ... 41
Esquema 20 – Explicação para o resultado obtido na entrada 17 da Tabela 7. ... 49
Esquema 21 – Procedimento empregado na preparação do acetileno 46. ... 57
Esquema 22 – Protocolo de semi-hidrogenação cis. ... 57
Esquema 23 – Resultados e cromatograma de HPLC quiral dos compostos 39a provenientes da arilação das olefinas trans-33c e cis-33c. ... 59
Esquema 24 – Avaliação da reação de oxa-Heck-Matsuda na ausência de paládio ou Sal de diazônio. ... 60
Esquema 25 – Primeira síntese do (–)-conocarpano elaborada por Clive e coautores. ... 62
Esquema 26 – Síntese do (+)-conocarpano elaborada por Hashimoto e coautores. ... 64
Esquema 27 – Rota sintética de Chen e Weisel para a preparação de diidrobenzofuranos substituídos. ... 64
Esquema 28 – Rota sintética de Chen e Weisel para a preparação do (+)-conocarpano. ... 65
Esquema 29 – Resultados obtidos para a preparação do conocarpano. ... 66
Esquema 30 – Racionalização para a epimerização do composto 50. ... 66
Esquema 31 – Inversão das etapas de demetilação e acoplamento de Suzuki. ... 67
Esquema 32 – Comparação dos valores de rotação óptica obtidos e conhecidos na literatura. ... 67
Esquema 33 – Resultados obtidos para a preparação do ()-conocarpano. ... 69
Esquema 34 – Comparação dos valores de rotação óptica obtidos e conhecidos na literatura. ... 70
Esquema 35 – Proposta mecanística para a arilação enantiosseletiva do trans-anetol (trans-33c). .... 72
Esquema 36 – Proposta mecanística para a arilação enantiosseletiva do cis-anetol (cis-33c). ... 74
Esquema 37 – Racionalização para o resultado obtido na arilação da olefina 63a. ... 76
Esquema 38 – Subprodutos isolados na reação de oxa–Heck–Matsuda utilizando as olefinas 63i e 63j. ... 78
Esquema 39 – Racionalização para a formação do produto 66a. ... 78
Esquema 40 – Racionalização para a formação do produto 67a. ... 79
Esquema 41 – Relação de produtos formados na arilação de 63h. ... 79
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Avaliação de solventes na reação de Heck–Matsuda enantiosseletiva para o
4-metoxiestireno. ... 31
Tabela 2 – Avaliação de ligantes quirais na reação de Heck–Matsuda enantiosseletiva. ... 32
Tabela 3 – Otimização de solventes na arilação do -metil-estireno ... 38
Tabela 4 – Otimização da reação de Heck–Matsuda enantiosseletiva em olefina -substituída. ... 39
Tabela 5 – Otimização do tempo e da concentração reacional visando a formação de 39a. ... 41
Tabela 6 – Avaliação de ligantes N,N quirais na reação de oxa–Heck–Matsuda no anetol. ... 43
Tabela 7 – Avaliação de solventes na reação de oxa–Heck–Matsuda no anetol. ... 47
Tabela 8 – Avaliação do efeito da base. ... 50
Tabela 9 – Avaliação de bases frente ao ligante L39. ... 51
Tabela 10 – Quadro geral de sais de diazônio preparados. ... 53
Tabela 11 – Avaliação do escopo reacional com os ligantes L1 e L39 na arilação de oxa–Heck– Matsuda. ... 54
SUMÁRIO
Sumário
INTRODUÇÃO ... 15
Diidrobenzofuranos: Avaliação da enantiosseletividade ... 22
OBJETIVO ... 27
Formação enantiosseletiva de unidades trans-diidrobenzofuranos substituídos ... 27
RESULTADOS E DISCUSSÃO ... 28
Os primeiros ensaios: arilação do 4-metoxiestireno ... 28
Arilação do α-metil-estireno ... 33
Trans-2-aril-3-metil-diidrobenzofurano: Arilação do anetol ... 40
Trans-2-aril-3-metil-diidrobenzofuranos: Desenvolvimento do escopo ... 52
Avaliação do cis-Anetol na reação de Oxa–Heck–Matsuda enantiosseletiva ... 57
Determinação da estereoquímica absoluta: Síntese total do (–)-conocarpano ... 61
Elaboração de uma Proposta mecanística ... 70
Utilização de outros estirenos substituídos ... 74
CONSIDERAÇÕES FINAIS ... 81
PARTE EXPERIMENTAL ... 83
1. Informações Gerais ... 83
2. Preparação de Sais de diazônio ... 84
3. Síntese de Substratos e Ligantes ... 85
3.1. Procedimento geral para as olefinações de Wittig e isomerizações com paládio. .. ... 85
3.2. Procedimento geral para síntese dos estirenos 63e, 63d, e 33d (Adição de Grignard a aldeídos e cetonas seguido de eliminação) ... 88
3.3. Procedimento para a síntese do estireno 63b (Acoplamento de Kumada) ... 90
3.4. Preparação do cis-anetol (Z)-1-metóxi-4-(prop-1-en-1-il)benzeno (cis-33c) ... 90
3.5. Preparação do O-Benzil álcool 4-metóxi-cinâmico (63g) ... 92
3.6. Sililação do fenol 33h - (E)-triisopropil(4-(prop-1-en-1-il)fenóxi)silano (33g). 93 4. Procedimento geral para síntese dos aril diidrobenzofuranos 34a e 35a ... 93
5. Procedimento geral para síntese dos aril diidrobenzofuranos 39a-39o e 64a-64h .. ... 95
1ª Rota ... 109
2ª Rota – Reação de oxa–Heck–Matsuda enantiosseletiva em escala de grama ... 111
7. Dados Cristalográficos ... 117
8. Dados Cromatográficos ... 118
9. Dados Espectroscópicos ... 130
INTRODUÇÃO
“Química orgânica é o ramo da química que estuda os compostos do carbono.”
Muito tempo se passou desde os primeiros trabalhos de Friedrich Wöhler (1828), Friedrich August Kekulé e Archibald Scott Couper (1858) e a definição de química orgânica.
Desde a primeira síntese orgânica, avanços imensuráveis já foram realizados no âmbito desta área do conhecimento, mas, ainda assim, esta evolução permanece contínua e exponencial. A química orgânica, além de sua função inicial de entender os fenômenos da natureza, adquiriu a responsabilidade social de construir moléculas importantes para a manutenção da sociedade e de desenvolver novas tecnologias para a construção destas moléculas.1 Estas novas tecnologias incluem, por exemplo, os avanços na catálise,2 e as reações
foto-redox.3
Ainda no âmbito da química orgânica, os compostos heterocíclicos apresentam uma estrutura anelar composta de pelo menos dois diferentes átomos de elementos como membros de um anel.4 Esta classe de estruturas compõe uma grande parcela das moléculas orgânicas conhecidas, a maior parte delas originária de vias biológicas (Figura 1).5 Tal a importância deste tipo de estrutura que periodicamente são observados nos jornais, trabalhos empenhados em desenvolver novas sínteses, estudar propriedades e/ou propor novas aplicações para estas estruturas.
Figura 1 – Exemplos de compostos heterocíclicos.
A presença de tais núcleos em produtos de interesse biológico impulsiona o desenvolvimento de novas estratégias sintéticas para a construção destes compostos. Entre os diversos tipos de compostos heterocíclicos existentes, este trabalho tem como foco a construção do núcleo diidrobenzofurânico.
Esqueletos do tipo diidrobenzofuranos substituídos são uma classe dentre os compostos heterocíclicos a qual apresenta muitos exemplos de compostos com atividade
biológica. Alguns exemplos produtos que exprimem tal importância são o ()-silvestrol, o (+)-ácido litospérnico, o (+)-conocarpano, a gardenifolina D, a griseofulvina (vendido comercialmente sob o nome Funcin®), entre outros (Figura 2).6
Figura 2 Exemplos de diidrobenzofuranos substituídos.
Para a obtenção deste núcleo, o diidrobenzofurano, diversas estratégias já foram desenvolvidas. Apesar do alto grau de inovação destas metodologias, pode-se agrupá-las em sete classes de acordo com Sheppard (Esquema 1).7 Esses métodos de obtenção resumem-se
em:
I. Formação de uma ligação intramolecular entre um oxigênio fenólico e uma porção alifática;
II. Formação de uma ligação intramolecular entre um carbono aromático e um álcool; III. Ciclização para formação de anéis benzênicos;
IV. Formação de uma ligação CalquilCaril intramolecular;
V. Formação de uma ligação CalquilCalquil intramolecular;
VI. Ciclização intermolecular;
Esquema 1 – Estratégias usuais para a obtenção de diidrobenzofuranos.
Quanto às estratégias descritas acima (Esquema 1), pode-se inferir que a maior parte destas necessita da preparação dos respectivos materiais de partida em numerosas etapas. Além disso, apesar das etapas de preparação usualmente consistirem em reações simples e bem estabelecidas, a grande quantidade de etapas torna a formação dos diidrobenzofuranos uma tarefa laboriosa.
Em contrapartida, a obtenção de diidrobenzofuranos via formação simultânea de duas ou mais ligações e a partir de dois ou mais reagentes em uma única reação é uma estratégia mais rápida e direta, no entanto usualmente mais complexa e difícil de controlar.7 Apesar da complexidade, esta estratégia tem se tornado viável, sendo bastante estudada nos dias de hoje.
Um dos motivos se deve ao desenvolvimento de metodologias catalíticas mediadas por metais de transição,8 as quais tornaram possível a formação de ligações simultâneas, e ao acesso a estratégias para formação de ligações anteriormente de difícil realização, além de atender adicionalmente a alguns conceitos da química verde como economia atômica, catálise e baixa formação de derivados provenientes de etapas de oxidação/redução.9
Outro desafio que se deve analisar é a capacidade de obtenção de compostos com elevado grau de diastéreo e enantiosseletividade. Em muitos destes processos de formação do núcleo diidrobenzofurano é difícil a obtenção diastereosseletiva e este desafio se torna ainda mais complexo quando se busca simultaneamente enantiosseletividade. Em alguns casos a própria natureza do procedimento, tal como reações radicalares, por exemplo, dificultam a
obtenção seletiva destas estruturas.10 Apesar desse desafio, diversas metodologias têm sido estudadas para a obtenção enantiosseletiva desses compostos como, por exemplo, as reações de ciclização intramolecular.
Muitos trabalhos demonstram a dificuldade na obtenção diastereosseletiva de núcleos 2,3-diidrobenzofuranos substituídos. A título de exemplo, na síntese total de Fukuyama e colaboradores da (–)-Efedradina A (8),11 foram necessárias 8 etapas para a obtenção enantiosseletiva do esqueleto trans-diidrobenzofurano 6 a partir do 4-bromo-fenol (1) (Esquema 2).
Iniciando-se a partir do 4-bromo-fenol (1) foram efetuadas 5 etapas para a obtenção do intermediário 2. Em seguida o auxiliar quiral 3 foi incorporado por meio de uma reação de Mitsunobu seguido pelo tratamento com 4-acetamidobenzenosulfonil azida (4) e DBU levando a formação do composto 5. O tratamento de 5 com o complexo de ródio quiral, Rh2(S-DOSP)4,
resultou majoritariamente no trans-diidrobenzofurano 6 numa relação trans/cis de 13:1 e de estereoquímica absoluta (2R,3R).
Após a obtenção do esqueleto benzofurânico 6 e a remoção do auxiliar quiral, mais 26 etapas foram necessárias para a finalização da síntese da (–)-Efedradina A.
Esquema 2 – Etapa de preparação do núcleo trans-diidrobenzofurano dissubstituído na síntese total da
(–)-Efedradina A.
A síntese de Fukuyama e colaboradores é um exemplo típico do processo até então utilizado para a síntese de produtos naturais contendo este tipo de heterociclo. Cabe ressaltar que para a obtenção deste núcleo diidrobenzofurano foram necessárias oito etapas sendo que
na etapa chave foi indispensável o uso simultâneo de um auxiliar quiral e um complexo quiral de ródio.
Desta maneira infere-se que seria interessante o desenvolvimento de metodologias eficientes e capazes de fornecer este tipo de estrutura de maneira diastéreo e enantiosseletivas, direta e em poucas etapas.
Um exemplo de desenvolvimento de novas metodologias visando a diastéreo e enantiosseletividade foi relatado por Zhu e colaboradores.12 Neste trabalho de Zhu foi
desenvolvido um método bastante eficiente de adição de ácidos borônicos à cetonas de maneira intramolecular (Esquema 3). Por meio desta estratégia foi possível alcançar a enantiosseletividade em diidrobenzofuranos 3,3-disubstiuídos e 2,3,3-trissubstituídos.
Fazendo o uso de complexos quirais de ródio e de sulfinamida quiral foi possível acessar diidrobenzofuranos 3,3-dissubstituídos 10 em rendimentos e excessos enantioméricos excelentes (60-99% de rendimento e 79-98% de excesso enantiomérico) (Esquema 3). Todavia, apesar destes níveis de enantiosseletividade, esta reação é efetiva quanto à diastereosseletividade. Ou seja, quando um hidrogênio foi utilizado como substituinte R foram observados excelentes níveis de enantiosseletividade.
Ao utilizar um substituinte R diferente de hidrogênio uma excelente diferenciação da face de adição a carbonila foi observada, no entanto a presença do grupo R não causou nenhuma influência à esta etapa de adição de modo que foi observado uma diastereosseletividade de 1:1 para o diidrobenzofurano 10. Pode-se concluir que esta metodologia é bastante eficiente apenas para adições à carbonilas.
Esquema 3 – Metodologia de Zhu para a obtenção de diidrobenzofuranos 3,3-disubstituído.
Outro exemplo para a obtenção diastereo e enantiosseletiva de 2,3-diidrobenzofuranos foi publicado por Rodrigues-García e colaboradores.13 Os autores fizeram
o uso de uma reação de condensação diastereosseletiva de 2,3-diidrobenzoxasilepina (12) com aldeídos aromáticos (11) na presença de um ácido de Lewis quiral (Esquema 4).
Neste trabalho, rendimentos de bons a ótimos (6075%) foram obtidos para os respectivos diidrobenzofuranos (13) utilizando uma combinação de AgOTf e () -TolBINAP. Estes produtos ainda apresentaram excelente estereosseletividade para o produto de configuração trans. No entanto, tais resultados foram obtidos ao custo de quantidades estequiométricas do complexo de prata e, além disso, apenas éteres de silício e aldeídos contendo substituintes altamente doadores foram utilizados. Por fim, a prova de que a reação enantiosseletiva é possível foi executada em apenas uma condição reacional (Esquema 4). Neste caso foi utilizada uma quantidade estequiométrica de promotor quiral e assim um rendimento de 75% foi obtido para o produto 13 em ótima enantiosseletividade (84% ee).
Esquema 4 – Metodologia de Rodrigues-García para a obtenção de diidrobenzofuranos 13 via ácidos de Lewis
quirais.
Apesar desta fascinante transformação demonstrada no Esquema 4, deve-se considerar a dificuldade de obtenção da 2,3-diidrobenzoxasilepina, o material de partida desta reação, visto que são necessárias outras 4 etapas reacionais.
A respeito ainda de métodos de formação de diidrobenzofuranos, é indiscutível que metodologias baseadas em oxa-arilações do tipo Heck estão entre os métodos mais simples e diretos. As primeiras reações do tipo oxa–Heck datam 1971 em trabalhos pioneiros de Horino e Inoue,14 os quais observaram a inserção de espécies oxigenadas em reações de Heck utilizando compostos organomercuriais como agente arilantes. Após esta observação inicial, os autores
promoveram o desenvolvimento de um método bastante eficiente para a preparação de benzofuranos-benzopiranos cis-fundidos. Apesar do pioneirismo de Horino e Inoue, outro nome é lembrado com mais frequência na literatura devido à sua dedicação a esta classe de reação. Este valor é dado ao Prof. Richard C. Larock, patrono da famosa reação de heteroanelação de Larock (Esquema 5).15
Esquema 5 – Exemplo de reações exploradas por Horino, Inoue e Larock.
Um exemplo atual de preparação de diidrobenzofurano por oxa-arilação do tipo Heck foi demonstrado por Radhakrishnan e colaboradores.16 Neste trabalho os autores preparam derivados substituídos de diidrobenzofuranos a partir de olefinas bicíclicas derivadas da ureia 14 (Esquema 6). Os autores prepararam 8 exemplos do diidrobenzofurano 15 a partir de iodo-fenóis. Rendimentos modestos foram obtidos na forma de apenas um diastereoisômero.
Por fim, uma metodologia que demonstra bom controle da diastereosseletividade , mas não explorada no ponto de vista da diversidade e da enantiosseletividade foi demonstrada por Sefkow e colaboradores.17 A partir de reagentes comerciais de fácil acesso, o método empregado consiste em uma reação sequencial de diazotação do 2-aminofenol (16) e arilação de Heck–Matsuda em estirenos de configuração trans 17 para a obtenção de 2,3-diidrobenzofuranos substituídos 18 de maneira racêmica (Esquema 7).
Sefkow relata que a reação de arilação utilizando o sal de diazônio isolado é muito eficiente (rendimento de 85% e 15:1 de diastereosseletividade), mas a preparação do sal de diazônio não é trivial. Por esta razão o autor reporta em sua publicação, a formação in situ do sal de diazônio 16a seguida da reação de arilação.
Outra consideração importante da comunicação de Sefkow é o escopo reacional avaliado. Apenas olefinas contendo grupos neutros e doadores de elétrons foram investigados, deste apenas as olefinas contendo grupos doadores forneceram o respectivo produto reacional. Estirenos contendo heteroátomos e/ou de configuração cis falharam na tentativa de fornecer o respectivo diidrobenzofurano (o álcool cis-cinâmico livre e o éter metil-cinâmico foram avaliados).
Esquema 7 – Metodologia de Sefkow para a obtenção diastereosseletiva de diidrobenzofuranos via reação de
Heck–Matsuda.
A partir desses resultados acreditamos ser possível o desenvolvimento de uma versão enantiosseletiva da arilação de estirenos. Segundo nosso conhecimento, não há na literatura uma versão enantiosseletiva eficiente desta reação de arilação utilizando sais de diazônio, ou qualquer outro agente arilante.
Diidrobenzofuranos: Avaliação da enantiosseletividade
Diversos exemplos na literatura tratam de metodologias para a formação de diidrobenzofuranos, mas poucos deles empregam métodos de arilação estéreo e enantiosseletivos intermoleculares. No entanto, de acordo com nosso levantamento
bibliográfico este tema apresenta poucas citações na literatura estando seu estudo restrito a poucos grupos de pesquisa.
Assim como os estudos iniciais da reação de Heck tradicional enantiosseletiva em diidrofuranos, uma publicação recente faz o uso desta mesma olefina. Mazet e colaboradores descrevem exemplo curioso de oxa-arilação syn catalisada por paládio para a formação de tetraidrofuranos fundidos a uma unidade diidrobenzofurano (Esquema 8).18 Fazendo uso de uma carga de paládio de 5 mol% e de um ligante fosforado do tipo DTBM-Segphos(O) semi oxidado foi possível obter os produtos 21 em altos rendimentos e excelentes excessos enantioméricos. Uma proposição para este mecanismo, baseada numa publicação recente do mesmo grupo19 indica que após a adição oxidativa da espécie de paládio ao bromo fenol 19 e formação do respectivo fenolato, ocorre uma etapa de inserção nucleofílica do fenol à posição 2 do diidrofurano e subsequente deslocamento do par de elétrons para a coordenação com a espécie de paládio na posição 3. Uma eliminação redutiva no complexo formado leva à formação do produto 21 ilustrado.
Esquema 8 – Método para a arilação enantiosseletiva de diidrofuranos descritos por Mazet e colaboradores.
Outro caso, menos evidente, da reação de oxa-arilação foi publicado por Gaunt e colaboradores.20 Foi reportada a oxa-arilação enantiosseletiva de aminas alílicas com sais de iodônio catalisado por um complexo de cobre (II) coordenado a uma bisoxazolina (Esquema 9). Altos valores de excesso enantioméricos foram obtidos para a arilação da posição terminal no sistema estirênico 22. Nesta situação, o intermediário de inserção migratória coordena-se com o grupo carbonila e na sequência este intermediário sofre ciclização por meio de uma etapa de eliminação redutiva do paládio para formar estruturas do tipo 1,3-oxazinas 24.
Neste mesmo trabalho foi relatado que este sistema catalítico apresenta caráter regiodivergente de acordo com o aspecto eletrônico do sal de iodônio utilizado de modo que a arilação também pode ocorrer na posição interna do estireno 22 para a formação da enamida 25, e ainda assim, com excelentes valores de excesso enantiomérico (Esquema 9).
Esquema 9 – Metodologia de arilação estereo- e regiodivergente descrito por Gaunt e colaboradores.
Apesar dos exemplos citados acima apresentarem excelentes valores de enantiosseletividade, esta modalidade de reação de oxa–Heck é bastante complexa e escassa. A avaliação desta reação não segue o raciocínio usual da reação original visto que 2-halofenóis não podem ser considerados como agentes arilantes tradicionais. A presença da porção fenólica distingue este agente arilante dos tradicionais pois esta variação fornece características únicas a todas as etapas mecanísticas de reação, sejam elas interferências estéricas na espécie catalítica paládio-ligante, interferências eletrônicas visto sua propriedade altamente doadora de elétrons, ou ainda na atuação da porção fenólica como agente coordenante ao paládio nos intermediários do ciclo catalítico. Tal característica peculiar foi relatada por Antus e colaboradores21 no estudo da reação de arilação de pterocarpanos, uma olefina cíclica e ativada. Tendo como agentes arilantes 2-iodofenois os autores avaliaram o desempenho de 4 ligantes fosforados, ligantes estes conhecidos por sua eficiência ao fornecer enantiosseletividades acima de 90% ee, bem como o ()--pineno e líquidos iônicos quirais (Esquema 10).
Independente dos esforços de Antus e colaboradores para desenvolver esta versão da reação de Heck assimétrica apenas rendimentos baixos a modestos foram obtidos e ainda assim nenhum resultado acima de 10% ee foi observado.
Esquema 10 – Avaliação da enantiosseletividade da arilação de pterocarpanos.
Ainda a respeito do estudo das etapas de reação visando a elucidação do mecanismo e compreensão dos fatores que determinam a enantiosseletividade da reação de oxa–Heck, os estudos realizados por Antus e colaboradores foram os mais didáticos.22 Por meio de estudos de deuteração das posições 3 e 4 de espécies 2H-cromenos foi observada que a abundância de deutério no mecanismo da oxa Heck em substratos cíclicos não sofre erosão (Esquema 11). A partir deste fato pode-se deduzir que a formação do produto 27 não deve envolver o intermediário 29b, do tipo carbocátion, e nem ocorrem etapas de β-eliminação (29c), mas deve estar relacionada com uma coordenação intramolecular da porção fenólica do intermediário com a espécie de alquil paládio.
A evidência de existência do intermediário 29a, em detrimento dos demais, foi observado em 2010 por Costa e colaboradores.23 Com o auxílio da espectrometria de massas os
autores realizaram o acompanhamento desta reação. Nesta análise foi observado a presença de diversas espécies de oxa-paládio similares a 29a tendo como ligantes a trifenilfosfina ou acetonitrila, mas nenhum produto de formação de carbocátion ou eliminação tal como 29c.
Esquema 11 – Estudo mecanístico de deuteração promovido por Antus.
Tendo em mente essas informações para a preparação de diidrobenzofuranos a partir da reação de oxa–Heck pode-se inferir que os protocolos existentes para a preparação enantiosseletiva deste substrato via reação de arilação ainda são escassos. Apesar de eficientes, estes protocolos citados não consistem em um mecanismo de reação de Heck convencional. Os outros exemplos que seguem este mecanismo de Heck são protocolos racêmicos ou fornecem nenhuma enantiosseletividade. Logo, cabe levantar a seguinte questão: é possível desenvolver um procedimento eficiente para a preparação enantiosseletiva de trans-diidrobenzofuranos por meio de reações de oxa–Heck?
OBJETIVO
Formação enantiosseletiva de unidades trans-diidrobenzofuranos substituídos
Quanto às metodologias disponíveis para a preparação de trans-diidrobenzofuranos substituídos a partir de reações de arilação sabe-se que este é um assunto bastante complexo e limitado, dada as características únicas dos agentes arilantes contendo fenóis.
No contexto de reações de arilação, o protocolo relatado por Sefkow consiste em um método bastante direto e simultaneamente inexplorado no ponto de vista de sua reação enantiosseletiva. Desta forma, concluímos que a formação de diidrobenzofuranos por esta metodologia é atraente e passível de significativo estudo e desenvolvimento.
Dado o domínio do grupo de pesquisas do professor Correia em arilações de Heck– Matsuda e o interesse em sua versão enantiosseletiva, os procedimentos citados anteriormente são um incentivo à investigação da reação de oxa-arilação de Heck–Matsuda mediada por uma nova classe de ligantes quirais visando uma indução diastéreo e enantiosseletiva em uma única etapa.
Esquema 12 – Comparativo entre a reação de Heck–Matsuda atual e a Oxa–Heck–Matsuda proposta.
Levando ainda em consideração a relevância das reações de arilação envolvendo sais de diazônio e o ineditismo das reações de oxa–Heck–Matsuda, temos como objetivo estudar a arilação de substratos estirênicos, tais como: estirenos não-substituídos, estirenos α-substituídos, estirenos β-substituídos e mesmo contendo heteroátomos visando uma maior variabilidade de substratos e, consequentemente, ampliação da metodologia.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Os primeiros ensaios: arilação do 4-metoxiestireno
Ao iniciar este trabalho, tínhamos conhecimento que a utilização de 2-halofenóis em reações de oxa–Heck para a formação de diidrobenzofuranos, de maneira geral, atribuía-se aos trabalhos de Larock15 (e síntese correlatas) e a oxa-arilação de substratos cíclico, tal como
os diidronaftalenos e os 2H-cromenos,14 visando à preparação de pterocarpanos. No entanto a
utilização de reações de Mizoroki–Heck frente à estirenos é bem mais abrangente. Esse tipo de substrato já foi utilizado por diversas vezes, mas sempre foram reportados a obtenção dos respectivos estilbenos, enquanto isso a formação de diidrobenzofuranos nem sequer foi mencionada.24 Apesar deste curioso fato identificamos que o produto ciclizado (o diidrobenzofurano) não é uma característica decorrente da presença de um ligante coordenado ao paládio, seja ele fosforado25 ou nitrogenado,26 e nem ao menos da presença de um solvente prótico, como o glicerol.27 Acredita-se que o resultado de Sefkow seja decorrente da utilização de sais de diazônio como agente arilante, mas, mesmo ao utilizar as condições descritas por este autor, Schmidt ainda obtém um estilbenos fenólico como produto (Esquema 13). 28
Esquema 13 – Reação de arilação de estireno descrita por Schmidt.
Em nosso grupo de pesquisa, apesar do processo de arilação de estirenos já ter sido estudado em diversas situações o sal de diazônio contendo uma porção fenólica (30a) nunca foi avaliado. O primeiro exemplo de utilização deste sal de diazônio foi divulgada apenas em 201229 na tentativa de arilação do N-carbamato 31. Nesta reação, um rendimento excelente de 96% foi obtido, no entanto o produto observado não era o desejado.
Tendo conhecimento deste conjunto de reações de arilação descritas na literatura e da complexidade de se obter diidrobenzofuranos por estes meios, iniciamos nossos estudos na reação de oxa–Heck–Matsuda tendo o 4-metóxi-estireno 33 como olefina. Mesmo tendo conhecimento do histórico negativo para a formação deste substrato em condições enantiosseletivas decidimos avaliar esta reação na presença de nossos ligantes quirais. Em um primeiro experimento para este substrato utilizando condições similares às de Sefkow (Pd2(dba)3 como catalisador, carbonato de cálcio como base, no entanto com metanol como
solvente a 60°C (Esquema 15)) identificamos um comportamento distinto daquele usualmente observado nas reações de Heck tradicional.
Esquema 15 – Planejamento da reação de Heck–Matsuda enantiosseletiva com o 4-metóxi-estireno 33.
Análise do espectro de RMN de 1H do bruto reacional revelou a ausência de dupla ligação, fato distinto dos resultados da reação de Heck tradicional. Subsequentemente foram isolados dois produtos para esta reação. O espectro de RMN de 1H do primeiro composto (Figura 3) continha 8 hidrogênios aromáticos tal como esperado para qualquer produto de arilação, um tripleto bastante deslocado o qual foi caracterizado como o sinal de um hidrogênio de um éter benzílico (5,73 ppm), um sinal de metoxila (3,83 ppm) e, por fim, 2 sinais (3,60 ppm e 3,23 ppm) caracterizados como hidrogênios diasterotópicos com integração 1 hidrogênio para cada. A este composto foi atribuída a estrutura de um diidrobenzofurano substituído na posição benzílica com um rendimento de 23% (Esquema 15, composto 34a).
A outra estrutura obtida por meio desta reação consiste no produto de arilação seguida pela adição de uma molécula de solvente (metanol) ao invés da porção fenol à porção interna do material de partida. Este produto foi obtido em 68% de rendimento. Este fato confere a esta reação um caráter muito curioso nunca antes descrito em reações de Heck tradicional, principalmente ao considerar uma taxa excelente de conversão do material de partida em produtos de arilação, 91% (Esquema 15).
Tendo sido identificado os produtos obtidos na reação de Heck–Matsuda enantiosseletiva, uma avaliação do solvente reacional foi iniciada visando inibir a reação lateral
de solvólise e consequentemente melhorar o rendimento desta transformação. Os resultados obtidos na avaliação de solvente estão expressos na Tabela 1.
Figura 3 - Espectro de RMN de 1H do composto 34a.
Na segunda entrada da Tabela 1, não ouve obtenção do produto desejado ao utilizar tolueno como solvente reacional, possivelmente devido à baixa solubilidade do sal de diazônio neste meio. A utilização de solventes polares apróticos não aumentavam a eficácia desta transformação (Entradas 3 a 6) e mesmo combinações não usuais tal como a substituição da base por uma fonte de prótons (ácido acético (Entrada 7)) não superam o resultado obtido ao utilizar metanol (Entrada 1). Outros solventes menos usuais em reações de Heck–Matsuda como ácido acético e metil-etil-cetona não promoveram melhoras significativas (Entrada 8 e 9).
Analisando as condições reacionais da entrada 1, a qual utiliza metanol como solvente, pôde-se observar que a taxa de conversão do material de partida foi excelente, 91%, entretanto a velocidade de reação para a formação do produto aberto 34b é maior que para a formação do diidrobenzofurano 34a. Visando incrementar a formação do diidrobenzofurano,
imaginou-se que um solvente de maior impedimento estéreo promoveria a inibição do produto de ataque nucleofílico intermolecular 34b.
Desta forma, decidiu-se pela utilização de isopropanol. De fato, este solvente mostrou-se promissor visto que foi obtido um rendimento de 49% para o diidrobenzofurano 34a (Entrada 10), no entanto, de maneira racêmica.
Tabela 1 – Avaliação de solventes na reação de Heck–Matsuda enantiosseletiva para o 4-metoxiestireno.
Entradaa Solvente 34ab 34bb
1 MeOH 23% 68% 2 Tolueno 0% - 3 THF 12% - 4 1,2-dicloroetano 20% - 5 Dimetilcarbonato 10% - 6 DMF 12% - 7c DMF 24% - 8 AcOH 13% 0% 9 Metil-etil-cetona 28% - 10 iPrOH 49% 25%
a. Olefina (0,1 mmol), Sal de diazônio (0,15 mmol), Pd2(dba)3 (5 mol%),
L1 (20 mol%), CaCO3 (0,1 mmol), Solvente [0,1 M], 60°C, 2 h. b. Rendimento determinado por RMN de 1H utilizando 1 Equiv. de 1-bromo-3,5-bistrifluormetil-benzeno como padrão interno. c. AcOH utilizado ao invés de CaCO3.
Apesar desta reação ser distinta quando comparada as metodologias tradicionais para a arilação de estirenos o interesse prioritário ainda permanecia na transformação enantiosseletiva deste material. Desta maneira uma avaliação do ligante quiral foi realizada com os ligantes disponíveis em nosso laboratório visando analisar se a enantiosseletividade era possível. Os resultados utilizando 5 mol% de Pd2(dba)3, 20 mol% do respectivo ligante quiral,
Tabela 2 – Avaliação de ligantes quirais na reação de Heck–Matsuda enantiosseletiva.
Condições reacionais. Olefina (0,1 mmol), Sal de diazônio (0,15 mmol), Pd2(dba)3 (5 mol%), L1 (20 mol%), CaCO3 (0,1 mmol), iPrOH [0,1 M], 60°C, 2 h. a. Rendimento determinado por RMN de 1H utilizando 1 Equiv. de 1-bromo-3,5-bistrifluormetil-benzeno como padrão interno. b. Excesso enantiomérico determinado por análise de HPLC utilizando coluna quiral. c. Experimento em triplicata.
Tendo em mãos os resultados do Tabela 2 pôde-se observar que das diversas classes de ligantes utilizadas, poucas contribuem para a formação do produto desejado. Foi observado ainda a presença expressiva do material de partida ao final das reações.i Em termos de excesso
enantiomérico, apenas resultados irrisórios e dentro da margem de erro da técnica de análise utilizada foram observados, exceto quando utilizado o Ligante L12, o qual, demostrou um baixo valor de excesso enantiomérico, 6% ee, mas ainda assim acima da margem de erro. Uma análise em triplicata foi ainda realizada para aferir a validade destes valores.
A partir da Tabela 2 pode-se atestar a complexidade da reação de Heck–Matsuda enantiosseletiva em estirenos tanto no aspecto de rendimento quanto no aspecto de excesso enantiomérico. No entanto, apesar dos baixos valores obtidos utilizando o ligante L12, 27% de rendimento e 6% de excesso enantiomérico, este pode ser considerado uma prova de que o
i Ocasionalmente eram observados os respectivos produtos de solvólise. A análise de HPLC destes produtos indicou que os produtos obtidos não continham excesso enantiomérico.
conceito de arilação enantiosseletiva em estirenos é possível, entretanto, exige uma dedicação laboriosa para que a reação com esta olefina seja viável sinteticamente.
Arilação do α-metil-estireno
Motivados pelo resultado promissor observado nas arilações do estireno 33a, mudamos de estratégia. A nova proposta elaborada diz respeito a arilação de estirenos α-substituídos. A utilização da olefina 33b desempenharia um desafio adicional quando comparado ao sistema anterior visto que envolve a formação de um centro quaternário. Além deste aspecto, haviam dúvidas quanto a reatividade da etapa de inserção migratória. Sabendo-se da tendência natural de migração do agente arilante para a posição terminal da olefina durante a etapa de inserção migratória, suspeitava-se que esta tendência seria mantida, promovendo a migração da espécie de paládio à posição α mais congestionada levando à formação do produto 35a (Esquema 16). Caso esta tendência não fosse mantida, deveria ser observado o regioisômero 36a. Em ambos os casos havia ainda a possibilidade de formação dos respectivos produtos de solvólise, 35b e 36b.
Esquema 16 – Possíveis produtos na reação de Heck–Matsuda enantiosseletiva com a olefina 33b.
Os primeiros experimentos com o -metilestireno (33b) foram realizados sob as seguintes condições: 1,5 equivalente molar do sal de diazônio orto-hidroxilado 30a, 5 mol% de Pd2(dba)3, 20 mol% do Ligante L1, 1 equivalente molar de CaCO3 em metanol (0,1 mmol/mL)
a 60°C. Nestas condições, foram isolados dois produtos de arilação (composto 35a e 35b). O espectro de RMN de 1H do primeiro composto, representado na Figura 4 apresenta 9 hidrogênios na região de compostos aromáticos (6,8 ppm até 7,5 ppm); 2 hidrogênios diasterotópicos na forma de dupletos com aproximadamente 15 Hz de acoplamento entre si e
na região de hidrogênios benzílicos (3,4 ppm) e, por fim, uma metila na região de hidrogênios alquílicos (1,78 ppm).
Figura 4 – Espectro de RMN de 1H do composto 35a.
Caso o produto obtido fosse o composto 36a, esperaríamos dupletos diasterotópicos na região de hidrogênios de éteres fenólicos (aproximadamente 4 ppm).30
Já o espectro de RMN de 1H do composto 35b (Figura 5) apresenta um hidrogênio bastante desblindado, o qual foi caracterizado como um hidrogênio fenólico (8,89 ppm), 9 hidrogênios ligados a carbonos aromáticos, 2 hidrogênios diasterotópicos bem deslocados entre si com acoplamento de 15 Hz (3,22 ppm e 2,69 ppm), um sinal de metoxila (3,15 ppm) e por fim um sinal de metila alifática (1,56 ppm) sobreposto com resíduos de água.
Figura 5 – Espectro de RMN de 1H do composto 35b.
Analisando o espectro contido na Figura 5, pode-se inferir que não houve a ciclização promovida pela porção fenol, como no caso anterior, visto a presença clara de um hidrogênio fenólico na estrutura. Ao invés disso, ocorreu a inserção de uma molécula de solvente (metanol) ao substrato, fato que explica a presença de um sinal de metoxila incorporado ao produto obtido.
Mediante os resultados apresentados, conclui-se que a reação de Heck–Matsuda ocorreu. No entanto, após a etapa de inserção migratória dois produtos podem ser formados, o primeiro proveniente da inserção do oxigênio fenólico levou à formação do 2,2-diidrobenzofurano 35a em 31% de rendimento e o segundo proveniente da inserção do solvente levou à formação do 1,2 diarilpropano 35b em 28% de rendimento (Esquema 17). A análise de HPLC de ambos os produtos confirmou que o composto 35a apresentava 20% de excesso enantiomérico enquanto que o produto 35b não o continha.
Esquema 17 – Produtos obtidos na reação de Heck–Matsuda enantiosseletiva do -metil-estireno.
Após a identificação dos compostos obtidos na reação de Heck–Matsuda enantiosseletiva, estabeleceu-se que o objetivo seguinte seria um estudo do solvente de reação. Esta investigação teve em vista que a obtenção de ambos os produtos 35a e 35b tem como intermediário reacional uma espécie de complexo de paládio 37 (Esquema 18). Após esta espécie sofrer inserção migratória, ela pode sofrer uma coordenação intramolecular da porção fenólica proveniente do sal de diazônio para a formação do intermediário 38a. Esta espécie pode, então, sofrer etapa de eliminação redutiva levando à formação do produto cíclico 35a (caminho A). A outra possibilidade reacional baseia-se na extrusão do paládio para a formação de um carbocátion benzílico estabilizado 38b (caminho B). A partir deste intermediário duas alternativas são possíveis: uma etapa de ciclização intramolecular, a qual forneceria o diidrobenzofurano 35a racêmico, ou um ataque nucleofílico intermolecular promovido por uma molécula de solvente levando à formação do produto 35b. A partir desta premissa, a mudança de solvente tem como objetivo inibir a formação de produtos laterais de solvólise pela utilização de um solvente alcoólico estericamente impedido e aumentar a conversão do material de partida 33b no diidrobenzofurano 35a.
Uma vez que um dos objetivos do trabalho é a formação do produto de ataque intramolecular, os valores de rendimento e excesso enantiomérico do composto 35a em diversos solventes nucleofílicos e não nucleofílicos utilizando o ligante L13 foram avaliados.ii Estes resultados estão apresentados na Tabela 3.
Quando foram utilizados solventes polares não-próticos traços do produto 35a e/ou apenas produtos racêmicos foram obtidos (Entradas 1 a 5). Desta classe de solventes houve apenas uma pequena resposta (10% de rendimento) quando utilizado MeCN (Entrada 6). Nenhum produto foi observado quando utilizado apenas tolueno como solvente (Entrada 7), no entanto, atribuiu-se este resultado à baixa solubilidade de sais de diazônio neste solvente tal como observado na avaliação anterior do 4-metoxi-estireno 33a. Visando melhorar a solubilidade dos reagentes empregados, decidiu-se acrescentar 10% de metanol à mistura reacional de modo que foi observado um rendimento de 18% e 10% de excesso enantiomérico (Entrada 8). Quanto a este sistema catalítico, foi avaliada ainda a ação de um promotor de solubilidade, o KC(OTf)3, o qual poderia atuar como um catalisador de transferência de fase,
no entanto, apenas um ligeiro incremento no rendimento e no excesso enantiomérico foi observado, 23% e 16%, respectivamente (Entrada 9).
Dado os baixos resultados anteriores, inferiu-se que a utilização de solventes alcoólicos são os mais promissores para esta reação. Quando utilizado apenas metanol como solvente 40% de rendimento foi observado e 14% de excesso enantiomérico (Entrada 10). No entanto, ao utilizar outros solventes mais volumosos houve um decréscimo em ambos resultados (Entrada 11 e 12).
Por fim, com o objetivo de se ter uma condição de comparação direta entre os resultados obtidos com o 4-metóxi-estireno (33a), foram realizados dois experimentos adicionais utilizando os ligantes L1 e L12 em uma carga catalítica de 20 mol% em relação ao catalisador. No caso do ligante L1 um rendimento baixo foi obtido, no entanto, com um excesso enantiomérico de 40%, o melhor valor desta série de experimentos enquanto que o ligante L12 forneceu 30% de rendimento e 20% de ee. Apesar do ligante L1 ter fornecido o melhor valor de excesso enantiomérico para o -metil-estireno a otimização desta olefina foi realizada apenas com o ligante L13.
Além do produto proveniente do ataque intramolecular (35a) foi observado nas entradas 10, 11, 13 e 14 os respectivos produtos de inserção do solvente 35b, todavia quando
submetidos à análise de HPLC em coluna quiral foi observado que estes não continham excesso enantiomérico.
Tabela 3 – Otimização de solventes na arilação do -metil-estireno
Entradaa Solvente Rendimentob ee (%)c
1 1,2-dicloroetano Traços nde 2 Metil-etil-cetona 20% 0% 3 DMF 19% 0% 4 Dimetilcarbonato Traços nde 5 THF Traços nde 6 MeCN 10% 14% 7 Tolueno Traços nde 8 Tolueno + 10% MeOH 18% 10% 9d Tolueno + 10% MeOH 23% 16% 10 MeOH 40% 14% 11 i-PrOH 28% 11% 12 t-BuOH 22% 9% 13f i-PrOH 23% 40% 14g i-PrOH 30% 20%
a. Olefina (0,1 mmol), Sal de diazônio (0,15 mmol), Pd2(dba)3 (5 mol%), L13 (12 mol%), CaCO3 (0,1 mmol), solvente [0,1 M], 60°C, 2 h. b. Rendimento determinado por RMN de 1H utilizando 1 Equiv. de 1-bromo-3,5-bistrifluormetil-benzeno como padrão interno. c. Excesso enantiomérico determinado por análise de HPLC utilizando coluna quiral. d Aditivo 10% KC(OTf)3. e. nd = não determinado. f. O ligante L1 foi utilizando em 20 mol% g. O ligante L12 foi utilizando em 20 mol%.
A partir da Tabela 3 pode-se concluir que solventes polares próticos são os ideais para este tipo de transformação. Tendo metanol e isopropanol como os melhores solventes para esta transformação, diversos aspectos tais como concentração, temperatura, tipo e quantidade de base e temperatura foram avaliados. Os principais resultados desta avaliação estão expressos na Tabela 4. Primeiramente foi avaliada a concentração da reação visando aumentar a taxa de formação do diidrobenzofurano 35a. Constatou-se que o aumento da concentração não
promove melhora na obtenção do produto ciclizado (Entrada 2), enquanto que uma diminuição da concentração reacional provocou um decréscimo tanto do rendimento quanto do excesso enantiomérico (Entrada 3).
Tabela 4 – Otimização da reação de Heck–Matsuda enantiosseletiva em olefina -substituída.
Entradaa [Concentração] Base (Equiv.) 35ab 35bb ee (%) 35ac
1 0,1 CaCO3 (1) 40% 5% 14% 2 0,2 CaCO3 (1) 27% 17% 17% 3 0,05 CaCO3 (1) 33% 0% 10% 4e 0,1 CaCO 3 (1) 20% 11% 18% 5f 0,1 CaCO3 (1) 21% 13% 20% 6g 0,1 CaCO3 (1) 29% 18% 16% 7 0,1 - 45% 0% 10% 8 0,1 CaCO3 (3) 25% 16% 18% 9 0,1 ZnCO3 (1) 23% 12% 20% 10 0,1 DTMPyd (1) 25% 11% 19% 11 0,1 NaOAc (1) 37% 9% 17%
a. Olefina (0,1 mmol), Sal de diazônio (0,15 mmol), Pd2(dba)3 (5 mol%), L13 (12 mol%),
Base, MeOH, 60°C, 2 h. b. Rendimento determinado por RMN de 1H utilizando 1 Equiv. de 1-bromo-3,5-bistrifluormetil-benzeno como padrão interno. c. Excesso enantiomérico determinado por análise de HPLC utilizando coluna quiral. d. DTMPy = 2,6-Di-tercbutil-4-metilpiridina. e. Reação realizada à 40°C. f. Reação realizada à temperatura ambiente g. 2 Equivalente de olefina em relação ao sal de diazônio.
Foi avaliado ainda o efeito da temperatura nas condições reacionais. Sob temperaturas inferiores à temperatura usual, 40°C (Entrada 4) e temperatura ambiente (Entrada 5) um pequeno acréscimo no excesso enantiomérico foi observado, mas com decréscimo do rendimento, resultado similar foi observado ao inverter a estequiometria da reação para 2 Equivalente olefina em relação ao sal de diazônio (Entrada 6).
Quando a reação foi efetuada sem base foi observado um aumento de 5% para o rendimento reacional (Entrada 7), no entanto foi observado uma diminuição no excesso enantiomérico. Infere-se que este resultado seja causado pelo aumento da acidez no meio
reacional o qual pode favorecer protonação do ligante L13 e permitir o desenvolvimento de uma rota racêmica. De fato, o aumento da quantidade de base para 3 equivalentes (Entrada 8) retorna o excesso enantiomérico obtido anteriormente (de 10% ee para 18% ee).
Já a mudança da natureza do cátion usado na base desta reação, zinco ao invés de cálcio (Entrada 9), levou o valor de excesso enantiomérico para 20%, entretanto esta mudança comprometeu o rendimento reacional. A utilização de uma base orgânica (Entrada 10) ou acetato de sódio (Entrada 11) não levaram a melhoras significativas quando comparadas ao primeiro resultado.
Mediante estes resultados conclui-se que o melhor solvente para esta reação são os solventes polares próticos sendo que, até este momento, aquele que desempenhou o melhor resultado para essa transformação foi o metanol. Além do solvente um fator bastante relevante para esta reação é a presença de base e sua natureza, no entanto o estudo e otimização desta olefina em reações de oxa-arilação parece inviável devido aos baixos resultados mediante ao esforço despendido.
Trans-2-aril-3-metil-diidrobenzofurano: Arilação do anetol
Os estirenos são uma classe de compostos químicos caracterizada por um anel aromático conjugado a uma olefina. Dentre as possíveis substituições em estirenos disponíveis como materiais de partida para síntese duas classes já haviam sido testadas: Um estireno sem nenhuma substituição e um estireno substituído na posição α. Em vista dos resultados obtidos anteriormente, optamos pela utilização de um estireno substituído na posição β, neste caso o anetol. Os primeiros ensaios utilizando o anetol foram realizados com 5 mol% da fonte de paládio (Pd2(dba)3), 20 mol% do ligante quiral L1, 1 Equivalente de CaCO3 como base, em
metanol como solvente a 60°C. Este primeiro ensaio teve como função avaliar se a reação de Heck–Matsuda utilizando condições similares àquelas reportadas por Sefkow, entretanto com a adição de um ligante quiral, forneceria o mesmo produto. De fato, o diidrobenzofurano 39a foi obtido em 52% de rendimento para uma mistura de 20:1 entre os diastereoisômeros trans/cis sendo o isômero trans o majoritário (Esquema 19). 31 Apesar do rendimento moderado, nesta
condição reacional foi obtido um excesso enantiomérico de 73%, resultado considerado excelente para um ensaio inicial. Além disso, deve-se considerar que não houve conversão completa do material de partida nas condições executadas e, principalmente, que o subproduto 40 não foi detectado por nenhuma das técnicas avaliadas.
Esquema 19 – Experimento inicial da reação de oxa–Heck–Matsuda enantiosseletiva no anetol.
Tendo como base este ótimo resultado, outros parâmetros reacionais foram avaliados visando incrementar o rendimento e o excesso enantiomérico desta transformação. Primeiramente realizamos uma série de experimentos visando acompanhar o tempo necessário para a reação se completar. Este estudo é necessário devido a dificuldade de se acompanhar o consumo do material de partida por TLC. Outro fator que justifica esta avaliação está no sal de diazônio orto-hidroxilado o qual não promove coloração por análise de -naftol (teste comum para presença de sais de diazônio). Concomitantemente, foram realizados estudos de concentração e de número de equivalentes de sal de diazônio. Dessa maneira foi realizada uma série de experimentos que estão apresentados na Tabela 5.
Tabela 5 – Otimização do tempo e da concentração reacional visando a formação de 39a.
Enta Concentração
(mmol/mL) [Pd] 10 mol% 30ª (Equiv.) T (h) Rend (%)
b ee (%)c 1 0,4 Pd2(dba)3 2 0,5 43% 70% 2 0,4 Pd2(dba)3 2 1 45% 68% 3 0,4 Pd2(dba)3 2 2 43% 68% 4 0,4 Pd2(dba)3 2 3 41% 69% 5 0,4 Pd2(dba)3 2 4 41% 69% 6 0,2 Pd2(dba)3 1,5 2 68% 70% 7 0,1 Pd2(dba)3 1,5 2 83% 72% 8 0,05 Pd2(dba)3 1,5 2 81% 73% 9 0,033 Pd2(dba)3 1,5 2 72% 74% 10 0,1 Pd(acac)2 1,5 2 59% 70% 11 0,1 Pd(MeCN)4(BF4) 1,5 2 49% 72% 12 0,1 Pd(OPiv)2 1,5 2 74% 72% 13 0,1 Pd(MeCN)2Cl2 1,5 2 74% 74% 14 0,1 Pd(TFA)2 1,5 2 42% 74%
a. Olefina (0,1 mmol), Sal de diazônio (0,20 mmol), Pd2(dba)3 (5 mol%), L1 (20 mol%), CaCO3 (0,1 mmol), MeOH, 60°C. b. Rendimento determinado por RMN de 1H utilizando 1 Equiv. de 1-bromo-3,5-bistrifluormetil-benzeno como padrão interno. c. Excesso enantiomérico determinado por análise de CG/FID em coluna quiral.
As reações de Heck envolvendo sais de diazônio tradicionalmente são bastante rápidas e neste caso especificamente não foi diferente. A uma concentração de 0,4 molar e 60°C, esta reação encerra-se em 30 minutos visto que ao utilizar dois equivalentes-molar do sal de diazônio frente à olefina, não houve acréscimo no rendimento obtido mesmo com tempos reacionais de até 4 horas (Entradas 15). Além disto, pode-se inferir que não houve erosão do rendimento ou do excesso enantiomérico com o acréscimo do tempo reacional. Considerando este aspecto o tempo reacional foi limitado à 2 h visando evitar qualquer perda no rendimento reacional em reações futuras onde serão avaliados a eficiência do ligante quiral. Subsequentemente, foi avaliado o efeito da concentração sob a atividade catalítica da reação. Ao diminuir a concentração reacional observa-se um grande acréscimo ao rendimento. Utilizando 0,2 molar observou-se um rendimento de 68% (Entrada 6) enquanto que com 0,1 molar ou 0,05 molar o rendimento foi de 83% (Entrada 7) e 81% (Entrada 8), respectivamente, e com valores de excesso enantiomérico de 73%. Valores de diluição inferiores a 0,05 molar comprometeram o rendimento reacional (Entrada 9). Foi analisada também o efeito da fonte de paládio na reação de oxa–Heck–Matsuda. Todas as fontes de paládio avaliadas fornecem valores de excesso enantioméricos similares entre si (Entradas 7, 1014) no entanto, apenas Pd2(dba)3 forneceu um rendimento superior a 80%.
Diante destes resultados foi estabelecido que as demais condições reacionais seriam realizadas utilizando Pd2(dba)3 a 0,1 molar de concentração e 1,5 equivalente de sal de diazônio
em relação ao anetol 33c e um tempo reacional de 2 horas para as reações subsequentes. Apesar do bom rendimento e excesso enantiomérico observado nas entradas 7 e 8 este patamar ainda não era o desejado. Almejávamos incrementar os níveis de enantiosseletividade deste sistema e com esse objetivo uma série de ligantes quirais do tipo N,N foi avaliada diversificando tanto aspectos eletrônicos quanto estruturais (Tabela 6).
Neste momento foi investigada também a viabilidade de utilização de outros núcleos como ligantes. As condições de reação utilizadas nesta avaliação foram 5 mol% de
Pd2(dba)3, 10, 12 ou 20 mol% de catalisadoriii 1,5 equivalentes de sal de diazônio 30a utilizando
1 equivalente de CaCO3 como base e metanol como solvente.
Tabela 6 – Avaliação de ligantes N,N quirais na reação de oxa–Heck–Matsuda no anetol.
iii A tabela de ligantes quirais abaixo foi compilada durante todo o período de duração deste doutoramento e por isso apresenta discrepância entre as cargas de ligante utilizadas.
Tendo por base os resultados obtidos com a utilização do ligante L1, foram avaliadas a influência de efeitos eletrônicos no anel piridínico. Substituintes retiradores de elétrons tais como nitro (L14) e flúor (L13) levaram a resultados de excessos enantiomérico similares ao ligante L1, entretanto o mesmo desempenho quanto ao rendimento não foi observado. Outros análogos ao ligante L1 tais como o contendo um grupo carbóxi-metil (L15), 3,5-dicloro (L16) ou hidrogênio (L17) não levaram a resultados satisfatórios.
Adicionalmente, pôde-se verificar que a utilização do substituinte terc-butila é essencial visto que ocorre uma queda relevante no rendimento e excesso enantiomérico quando um substituinte menos volumoso, como o isopropil (L18) foi utilizado em comparação ao L17 ou mesmo um grupo benzila (L20) em comparação ao primeiro ligante. Foi analisado também a presença de um grupo fenila como indutor de quiralidade (L19, L21, L22, L23, L35, L36, L38), no entanto, foram observadas baixas enantiosseletividades. Apesar deste aspecto, um fato bastante curioso foi observado: para estes casos ouve a inversão do enantiômero majoritário gerado em comparação aos resultados das análises de HPLC ao utilizar ligantes que continham uma terc-butila como indutor de quiralidade. Acreditamos que a razão para este resultado seja devido a uma interação stacking entre o ligante quiral e a olefina (Figura 6) a qual aproxima as duas porções no complexo catalítico ao invés de afastá-las como naqueles ligantes que contém uma terc-butila. Apesar de bastante interessante a utilização de destes ligantes para a obtenção de enantiômeros inversos essa possibilidade não foi explorada neste trabalho.
Figura 6 – Modelos de aproximação da olefina de acordo com o substituinte do ligante quiral.
Além da classe de ligantes piridina-oxazolina, outras classes de ligantes contendo diferentes anéis aromáticos também foram analisadas. Sistemas contendo quinolina (L24, L25, L5), isoquinolina (L8) ou derivados de hidrazona (L26) foram avaliados alternando tanto a eletrônica quanto o grupo indutor de quiralidade, no entanto o melhor valor de enantiosseletividade obtido foi de apenas 60% em um rendimento modesto (L5). Da mesma maneira outros sistemas contendo simetria C2 como um derivado bisimidazolina (L29) e bisoxazolina contendo benzila (L2) ou terc-butila (L27) ou isopropila (L28) não forneceram os valores de enantiosseletividades desejados.
Foram avaliados também ligantes com simetria C2 contendo espaçadores (L4, L3, L30) e outros contendo diferentes tipos de heterocíclos (L31, L32, L33) com a intenção de fornecer outros sítios de coordenação, mas em nenhum caso foi obtido níveis comparáveis de rendimento ou enantiosseletividade aos resultados iniciais. Dentre os exemplos avaliados até este momento pode-se ressaltar a eficiência desta reação no quesito diastereosseletividade elevadas, as quais flutuam entre 8:1 e 20:1 em favor do diastereoisômero trans, inclusive para os exemplos onde foi observado enantiosseletividade inversa.
Após alguns meses desde o resultado inicial, uma nova classe de ligantes foi desenhada. Baseados nos ligantes L32 e L33 os ligantes do tipo pirazina bisoxazolina e pirimidina bisoxazolina foram desenvolvidos, ligantes estes que vieram a conhecimento da sociedade científica em 2015.32 Com utilização destes dois ligantes, desempenho superiores ao ligante L1 foram observados em termos de enantiosseletividade tanto para o ligante derivado da pirazina (L34) quando da pirimidina (L39). Especificamente para o ligante L39 foi obtido um excesso enantiomérico de 80% ao utilizar 20 mol% do ligante L39 em rendimento similar aos observados para o ligante L1. Outros ligantes contendo o grupo fenila como porção indutora de quiralidade foram sintetizados posteriormente (L35, L36 e L38), novamente o enantiômero inverso foi obtido, mas ainda em desempenho inferior a L1 ou L39.
Apesar deste excelente desempenho observado com o ligante L39 utilizando uma carga de 20 mol%, esta característica é inviável para fins de eficiência sintética. Para o desenvolvimento deste trabalho foi, portanto, utilizada uma carga de ligante de 10 mol%, que apesar da erosão de 4% no valor da enantiosseletividade apresenta valores similares de rendimento, diastereosseletividade além da economia significativa de material. Foram analisadas ainda cargas de ligante de 7 mol% e 5 mol%, no entanto, foi observado que cargas de ligante inferiores a 10 mol% comprometem significativamente o desempenho da reação de oxaHeckMatsuda.
Por fim, foi constatado que os ligantes L1 e L39 são os que apresentam melhor desempenho para a transformação desejada, como pode ser observado na Tabela 6, mas os resultados obtidos são realmente os valores máximos que estes dois ligantes são capazes de fornecer?
Com o objetivo de alcançar valores de excesso enantiomérico de pelo menos 90% uma exaustiva análise do meio reacional foi realizada envolvendo solventes próticos, apróticos, misturas binárias e a utilização de diversos aditivos. Os dados coletados encontram-se na Tabela 7, a seguir.
