Expressão da aromatase nos diferentes tecidos

Nos ovários de grande parte dos mamíferos a produção da aromatase varia com a fase do ciclo de vida. As células da granulosa de folículos pré-ovulatórios expressam níveis mais elevados de aromatase do que folículos mais pequenos (Hickey et al., 1988) e em algumas espécies como é o caso dos humanos e dos roedores, a aromatase pode também ser expressa no corpus luteum, variando também a quantidade da expressão com o desenvolvimento

do folículo (Hickey et al., 1988). A expressão da enzima parece ser relativamente fraca quando os folículos antrais estão ainda pouco desenvolvidos, aumentando bastante na fase pré-ovulatória.

Também nos testículos dos ratos (Rattus norvegicus) é detectada aromatase activa (Janulis et al., 1998; Carpino et al., 2001; Carreau, 2001; Tsubota et al., 1993). Embora as células de Leydig fossem inicialmente referidas como o único local de produção de estrogénios nos testículos dos mamíferos, a expressão e localização de aromatase nos testículos parece depender, pelo menos em parte, da idade. Transcritos e proteína de P450-aromatase encontram-se associados às células de Sertoli em animais imaturos e às células de Leydig nos adultos (Carreau et al., 1999; Carreau, 2001), onde parece ser regulada pelo menos em parte por androgénios (Genissel & Carreau, 2001). Noutros mamíferos como o porco ou mesmo em humanos, a sua expressão está essencialmente associada às células de Leydig (Carreau & Levallet, 2000; Carreau, 2001). No murganho foi demonstrado que a capacidade de aromatização de androgénios a estrogénios pelas células de Leydig depende da idade, com valores mais elevados nos indivíduos adultos do que nos juvenis (Kmicikiewicz et al., 1997) e do fotoperíodo (Kmicikiewicz & Bilinska, 1997; Bilinska et al., 2001). Mais recentemente, no cavalo, a presença de células imunorreactivas de aromatase foi detectada em células de Leydig, assim como no citoplasma das células que se encontram a envolver as células germinais, na junção com as células de Sertoli, confirmando a produção local de estrogénios nestas últimas e sugerindo uma regulação parácrina da espermatogénese (Sipahutar et al., 2003). Esta função reguladora parece também ser confirmada pela presença complementar das duas formas de receptores de estrogénios. A forma ERα no rato e no musaranho surge associada às células de Leydig (Bilinska et al., 2000; Bilinska et al., 2001), enquanto que a forma β do receptor é preferencialmente expressa nas células germinais (Bilinska et al., 2001). Foram também detectadas isoformas não funcionais da aromatase em espermatócitos produzidas por splicing alternativo, que revelaram a ausência do último exão responsável pela expressão do domínio de ligação ao grupo heme, indispensável para o correcto funcionamento da enzima (Levallet et al., 1998b).

encontra-se também amplamente presente nas gónadas masculinas dos vertebrados, onde pode ser encontrada no citoplasma das células de Leydig e de Sertoli, nos espermatócitos (fase meiótica do paquiteno), nos diferentes tipos de espermatídeos e também nos espermatozóides propriamente ditos (revisão em O’Donnell et al., 2001), tendo inclusivamente já sido confirmada a capacidade de produção de estrogénios pelos espermatozóides humanos após ejaculação (Aquila et al., 2002). Esta localização generalizada da aromatase nos testículos dos vertebrados associada à expressão local de receptores de estrogénios documenta a importância que estas hormonas têm também no aparelho reprodutor masculino tendo a presença do E₂ sido confirmada como essencial para a fertilidade nos machos (revisão em Hess, 2003). Estudos feitos com murganhos knockout para o gene Cyp19, revelaram um processo de hipertrofia das células de Leydig, indicando que a produção local de estrogénios é fundamental para um correcto desenvolvimento das células germinais masculinas e não só para os ovários (Robertson et al., 1999). A produção de estrogénios é de tal forma importante nos machos que uma desregulação dessa produção ou da sua detecção nas células alvo pode conduzir à infertilidade masculina ou a desarranjos na espermatogénese (Sharpe, 1998). Os estrogénios, ou o balanço entre estrogénios e androgénios desempenham uma função fisiológica importante na manutenção das funções das gónadas masculinas (Carreau et al., 2001), mediados pela expressão da aromatase nas células de Leydig, nas células de Sertoli e também nas células germinais, sob o controlo do promotor IIa (Lanzino et al., 2001).

Os padrões de expressão da aromatase na placenta variam muito durante a gestação em diferentes espécies. Os transcritos do Cyp19 neste tecido ocorrem na nossa espécie, em primatas não humanos, em porcos, em bovinos, em cavalos e em coelhos, mas curiosamente não parece haver qualquer expressão associada à placenta dos ratos e dos murganhos, que contudo contém os factores de transcrição necessários para expressar a aromatase humana na placenta (Simpson et al., 1994).

Como a produção de E₂ se encontra normalmente associada às gónadas, os restantes tecidos em que a aromatase é expressa são referidos como tecidos periféricos. Destes tecidos, o adiposo constitui uma das principais fontes de produção de estrogénios nos machos e

nas fêmeas dos vertebrados. É o tecido responsável pela conversão de grande parte da A circulante em E₃, processo que tende a aumentar com o aumento da obesidade e com a idade em ambos os sexos (Simpson et al., 1994). Este processo toma particular importância à medida que os ovários vão cessando a produção de estrogénios. O tecido adiposo é tido como importante na produção de estrogénios em mulheres na idade da menopausa e pós- menopausa, e em homens de idade mais avançada (Simpson et al., 1997).

As células do osso exibem também uma grande actividade da aromatase, que desempenha um papel relevante no metabolismo do cálcio, o que associado ao facto destas constituírem um local privilegiado para o desenvolvimento de metástases do cancro da mama, tornou o osso um importante tecido alvo no estudo da expressão do Cyp19 (Simpson et al., 2000). O transcrito neste tecido revelou a presença do exão I.6 (Shozu et al., 1998), embora este exão possa também ser encontrado noutros tecidos.

A aromatase foi ainda referida na pele dos humanos (Harada, 1992), onde parece utilizar o mesmo promotor que o tecido adiposo (exão I.4), que pode também estar envolvido na expressão do Cyp19 no osso (Nelson & Bulun, 2001). A expressão da aromatase foi também detectada nos fibroblastos da pele de outros mamíferos (Longcope et al., 1983) e aves (Leshin et al., 1981; Schlinger et al., 1989).

Em resumo, os transcritos de aromatase são expresso no SNC e em tecidos periféricos enfatizando as funções plurais dos estrogénios através da conversão local dos androgénios.