E TARDIA
Durval Batista Palhares
Carmen Silvia Martimbianco de Figueiredo
Fatores de risco
As causas de infecção neonatal podem ser de origem intraute‑ rina, intraparto e infecções pós‑natal. Para situações com mais de um fator de risco, há 15% de maior chance de sepse. Fatores intrauterinos
• Desnutrição materna e fetal;
• abortos recorrentes;
• febre materna;
• ruptura prematura de membranas amnióticas > 18 horas;
• falta de pré‑natal ou pré‑natal incompleto;
• mães com membranas íntegras mas que foram submetidas a cerclagem ou amniocentese;
• mãe portadora de EGB sem profilaxia intraparto ou profilaxia incompleta;
• corioamnionite;5
• taquicardia materna (> 100 bpm);
• taquicardia fetal (160 movimentos/min).
Intraparto • Parto prolongado;
• líquido amniótico fétido.
Infecção urinária materna
• Mãe internada em UTI;
• febre materna;
• ruptura prematura de membranas.
Fatores neonatais • Sexo masculino;
• índice de Apgar baixo;
• prematuridade, principalmente muito baixo peso e extremo muito baixo peso;
• líquido amniótico tinto de mecônio;
• mão colonizada com EGB não tratada no intraparto;
Patogênese
Sepse de início precoce é habitualmente ocasionada por trans‑ missão vertical de bactérias do líquido amniótico contaminado ou durante o parto vaginal por bactérias do trato genital mater‑ no. A corioamnionite aumenta a chance de sepse neonatal de 1 a 4%.6 Sepse de início precoce é definida como o aparecimento de sintomas dentro dos primeiros dias de vida. Embora haja variabilidade da idade de início, alguns especialistas a definem como infecção da corrente sanguínea em ≤ 72 horas de vida, embora, como referido anteriormente, a maioria, 85%, mani‑ feste‑se nas primeiras 24 horas de vida.7
A sepse de início tardio pode ser adquirida por infecção trans‑ versal materna, com colonização neonatal e manifestação clínica tardia, por transmissão horizontal com contato direto com traba‑ lhadores (médicos, enfermeiras, auxiliares de enfermagem, pro‑ fissionais paramédicos) ou por instrumentos e materiais conta‑ minados das unidades neonatais. Lesões de pele, cateteres vasculares e tubos endotraqueais são fontes de colonização e de‑ senvolvimento de infecções neonatais tardias.8
Fatores metabólicos, incluindo hipoxemia, acidose metabó‑ lica, hipotermia, doenças metabólicas herdadas, como galacto‑ semia, contribuem para maior risco de doença infecciosa.8
Manifestações clínicas
O recém‑nascido com sepse não tem um padrão clínico bem definido, e cada criança pode se apresentar de uma forma di‑ ferente. Alguns podem, inicialmente, apresentar apenas uma estase gástrica, instabilidade da temperatura, hipotermia, que é muito frequente nos prematuros, taquipneia, apneia. Abaulamento de fontanela e convulsões podem ser manifes‑ tações clínicas em recém‑nascido com sepse tardia. Hipoatividade e vômitos também são manifestações frequen‑ tes na suspeita de sepse. O recém‑nascido pode, ainda, apre‑ sentar queda da saturação de oxigênio, hipotensão arterial, má perfusão e hipotonia.
É importante o médico perceber precocemente que o re‑ cém‑nascido apresenta um padrão anormal de evolução e que deve ser investigado e, obviamente, sempre fazer uma boa história da evolução do trabalho de parto, do parto, dos dados maternos e das condições de nascimento. Além do mais, os exames laboratoriais contribuem para o diagnóstico.
Diagnóstico clínico
O isolamento de uma bactéria patogênica por hemocultura é o único método que realmente confirma o diagnóstico de sepse neonatal. O resultado da hemocultura demora alguns dias e em torno de 10% são falso‑negativos. Portanto, a avaliação clí‑ nica e a solicitação de outros exames laboratoriais, além do início do tratamento empírico, têm sido uma rotina nos cen‑ tros de neonatologia. Com o resultado da hemocultura, o es‑ quema antibiótico pode ser mudado, caso a criança não esteja apresentando uma boa evolução clínica.
O diagnóstico clínico é difícil, uma vez que não existe um achado específico que caracterize sepse e que muitas manifes‑ tações clínicas sejam confundidas com outros problemas clínicos. Protocolos utilizados para crianças maiores e com
infecção grave não são adequados para recém‑nascidos.9 Em
razão da dificuldade do diagnóstico exclusivamente clínico de sepse neonatal, exames laboratoriais são utilizados no diag‑ nóstico clínico.
Na prática, um diagnóstico presuntivo de sepse autoriza o médico iniciar uma terapia antimicrobiana baseado nos sinto‑ mas e sinais, tempo de evolução, fatores de risco materno e neo‑ natal, situação de mãe portadora de EGB, ruptura prolongada de membranas e até mesmo mãe que recebeu antibiótico intra‑ parto adequadamente, caso haja indicação. Profissionais de‑ vem valorizar mães que tiveram no pré‑natal cultura para EGB negativa e recém‑nascidos de termo que desenvolveram mani‑ festação clínica de sepse precoce por essa bactéria.10‑12 O prog‑ nóstico de sepse é ruim e a suspeita clínica deve ser aguçada em razão das sequelas, assim como maior mortalidade. A suspeita de sepse por EGB deve ser levantada em qualquer recém‑nasci‑ do cuja mãe realizou ou não pré‑natal, em mães com corioam‑ nionite (comprovada ou suspeita) e recém‑nascidos cujas mães tinham indicação para profilaxia de antibiótico intraparto.
De acordo com a Academia Americana de Pediatria7,13 e al‑
goritmo do Center for Disease Control and Prevention (CDC), define‑se a conduta frente ao quadro que se apresenta.14 Na Fi‑ gura 1, as ramificações no algoritmo incluem aparência clínica no momento do nascimento ou durante o período de observa‑ ção no hospital, corioamnionite materna, indicações e ade‑ quação profilática materna do EGB (Tabela 1), idade
gestacional e tempo de rotura de membranas.14
Recémnascido a termo assintomático15,16
Recém‑nascidos a termo assintomáticos e com fator de risco devem ser avaliados por uma hemocultura e talvez uma pro‑
teína C reativa e um hemograma completo.15 É preciso obser‑
var a evolução e aguardar os resultados laboratoriais.
Nos casos em que o recém‑nascido é nascido de uma mãe com febre (≥ 38°C) antes do parto e até 24 horas pós‑parto, de‑ vem‑se colher os exames de investigação (hemograma, hemo‑ cultura e proteína C reativa) e iniciar o tratamento empírico.
No caso de criança assintomática, nascida de mãe com bolsa rota ≥ 18 horas, sem febre materna ou outros sinais su‑ gestivos de sepse neonatal, o recém‑nascido deve ser obser‑ vado no hospital por 48 horas. Se aparecerem sinais sugesti‑ vos de sepse, deve‑se rastrear com hemocultura, hemograma, proteína C reativa e liquor e iniciar a terapia antimicrobiana.
Se uma criança que era assintomática desenvolve sinais de sepse após o início de antibioticoterapia, deve‑se coletar no‑ vamente exames laboratoriais (hemograma, proteína C reati‑ va, liquor com cultura, hemocultura), além de cultura de ou‑ tros sítios, como lesões de pele, urocultura, etc.
Recém‑nascidos a termo sintomático devem ser avaliados e, no mínimo, deve‑se solicitar hemograma, cultura de sangue, li‑ quor e proteína C reativa, além de iniciar terapia antimicrobiana. Recém‑nascidos de termo com sinais de sepse tardia devem, no mínimo, ser avaliados com um hemograma (com diferen‑ cial da série branca), hemocultura, urocultura e de outros lo‑ cais, como lesão de pele, osso, derrames. Antibioticoterapia empírica deve ser iniciada.
Sim Sim Sim Sim Sim Sim Não Não Não Não Não Sinais de sepse neonatal?
Corioamnionite materna? Evolução diagnóstica completa
Terapia antibiótica
Evolução limitada
Terapia antibiótica Profilaxia EGB indicada para mães?
Cuidados clínicos de rotina Mãe recebeu EV penicilina, ampicilina
ou cefazolina ≥ 4 h antes do parto?
Observação ≥ 48 h Observação ≥ 48 h ≥ 37 semanas e membrana rota < 18 h? RN < 37 semanas ou bolsa rota ≥ 18 h? Evolução limitada Observação ≥ 48 h
Diagnóstico diferencial16
• Infecções virais por citomegalovírus, herpes simples, vírus da
influenza, vírus sincicial respiratório, enterovírus; • sífilis;
• toxoplasmose congênita, malária congênita;
• infecção fúngica;
• outras infecções bacterianas, como infecção do trato urinário, osteomielite, artrite séptica, etc.
Também podem ser motivos de confusão a cardiopatia congê‑ nita, hipóxia e erro inato do metabolismo.
Exames laboratoriais
1. Hemograma completo: coletado de 6 a 12 horas após o parto. A relação de neutrófilos imaturos por neutrófilos totais (relação I/T) tem sido utilizada como marcador de sepse neonatal;4
quando elevada, tem uma maior correlação com sepse. Em re‑ cém‑nascidos de termo, o percentil 90 é de 0,27. Têm sido con‑ siderados valores de referência relação ≥ 0,2. O esgotamento das reservas da medula óssea pode apontar resultado falso‑negativo. A relação I/T não é um exame de extrema confiabilidade.17 A
contagem de leucócitos normais inicialmente pode ser observa‑ da em 50% dos casos de sepse comprovada com hemocultura. Leucócitos anormais em crianças não infectadas podem ocorrer em decorrência ao estresse do parto ou outros fatores.18
2. Proteína C reativa: presente na fase aguda, aumenta nas condi‑ ções inflamatórias, incluindo sepse. Um valor de proteína C rea‑ tiva maior que 10 mg/dL é 90% sensível na detecção de sepse neonatal, embora não seja específica, podendo decorrer de ou‑ tras condições inflamatórias não infecciosas, como febre mater‑ na, sofrimento fetal, parto estressante, asfixia perinatal, aspira‑ ção de mecônio e hemorragia intraventricular. Ao nascimento, a proteína C reativa não é um teste sensível, em razão das pró‑ prias condições do parto, e deve ser repetida posteriormente.4,19
3. Radiografia de tórax: deve ser solicitada em toda criança com desconforto respiratório, observando‑se infiltrados localiza‑
dos e, assim, obter o diagnóstico de pneumonia, mas outros exames também devem ser solicitados, principalmente he‑ mocultura.
4. Urocultura: não necessita ser solicitada rotineiramente em re‑ cém‑nascidos menores de 6 dias. Quando indicada, a urocul‑ tura deve ser realizada por punção suprapúbica ou por cateter vesical, com todas as condições de assepsia.
5. Citocinas: as citocinas pró‑inflamatórias 2 e 6, gama interfe‑ ron, fator de necrose tumoral e citocinas anti‑inflamatórias 4 e 10 estão aumentadas nos lactentes com infecção.20,21
6. Procalcitonina: a procalcitonina é o precursor do peptídio da calcitonina. É libertada por células do parênquima em respos‑ ta a toxinas bacterianas, conduzindo a elevados níveis séricos em doentes com infecções bacterianas. É equivalente ou me‑ lhor do que a proteína C reativa para detectar infecção bacte‑ riana no recém‑nascido18.
7. Hemocultura: é o exame mais importante no diagnóstico da sepse neonatal. A sensibilidade da hemocultura é dependente do número de culturas obtidas e do volume de sangue utiliza‑ do que é inoculado no frasco de cultura. Volume de sangue menor que 1,0 mL habitualmente não apresenta resultados reais; o volume ideal é de 2,0 mL.4 A sensibilidade de uma
cultura de sangue para detectar bacteremia neonatal é de aproximadamente 90%. Na maioria dos casos de sepse neo‑ natal, uma cultura de sangue será positiva dentro de 24 a 36 horas.16 Cateter arterial umbilical pode ser utilizado para a
coleta do material logo após a sua inserção. A coleta de san‑ gue de veia umbilical correlaciona‑se mais com crescimento bacteriano por contaminação da amostra.4
8. Aspirado gástrico: os fetos engolem grandes quantidades de líquido amniótico diariamente e, portanto, leucócitos presen‑ tes no aspirado gástrico representam uma resposta materna à inflamação, sendo, então, um indicativo de infecção.4
9. Aspirado traqueal: amostras de aspirado traqueal podem ter valor se coletadas imediatamente após entubação do recém‑ ‑nascido.4
Tabela 1 Prevenção da doença pelo EGB neonatal: indicações e não indicações profiláticas do uso de antibióticos intraparto
Indicada profilaxia intraparto para EGB Não indicada profilaxia intraparto para EGB
Recém‑nascido prévio com doença pelo EGB Colonização pelo EGB em gestação anterior, exceto se
paciente na gestação atual apresenta cultura positiva para EGB
Gestante com bacteriúria pelo EGB em qualquer trimestre da gestação
atual Bacteriúria pelo EGB em gestação anterior, exceto se há indicação profilática para o EGB na gestação atual
Cultura para EGB positiva na gestação atual, com exceção se for realizada cesárea programada, paciente sem trabalho de parto, ou ruptura de membranas amnióticas
Cultura negativa para EGB vaginal e retal no final da gestação atual, independentemente dos fatores de risco intraparto Desconhecimento de colonização pelo EGB no início de trabalho de
parto e nas seguintes condições: parto < 37 semanas
bolsa rota ≥ 18 h
temperatura intraparto ≥ 38°C NAAT positivo intraparto para EGB
Cesárea programada na ausência de trabalho de parto ou ruptura de membranas amnióticas, independentemente da colonização pelo EGB ou idade gestacional
NAAT: testes de amplificação de ácidos nucleicos. Fonte: adaptada de Verani et al. 2010.14.
10. Punção lombar: no relatório da AAP de crianças com bactere‑ mia, a incidência de meningite é tão alta quanto 23%. O critério de hemocultura não é um fator para punção lombar, pois 38% das hemoculturas são negativas em crianças com meningite.4 Não se justifica uma punção lombar em uma
criança de alto risco, mas sem aparência ou suspeita de infec‑ ção do sistema nervoso central, por exemplo, no caso de uma criança com quadro de insuficiência respiratória decorrente de síndrome do desconforto respiratório.
A recomendação da AAP para punção lombar ocorre nos se‑ guintes casos:
• qualquer criança com hemocultura positiva;
• bebês cujo curso clínico ou dados laboratoriais sugerem forte‑ mente sepse bacteriana;
• bebês que pioram, mesmo já recebendo tratamento antimi‑ crobiano;
• valores do liquor controversos. É considerado normal < 10 cé‑ lulas/mL leucócitos.4 Meningite por Gram‑negativo causa
maior aumento de células que meningite por Gram‑positivo. A concentração de proteínas no liquor considerada normal é abaixo de 100 mg/dL.4 A concentração de proteína no liquor
diminui com a idade gestacional.
A glicose do liquor corresponde em média 70 a 80% da amos‑ tra de sangue colhida no mesmo período. Glicorraquia baixa correlaciona com meningite, mas se houver demora na análise laboratorial, haverá diminuição dos números de leucócitos e de glicose.4 A solicitação da cultura do liquor é importante porque a meningite neonatal ocorre frequentemente em pa‑ cientes sem bacteremia e com demais achados de liquor nor‑ mal.4
11. Reação em cadeia de polimerase (PCR): exame específico e sensível no diagnóstico de doenças bacterianas e com resulta‑ dos em curto tempo. A sequência de DNA presente em todas as bactérias, como porções que codificam o 16‑S RNA‑ribos‑ somal, tem sido usada para definir um organismo, como uma bactéria.22 Com a utilização de uma PCR‑multiplex, mais de
um lócus genético com a utilização de mais de um par de pri-
mers, é possível diferenciar vários agentes etiológicos respon‑
sáveis pela sepse.23 Com a PCR seria possível determinar a
presença da sequência do DNA bacteriano, demonstrando sua presença, ou especificamente, com primers de bactérias conhecidas, com identificação de um DNA de uma determi‑ nada bactéria, direcionando, e assim, o tratamento.
12. Escore de Rodwell: objetivando a melhor precisão no diag‑ nóstico da sepse, Rodwell et al. desenvolveram um escore que considera um ponto para cada um dos seguintes dados:
• leucopenia ou neutrofilia;
• elevação de neutrófilos imaturos;
• índice neutrofílico aumentado;
• razão de neutrófilos imaturos sobre segmentados superior a 0,3;
• plaquetopenia ≤ 150.000.
Para escore ≥ 3 a sensibilidade de sepse é de 96% e a especifi‑ cidade é de 78%, aumentando, assim, a acurácia no diagnósti‑ co. Escore de 0 a 2 tem valor preditivo negativo de 99%.
Etiologia
Os microrganismos mais comumente associados com sepse neonatal precoce são:24
• EGB;
• E. coli;
• Staphylococcus coagulase negativo; • H. influenzae;
• L. monocytogenes.
Os microrganismos mais comumente associados com sepse de início tardio são:24
• Staphylococcus coagulase negativo; • S. aureus; • E. coli; • Klebsiella; • pseudomonas; • enterobacter; • Candida; • EGB; • Serratia; • acinetobacter; • anaeróbios. Tratamento Medidas de suporte
O monitoramento dos sinais vitais é importante, pois compli‑ cações agudas e potencialmente fatais que podem evoluir ao óbito quando não prontamente detectadas e tratadas são uma constante. Assim, o controle dos parâmetros abaixo permite o correto seguimento e pronto diagnóstico para a intervenção em momento oportuno:
• frequência cardíaca, frequência respiratória, enchimento ca‑ pilar, saturação da hemoglobina, diurese e temperatura merecem vigilância constante;
• pressão arterial a intervalos regulares;
• glicemia, glicosúria;
• equilíbrio eletrolítico;
• equilíbrio acidobásico pela avaliação da gasometria.
Em caso de choque, a reversão deve ser pronta, evitando a evolução para o estágio irreversível. O tratamento inicial deve ser feito com expansão com solução cristaloide, de preferência o soro fisiológico 0,9%, na dose de 10 a 20 mL/kg de peso, in‑ fundido em 30 minutos. O procedimento deve ser repetido se a pressão arterial média for menor que 30 mmHg ou se a diu‑ rese for inadequada/ausente. Drogas vasoativas podem ser necessárias, como:
• dopamina: 5 a 7 mcg/kg/min;
• dobutamina: se permanecer com hipotensão após expansão e dopamina em dose otimizada, até uma dose de 10 a 15 mcg/ kg/min;
• adrenalina: indicada nos casos em que há dificuldade em manter pressão arterial média aceitável para a idade gestacio‑ nal, iniciando com dose de 0,1 mcg/kg/min.
Bicarbonato de sódio deve ser administrado quando se obser‑ va acidose metabólica documentada, sem melhora após a cor‑ reção da volemia e sempre que BE estiver mais negativo que ‑10 na gasometria.
A administração de bicarbonato deve ser lenta, nunca em bolo, em razão da alta omolaridade, o que aumenta o risco de hemorragia central.
O suporte ventilatório deve ser indicado sempre que neces‑ sário para manter a oxigenação adequada. Bebês em sepse podem evoluir com apneia e falência respiratória decorrentes de comprometimento pulmonar, hipertensão pulmonar ou de causa central.
Vale lembrar que o estado infeccioso demanda uma alta taxa de consumo metabólico, o que aumenta o catabolismo proteico, o consumo de oxigênio, o consumo de gordura, aumentando o quociente respiratório. É importante adequar à oferta nutricio‑ nal, a fim de evitar o catabolismo e manter o estado nutricional do bebê, evitando‑se assim a lipólise e o balanço nitrogenado negativo. A instituição de nutrição, seja por via parenteral ou mesmo enteral, deve ser precoce, atentando‑se para a adequada oferta proteica. Nos casos em que a via digestiva não puder ser utilizada, manter o jejum e iniciar nutrição parenteral. Na reali‑ mentação é importante iniciar dieta enteral mínima com colos‑ tro ou leite da própria mãe do bebê, preferentemente sem o pro‑ cesso de pasteurização, para manter proteção da mucosa (imunoglobulinas e fator epitelial de crescimento das mucosas, além de macrófagos e linfócitos presentes vivos no colostro e lei‑ te materno frescos) e estimular a peristalse intestinal.
Concentrado de hemácias está indicado nas perdas por hemorragias, para manter o hematócrito em 40% no bebê sép‑ tico. A infusão deve ser lenta, realizada em 3 a 6 horas, na dose de 10 a 15 mL/kg.
Plasma fresco congelado está indicado para os casos de sangramento por coagulação intravascular disseminada, na dose de 10 mL/kg.
O concentrado de plaquetas está indicado quando a conta‑
gem está abaixo de 50.000/mm3, na dose de 10 mL/kg ou 1 U
do concentrado para cada 3 a 4 kg de peso.
A imunoglobulina humana tem seu uso controverso. Estudos randomizados mostram que sua utilização não apre‑ senta impacto positivo na mortalidade por sepse suspeita ou comprovada no recém‑nascido. Sua utilização é mais reco‑ mendada para sepse tardia grave e em pacientes neutropêni‑ cos (< 500 neutrófilos/mm3) e com choque séptico, na dose de 750 mg/kg via endovenosa, em 2 a 4 horas, com o intuito de oferecer opsoninas e aumentar os neutrófilos sem, entre‑ tanto, melhorar a oferta de anticorpos específicos ao agente infeccioso. Pode ser repetida após 1 semana. A utilização roti‑ neira como droga profilática para sepse não mostrou eficácia,
não sendo indicada como medicação preventiva.25
A transfusão de granulócitos pode ser utilizada em pacien‑ tes neutropênicos, na dose de 15 a 20 mL/kg de concentrado
de células. É procedimento de alto custo, com dificuldades técnicas para a sua obtenção, com poucos estudos e sem redu‑ ção na mortalidade.
Fator estimulador de colônia de granulócitos e macrófagos humanos (rhGM‑CSF) não reduz a mortalidade, embora leve a melhora da neutropenia e a redução da incidência de infec‑ ção hospitalar em recém‑nascidos com peso abaixo de 2.000 g, segundo estudos de Miura et al.26
Agente imunomodulador, a pentoxifilina foi usada em es‑ tudo europeu multicêntrico, com a finalidade de inibir a pro‑ dução do fator alfa de necrose tumoral, na dose de 5 mg/ kg/h por 6 horas, por via endovenosa, por um período de 6 dias, associada a antibioticoterapia. Houve redução da mor‑ talidade e atenuação da gravidade do quadro clínico, sem ne‑ nhum efeito adverso. Entretanto, essa é uma droga que re‑