As infecções são a segunda causa mais comum de morte na talassemia major. Os motivos de infecção na talassemia tratada são:
• Transmissão por transfusão de sangue
• Imunidade alterada do hospedeiro devido a: Hiperesplenismo (ver Capítulo 4)
Sobrecarga de ferro e terapia de quelação Vírus da Hepatite C (HCV)
Este vírus RNA foi caracterizado pela primeira vez em 1989, tendo sido anteriormente denominado hepatite não-A não-B. Foram identificados 6 tipos e cerca de 90 subtipos entre os mais de 300 milhões de casos em todo o mundo. Depois da
infecção podem se desenvolver anticorpos, os quais usualmente são específicos para a cepa. A ausência de imunidade
protetora pode levar a reinfecção pela mesma cepa e/ou outras diferentes.
As medidas preventivas para minimizar o risco de hepatite C pós-transfusional incluem a cuidadosa seleção dos doadores voluntários e a triagem ampla dos doadores de sangue.
História natural e complicações da infecção
A infecção aguda é geralmente benigna, com > 80% dos
pacientes assintomáticos e anictéricos. A hepatite fulminante é muito rara.
Em 85% dos casos desenvolve-se infecção crônica, levando a doença hepática crônica. O resultado clínico, entretanto, é altamente variável, por razões que não são completamente compreendidas.
A cirrose, a mais freqüente complicação grave, desenvolve-se lentamente na maioria dos casos, geralmente levando até 2-3 décadas. Em alguns pacientes a cirrose pode se desenvolver rapidamente, dentro de 1-2 anos após a exposição [Hoofnagle 1997; Seeff 1992]. Nos pacientes com cirrose compensada, a sobrevida em cinco anos é de 91%, com 79% de sobrevida aos 10 anos. Quando a cirrose é descompensada, entretanto, a
A doença hepática em estágio final deve serlevada em
consideração para transplante de fígado. A hepatite C é o motivo mais comum de transplante de fígado em todo o mundo. Em > 90% dos casos ocorre infecção recorrente de hepatite C após o transplante, mas ela é geralmente leve. A sobrevida a longo prazo depois de um transplante de fígado por hepatite C é similar à que ocorre com outros diagnósticos, sendo em
média de 65% após 5 anos [Detre 1996].
O carcinoma hepatocelular (HCC) se desenvolve em 1-5% dos indivíduos afetados, após 20 anos, sendo particularmente provável após o desenvolvimento de cirrose, aumentando em 1- 4% em cada ano a seguir [Colombo 1989]. A prevenção e a
detecção precoce do HCC são mais eficazes que a tentativa de cura.
Ocasionalmente ocorrem manisfestações não hepáticas,
inclusive artrite, queratoconjuntivite seca, líquem plano, glomerulonefrite e vasculite.
A crioglobulinemia essencial mista (EMC) pode se apresentar com variadas combinações de fadiga, dores musculares e
articulares, artrite, erupção cutânea, neuropatia e glomerulonefrite, sendo ocasionalmente fatal.
A porfiria cutânea tardia é encontrada em diversas formas de doença hepática crônica associada a sobrecarga de ferro.
Aspectos especiais da hepatite C na talassemia major
A gravidade da hepatite C crônica pode ser maior devido a: • Concomitante sobrecarga de ferro
• Outras infecções virais concorrentes (HBV, HIV)
O limiar para início do tratamento da talassemia major deve ser, em geral, mais baixo que para a população em geral.
Diagnóstico e monitoração
Testes de anticorpos:
• na fase aguda, os anticorpos aumentam 3-6 meses após o início da exposição à hepatite C, e seu aparecimento pode coincidir com ou acompanhar as elevações de sALT.
• Nos casos em resolução, o anticorpo usualmente permanece detectável por muitos anos, mas pode desaparecer dentro de 6-12 meses.
• Os anticorpos anti-HCV possuem limitado valor protetor ou previsor, não sendo recomendados para estadiamento ou monitoração da resposta ao tratamento. Quando o teste HCV-RNA estiver indisponível, os padrões de anticorpos conforme detectados por RIBA podem dar alguma informação sobre o estado da doença.
O HCV-RNA no plasma:
• é parte do material genético viral
• é detectado pela reação na cadeia de polimerase (PCR) • é o indicador mais confiável da atividade viral
• precede em 2-10 semanas a elevação de sALT nos casos agudos ou recorrentes
• correlaciona-se com a infectividade, a progressão da doença, a resposta ao tratamento, a exacerbação e a recorrência
• confirma a presença de infecção nos pacientes com
reatividade inconclusiva aos anticorpos, nos pacientes sob imunossupressão, e na transmissão vertical.
Biópsia hepática na talassemia major
As características da infecção por hepatite C na biópsia hepática (agregados linfóides portais, esteatose e lesão das vias biliares) não são específicas. A biópsia hepática,
porém, é valiosa antes do tratamento porque: • pode determinar a extensão da lesão hepática
• pode permitir a avaliação da carga de ferro no tecido hepático
• ajuda a monitorar a progressão e a resposta ao tratamento antiviral quando combinada com biópsias de seguimento.
Tratamento
Este é um campo rapidamente variável, e os conceitos quanto ao melhor tratamento refletem isso. O tratamento da hepatite em pacientes com talassemia deve ser realizado em íntima colaboração com um especialista em doenças hepáticas.
Seleção dos pacientes para terapia
O início do tratamento na hepatite C crônica tem sido baseado em um ou mais dos seguintes:
• presença confirmada de HCV-RNA
• níveis moderados a elevados de sALT • histologia hepática anormal
Na talassemia major, muitos consideram a presença persistente de HCV-RNA como suficiente para pensar em tratamento.
Resposta ao tratamento
Até 40% dos pacientes com hepatite C crônica compensada, níveis elevados de sALT e histologia hepática com fibrose portal ou intersticial e graus moderados de inflamação e necrose responderão ao menos transitoriamente ao interferon. A resposta é definida com base em:
• resposta bioquímica (sALT) • resposta virológica (HCV-RNA) • momento das respostas acima
Os tipos de resposta foram definidos como a seguir: • Resposta Durante o Tratamento (DTR)
• Resposta no Final do Tratamento (ETR)
• Resposta Mantida (SR): Normalização de sALT e
desaparecimento de HCV-RNA 6-12 meses após a conclusão do tratamento, checadas em pelo menos duas ocasiões
• Não responsivos: ALT e sHCV-RNA permanecendo anormais em todos os momentos de avaliação durante o tratamento
• Ruptores: Diminuição inicial levando a sALT normal e desaparecimento de HCV-RNA durante o tratamento, com subseqüente elevação de sALT e/ou de HCV-RNA enquanto o paciente está sob tratamento
• Reincidentes: Nova elevação de ALT e/ou reaparecimento de HCV-RNA após a cessação do tratamento.
Resposta à monitoração
A recomendação atual é medir a resposta bioquímica (sALT) e virológica (HCV-RNA) após 4-12 semanas de tratamento,
meses nos pacientes com ALT normal ou HCV-RNA não detectável. A duração do tratamento parece ser mais importante que a dose na obtenção de uma resposta sustentada. Como sALT pode estar elevada por outros motivos nos pacientes com talassemia
(sobrecarga de ferro, infecções concomitantes), pode ser difícil a interpretação da ALT para monitoração da resposta. Previsão de má resposta
Os previsores negativos em todos os pacientes com hepatite C são:
• Nível basal elevado de HCV-RNA e ausência de sua redução precoce (4-12 semanas) após o início do tratamento
• sALT basal elevada e ausência de sua normalização precoce (4-12 semanas) após o início do tratamento
• Genótipo 1 de HCV
• Presença de hepatite grave, fibrose intersticial ou cirrose
sendo que na talassemia major os previsores negativos adicionais são:
• Alta concentração hepática de ferro
• Co-existência de outros vírus (HBV, HIV)
Como nenhum fator basal é previsor do sucesso ou fracasso do tratamento, não é justificável a não realização do tratamento com base nos fatores que sugerem má resposta. Como,
entretanto, a sobrecarga de ferro reduz a possibilidade de um tratamento bem sucedido da hepatite C, deve ser fortemente levada em consideração a terapia efetiva de quelação antes de ser iniciada a terapia antiviral em pacientes com estoques acentuadamente excessivos de ferro [Piperno 1996].
Regimes de tratamento
Apenas interferon
Tipo de interferon: interferon alfa recombinante
Dose: 3 MU s.c. ou i.m., administradas três vezes por semana Duração: durante pelo menos 12 meses, até 24 meses
Efeitos colaterais: Na maioria dos pacientes, são típicos os sintomas similares aos gripais, insônia e alterações
cognitivas e do humor, especialmente nas primeiras duas semanas após o início do interferon. Durante a terapia com interferon, comumente ocorrem neutropenia e trombocitopenia dose-dependentes. Deve ser dada uma atenção particular a essa complicação em pacientes com talassemia e hiperesplenismo. Como tanto a deferiprona como o interferon podem causar neutropenia, existem riscos teóricos associados a seu uso combinado, e essa combinação somente deve ser iniciada com extremo cuidado e cuidadosa monitoração. O hipotireoidismo é uma importante complicação do tratamento com interferon. Alguns pacientes apresentaram exacerbação das reações locais no local da infusão de desferrioxamina, durante o tratamento com interferon. Foi observada insuficiência cardíaca em
alguns pacientes com talassemia que estavam recebendo
interferon, devendo ser dado cuidado especial ao prescrever interferon a pacientes com doença cardíaca pré-existente. Monitoração dos efeitos colaterais: É obrigatória a rígida monitoração do hipotireoidismo nos pacientes que estão
recebendo interferon, sendo que testes da função tireóidea e da presença de anticorpos anti-tireóide deve preceder o
início da terapia. Também é necessário a monitoração regular das contagens sangüíneas para se identificar neutropenia ou trombocitopenia, devendo ser considerada a cessação da
terapia se a contagem absoluta dos neutrófilos cair abaixo de 1000.
Opções de novo tratamento
As indicações para novo tratamento não estão firmemente estabelecidas mas podem ser levadas em consideração em
pacientes não responsivos, reincidentes, responsivos parciais e ruptores.
Elas incluem:
• a combinação de interferon recombinante com ribavirina durante 6 meses
• a mesma droga, na mesma dose, por um período mais longo (p.ex., aumento de 12 para 24 meses) ou em dose mais elevada durante 6-12 meses
Terapia de combinação – ribavirina + interferon [Reichard 1997]
A ribavirina (1-β-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-
carboxamina) é um análogo de nucleosídeo (guanosina), bem absorvida por via oral, e tipicamente administrada em doses de 1000-1200 mg/dia. Sozinha ela possui atividade antiviral limitada na hepatite C, mas na terapia combinada com α-
interferon (3 UM três vezes por semana durante 6 meses)
mostrou aumentar significativamente as respostas mantidas, em comparação com o interferon sozinho. A terapia de combinação deve ser levada em consideração em não responsivos ou
reincidentes após o interferon sozinho, ou como terapia
primária em pacientes com maus aspectos prognósticos. Alguns médicos atualmente usam a terapia de combinação como
tratamento de primeira linha.
Efeitos colaterais: Ocorre hemólise na maioria dos pacientes talassêmicos, com redução da hemoglobina em 10-20% em relação aos níveis basais. Na talassemia major isso pode estar
associado a uma hemólise mais acentuada e aumento da necessidade de transfusão em 30%, o que requer ajuste
cuidadoso do intervalo entre as transfusões e intensificação da terapia de quelação do ferro [Telfer 1997].
Controle de populações especiais de pacientes [Lindsay 1997]
Para controle das populações a seguir, é especialmente
importante a consulta com um médico experiente no controle de doenças hepáticas:
• Crianças
• Pacientes com cirrose
• Pacientes imunossuprimidos • Pacientes grávidas
• Pacientes com hepatite C aguda
Prevenção
Até o momento não está disponível nenhuma vacina ou
imunoglobulina para prevenir a hepatite C. São feitas as seguintes recomendações para reduzir o risco de transmissão não parenteral:
O risco de transmissão sexual é geralmente baixo. Se um parceiro sexual há longo tempo não estiver já infectado, o
risco de uma futura transmissão é muito pequeno. Os dados existentes, entretanto, são insuficientes para se possa
recomendar mudanças das atuais práticas sexuais nesses casos. Recomenda-se que os pacientes estimulem seus parceiros
sexuais a fazer exames para hepatite C. Devem ser bastante encorajadas práticas sexuais seguras nas pessoas com
múltiplos parceiros sexuais, inclusive o uso de preservativos de látex.
São recomendadas medidas gerais como evitar o uso comum de escovas de dentes, lâminas de barbear etc, a fim de ser
evitada a transmissão à família. Esse risco, porém, é baixo, provavelmente sendo desnecessárias medidas de segregação de toalhas e utensílios para alimentação.
Vírus da Hepatite B (HBV)
Incidência
Na maioria dos países da Europa, América do Norte e em outras partes do mundo, ocorreu uma significativa redução das
infecções por hepatite B, devido a estratégias de vacinação, triagem dos doadores de sangue para HBsAg, e outras medidas de saúde pública. Apesar disso, a hepatite B continua sendo um formidável problema médico, principalmente no sul da Europa e nos países em desenvolvimento.
Na talassemia major, a positividade à HBsAg varia de < 1% a > 20%, e as taxas de infecção anterior variam de < 10% a > 70%. A infecção por hepatite B é, portanto, uma causa significativa de doença hepática crônica e carcinoma hepatocelular nesses pacientes, em todo o mundo.
Significância clínica dos marcadores de HBV
Apesar da disponibilidade de bons testes de triagem para a hepatite B, a interpretação dos resultados pode ser difícil ou enganadora.
• Na infecção aguda, a HbsAg pode ser um marcador confiável (presente por 4-5 meses). A HbeAg também está
transitoriamente presente (1-3 meses).
• A infecção crônica é marcada [ela presença de HbsAg e anti- HBc no sangue (usualmente acompanhados por HbeAg e anti- Hbe).
• Na infecção prévia ou na vacinação, o anticorpo à HbsAg aparece após 3-6 meses e persiste por muitos anos. Sua presença implica em infecção prévia (se estiver presente também anti-HBc) ou vacinação (se não estiver presente anti-HBc).
Os pacientes com talassemia devem ser triados para todos os marcadores de hepatite B e classificados conforme é mostrado na Figura 8.1, que fornece uma lista das possíveis
interpretações dos resultados da triagem, junto com as
recomendações de controle baseadas nas atuais diretrizes da Fundação Americana do Fígado.
Figura 8.1: Possíveis interpretações dos resultados da triagem da
hepatite B
Teste Resultados Interpretação Recomendação
HBsAg anti-HBc anti-HBs - - - Suscetível à infecção, nunca exposto ao vírus
Considerar vacinação HBsAg anti-HBc + + ou - Infecção aguda ou crônica Outra avaliação HBsAg anti-HBc anti-HBs anti-HbeAg - +/- + + Resolução de infecção prévia HBsAg anti-HBc anti-HBs anti-HBeAg - +/- - - Infecção no passado* HBsAg anti-HBc anti-HBs HBeAg + + - +
Portador com infecção crônica (se HBsAg + 6 meses ou mais) Altamente infeccioso Outra avaliação: considerar terapia com interferon HBsAg anti-HBc anti-HBs HBeAg anti-HBeAg + + - - +
Portador com infecção crônica (se HBsAg + 6 meses ou mais. Menos infeccioso ou
infectado com vírus precore mutante Outra avaliação, inclusive níveis de HBV-DNA: se confirmada infecção precore mutante, considerar terapia HbsAg Anti-HBc Anti-HBs HbeAg Anti-HBeAg - - + - - Imunização sem infecção Monitorar níveis cada 1-2 anos para reforço
*Outras interpretações incluem:
1. Recuperação de infecção aguda por HBV, com perda de HBsAg mas anti-HBs ainda deve aparecer (“período de janela”).
2. Imune a HBV mas anti-HBs nunca apareceu ou caiu abaixo do nível de detecção.
3. Infecção HBV crônica com níveis séricos indetectáveis de HBsAg.
4. Anti-HBc falso positivo, com suscetibilidade a infecção por HBV.
*As interpretações 2 e 4 são as explicações mais comuns para este padrão sorológico.
História natural
Hepatite aguda: Esta é a apresentação mais comum, com um
período de incubação de 4-20 semanas. A gravidade é variável, com um período ictérico freqüentemente precedido por uma
doença prodrômica com artralgia e urticária. É rara a
progressão para insuficiência hepática fulminante. A hepatite B aguda é usualmente controlada apenas com medidas de apoio. A progressão para hepatite B crônica ocorre em 5-10% dos adultos sadios em outros aspectos e em 90% dos recém-
nascidos. Na hepatite B ictérica em adultos, parece ser rara a transição para a cronicidade, provavelmente ocorrendo em menos de 2% dos casos. Nos pacientes com infecção crônica por hepatite B, a infecção concomitante por hepatite C pode
aumentar a gravidade e o ritmo de progressão da doença hepática.
A cirrose ocorre numa taxa de 1-2,2% por ano.
O carcinoma hepatocelular é uma complicação bem reconhecida da infecção crônica por hepatite B. A carga de ferro na talassemia pode aumentar o risco, assim como o HCV
concomitante.
Prevenção
Vacinação dos pacientes talassêmicos: Todos os talassêmicos recém diagnosticados devem ser vacinados contra hepatite B, devendo seus níveis de imunidade ser monitorados anualmente ou segundo as recomendações locais. São necessárias três injeções (nos meses 0, 1 e 6) para produzir uma resposta de anticorpos em 95% dos indivíduos normais. Nas doenças
crônicas, inclusive a talassemia, a resposta pode ser
significativamente inferior. Os níveis de anticorpos devem ser medidos cada 6 semanas após a última dose. Os níveis podem cair, e alguns especialistas recomendam o exame
pacientes com níveis inferiores a 10 UI/ml. A vacina é ineficaz nos indivíduos já expostos à hepatite B.
Nos indivíduos agudamente expostos a sangue reconhecidamente contaminado, a globulina hiperimune pode limitar o risco de infecção aguda.
Prevenção da transmissão vertical: A transmissão da hepatite B da mãe para o bebê ocorre durante o período pré-natal. O risco de infecção é de 26-40% se a mãe for HBeAg positiva. As mães com hepetite B aguda durante a gravidez, transmitem o vírus em até 70% das gravidezes se a infecção ocorrer no primeiro trimestre e em até 90% se ela ocorrer nos 8 dias anteriores ao parto.
As medidas para prevenção da transmissão vertical incluem a administração da vacina contra hepatite B e imunoglobulina da hepatite B (HBIG) aos recém-nascidos, dentro de 12 horas do parto por uma portadora. Isto resulta em > 90% de redução do risco de transmissão.
Ao contrário da hepatite C, a hepatite B é altamente
infecciosa através da via sexual e do contato pessoal íntimo. É necessário fazer recomendações detalhadas e imunização à família imediata do paciente e aos seus parceiros sexuais.
Tratamento
Os agentes terapêuticos usados no tratamento da hepatite B incluem a lamivudina (3TC), um inibidor da transcriptase reversa e o interferon-α recombinante. A decisão de tratar e a escolha de regimes específicos devem ser feitas em estreita colaboração com especialistas no tratamento de doenças do fígado.
Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
Risco de infecção associado à transfusão
Embora tenham se tornado disponíveis exames laboratoriais sorológicos específicos logo após a descoberta do HIV, um grande número de indivíduos anteriormente transfundidos já tinha sido infectado. Muitos mais ainda estão sendo
infectados em países onde ainda precisam ser aplicadas medidas protetoras mais eficazes para segurança do sangue.
A prevalência da infecção por HIV varia muito na talassemia, de < 1% a > 20% em todo o mundo [Girot 199?]. Ela depende do momento do estabelecimento e da qualidade dos programas de saúde pública, assim como da prevalência local desse vírus.
História natural
Na ausência de tratamento, o tempo médio em anos da soroconversão de HIV para AIDS (definição de 1987) é de aproximadamente 7-11 anos para os receptores de transfusão. Os fatores que afetam a progressão são a infecção primária sintomática, a idade na infecção, e a carga viral
(concentração de HIV1-RNA no plasma).
Controle do HIV na talassemia
Ultrapassa o objetivo deste livro fazer um levantamento
detalhado do tratamento e monitoração dos pacientes com HIV. Os pacientes com talassemia e identificados como tendo
infecção por HIV, devem ser controlados em colaboração com uma unidade de moléstias infecciosas com esperiência em HIV. Com a introdução de novos agentes terapêuticos, 1996 parece marcar um ponto de reversão da epidemia. O atendimento mudou de estratégias direcionadas a preparar os pacientes para
morrer, para regimes de tratamento que permitem aos pacientes vidas mais longas e de melhor qualidade.
Considerações especiais da talassemia
Embora a terapia antiretrovial administrada aos pacientes com talassemia major deva ser baseada nas mesmas diretrizes
gerais usadas para os outros pacientes, os efeitos colaterais como disfunção endócrina e diabetes podem ser mais
significativos. A eritropoietina deve ser considerada nos pacientes com talassemia intermédia com a anemia piorando com o tratamento. Devido ao risco aumentado de neutropenia na terapia antiretroviral, devem ser usadas com cuidado outras medicações que possam causar ou exacerbar a neutropenia.
A sobrecarga de ferro pode estar implicada na menor sobrevida dos pacientes com AIDS, pelo aumento da tensão oxidativa e por prejudicar os mecanismos de defesa imunológica, além de seu papel na estimulação do crescimento e, em alguns casos, da patogenicidade dos microorganismos [Salhi 1998]. Por isso é recomendado o controle adequado da sobrecarga de ferro, a fim de se obter o melhor resultado possível.
A decisão de realizar esplenectomia em um paciente HIV-
positivo com talassemia deve ser feita com extremo cuidado, por causa do potencial de infecção fulminante nos pacientes imunocomprometidos.
Outras Infecções
Citomegalovírus (CMV)
O CMV associado a transfusão tem um amplo espectro clínico. No paciente-hospedeiro imunocompetente ele é em geral
subclínico ou pode aparecer como uma síndrome infecciosa
similar à mononucleose. No hospedeiro imunocomprometido, como os receptores de transplante de medula óssea ou orgão, a
infecção por CMV é uma causa importante de morbidade e mortalidade.
A presença de anticorpos IgG no soro não evita a
contagiosidade. Estima-se que aproximadamente 2-12% dos doadores sadios anti-CMV positivos sejam contagiantes. O aumento do uso do transplante de medula óssea como um