Mais estudos para a síntese do análogo azidopropila-goniotalamina

Pelo fato do análogo azidopropila-goniotalamaina 126 ser um precursor para o acoplamento de diferentes sondas fluorescentes via reação “Click”, persistiu-se na sua síntese por uma rota alternativa, apresentada no Esquema 25.

Esquema 25: Estudos para a preparação de análogo de goniotalamina 135.

O aldeído 117 reagiu com o ânion do fosfonoacetato de trietila numa reação de olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons, obtendo-se o éster 118 como o único isômero (E) em 79% de rendimento. Na sequência, a hidroxila fenólica foi submetida a uma reação de substituição nucleofílica empregando-se o brometo 125 e produzindo a azida 131, em 94% de rendimento.

A porção éster de 131 foi reduzida ao álcool 132 com DIBAL-H em 96% de rendimento. A seguir, a reação de oxidação com dióxido de manganês produziu o aldeído 133 em 88% de rendimento. Após, reagiu-se 133 com brometo de alilmagnésio à temperatura ambiente para obtenção do álcool homoalílico 134 em bom rendimento (67%).

Este álcool 134 foi submetido a uma reação de esterificação com cloreto de acriloíla em diclorometano com trietilamina como base. Entretanto, poucas horas

depois do isolamento por coluna cromatográfica do produto formado, o mesmo passava de líquido a um sólido insolúvel em muitos solventes orgânicos. A análise de RMN de 1H do material ainda líquido mostrou que o produto de interesse 135 era formado, porém apresentava sinais de outros compostos. Pelo aspecto do sólido e sua insolubilidade, deduziu-se que 135 polimerizou espontaneamente à temperatura ambiente, pois os seus grupamentos terminais azido e acrilato podem reagir entre si por uma cicloadição 1,3-dipolar. De fato, as azidas são inertes a muitos reagentes e permanecem “invisíveis” até estarem na presença de um dipolarófilo, como a olefina conjugada à carbonila — deficiente de elétrons — do grupo acrilato do composto

135.76

3.2.3.5 Estudos para a cicloadição 1,3-dipolar da sonda fluorescente

Na impossibilidade de se obter o análogo de goniotalamina com substituinte 3-propilazida 126 pelas rotas sintéticas anteriores, decidiu-se realizar a reação “Click” com o álcool homoalílico 134, que foi o intermediário estável mais avançado da rota sintética anterior (Esquema 25). Os resultados estão apresentados no Esquema 26.

Esquema 26: Estudos para a síntese do derivado BTD 139.

O composto fluorescente 138 foi sintetizado em duas etapas a partir do dibrometo 136. Primeiramente, realizou-se uma reação de acoplamento Suzuki para formar 137, que não foi isolado completamente. Após coluna cromatográfica, a única impureza visualizada por RMN de 1H era a respectiva boroxina do reagente de

acoplamento. O brometo 137 foi assim submetido a uma reação de Sonogashira para ligar o alcino terminal protegido por TMS, produzindo o derivado BTD 138. A reação de Sonogashira é uma reação de acoplamento cruzado C-C entre um haleto de arila ou vinila e um alcino terminal, que utiliza catalisador de paládio e sal de cobre (para transmetalação).136 Como 138 mostrou-se instável,137 apenas realizou- se uma filtração em SiO2 para remoção das principais impurezas e, logo em seguida, procedeu-se a reação de desproteção do grupo TMS seguida de reação “Click” one-

pot com a azida 134. Entretanto, após a purificação por coluna cromatográfica, o

espectro de RMN de 1H apresentou sinais do produto de interesse e muitos outros sinais duplicados, como se houvesse uma impureza muito similar a 139 na razão 1:1. Não foi possível isolar 139 em forma pura para a caracterização completa.

A fim de investigar a formação do segundo produto da reação anterior, a azida 134 e o alcino 138 foram submetidos a duas reações “Click” separadamente (Esquema 27) em condições similares.

Esquema 27: Investigação da reação “Click” utilizando iodeto de cobre.

Observou-se que a reação “Click” do alcino 138 com a benzilazida (65) formou apenas o produto esperado 140 em 70% de rendimento. Contudo, no caso da azida 134, isolou-se dois compostos.

O espectro de RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) do álcool 141 apresentou três sinais (7,32; 7,39 e 7,80 ppm) referentes aos cinco prótons do grupo fenila, e mais um sinal simpleto em 7,74 ppm indicativo do hidrogênio do anel heteroaromático. O

espectro de RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) de 141 exibiu um sinal em 120 ppm, que é característico de metino em anéis 1,2,3-triazólicos 1,4-dissubstituídos.121

O composto 142 foi caracterizado como um derivado 5-iodo-1,2,3-triazol. Observou-se a ausência do sinal simpleto em aproximadamente 7,7 ppm no espectro de RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) de 142, assim como o deslocamento do sinal em 120 ppm para 76 ppm no espectro de RMN de 13C (125 MHz, CDCl3), indicativo de carbono ligado a iodo em anéis 1,2,3-triazólicos.138 A razão m/z do íon [(M + H)+ –H2O)] encontrada no espectro de massas de alta resolução (ESI+) de 142 foi de 484,0620, enquanto que para 141 foi encontrada m/z do íon [(M + H)+ –H2O)] igual a 358,1843, cuja diferença é igual a massa de um átomo de iodo.

O uso de sais de cobre (I) em reações “Click” exige condições mais específicas do que os procedimentos que utilizam sais de cobre (II) e um agente redutor.73 Por exemplo, na presença de agentes oxidantes — ar atmosférico ou outros —, os íons iodeto podem ser oxidados a iodo molecular — ou íon triiodeto — e produzir 1-iodoalcino na presença de íon acetileto, que entra no ciclo catalítico de formação de 5-iodo-1,2,3-triazóis (Esquema 28).139

Esquema 28: Reação geral de formação de 5-iodo-1,2,3-triazóis.

Porém, nem sempre a produção de 5-iodo-1,2,3-triazol é observada, conforme constatado na formação de 140 (Esquema 27).

Portanto, pode-se supor que o mesmo resultado estava ocorrendo na reação de cicloadição para a formação de 139, apresentado no Esquema 25. Por isso, realizou-se um breve estudo sintético para determinar o melhor catalisador de cobre para a reação “Click” da azida 131 (Tabela 3).

Mesmo com uma quantidade catalítica de iodeto de cobre (Entrada 2, Tabela 3), o produto com anel 1,2,3-triazólico halogenado 143 continuou a ser formado, embora com rendimento menor comparado ao protocolo com quantidades estequiométricas (Entrada 1, Tabela 3).

Tabela 3: Otimização da reação “Click” para a obtenção do 1,2,3-triazol 58.

Condições:

Entrada Catalisador Equiv. Solvente Rend. 58 Rend. 143

1 CuI 1 MeCN 83 % 7 %

2 CuI 0,1 MeCN 86 % 2 %

3 CuBr 1 MeCN 0 %a 0 %a

4 CuCl 1 MeCN 0 %b 0 %b

5 CuSO4c 0,2 DCM:H2O 1:1d 94 % 0 %

a: Houve formação de muitos produtos, e não foi possível os isolar. b: Não houve reação.

c: Ascorbato de sódio (0,4 equiv.) como aditivo.

d: diclorometano para solubilizar 131 e água para a solubilização do catalisador e agente redutor.

O brometo de cobre (I) foi muito reativo e observaram-se vários subprodutos da reação, os quais não foram possíveis isolar. O cloreto de cobre (I), ao contrário, não foi reativo nestas condições. Quando se utilizou o protocolo mais tradicional das reações de clicloadição “Click”, com sulfato de cobre e ascorbato de sódio, apenas o produto de interesse 58 foi formado.