Estudos envolvendo a 4-hidroxigoniotalamina (124)

Os estudos visando a síntese do híbrido GTN-espaçador-BTD 55 iniciaram-se com a preparação da 4-hidroxigoniotalamina (124, Esquema 21).

O aldeído 117 reagiu com o ânion do fosfonoacetato de trietila em uma reação de olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons, obtendo-se o éster 118 como o único isômero (E), em 79% de rendimento. Na sequência, a hidroxila fenólica foi protegida usando cloreto de terc-butildimetilsilila produzindo o composto 119, em 95% de rendimento. O éster 119 foi reduzido ao álcool correspondente com DIBAL- H em 93% de rendimento e, na sequência, a reação de oxidação produziu o aldeído

A seguir, o éster 122 foi sintetizado em equipamento de fluxo contínuo a partir do aldeído 121 em colaboração com o professor Julio Cezar Pastre, do Instituto de Química da UNICAMP. A Química de Fluxo é uma técnica em que uma ou mais reações químicas são realizadas continuamente ao invés de uma produção em batelada. Duas das vantagens deste procedimento são o escalonamento e a integração de processos que, em batelada, seriam realizados separadamente. Esta tecnologia tem sido aplicada com sucesso, por exemplo, na síntese multi-etapa de produtos naturais.135 A preparação do éster 122 foi realizada por esta técnica porque permitiu executar duas etapas sintéticas em um único procedimento com aproximadamente 7 g do material de partida. Também foi possível utilizar condições mais brandas, como na etapa de alilação do aldeído, que necessita de temperatura de -78 ºC em condições de bancada e foi realizada à temperatura ambiente no equipamento de fluxo contínuo.

Conforme pode ser visto no esquema de Química de Fluxo no Esquema 21 (abaixo), uma solução do aldeído 121 em THF e uma solução de brometo de alilmagnésio em éter dietílico foram bombeadas em fluxo contínuo até o primeiro reator, de 5 mL de capacidade, por onde a mistura passou com tempo de residência médio de 4,8 minutos, à temperatura ambiente. A mistura continuou a ser bombeada até o segundo reator, para onde também estava sendo bombeada uma solução de anidrido crotônico em THF. A nova mistura passou por um reator de 14 mL de capacidade, com tempo de residência de 7,6 minutos a 70 ºC. A pressão total do sistema foi de 6,0 bar, controlada por um regulador de pressão (BPR, sigla inglesa). A solução do bruto reacional foi coletada do equipamento de fluxo contínuo em solução saturada de cloreto de amônio. Após extração líquido-líquido e purificação por coluna cromatográfica em bancada, foi obtido 4,6 g do éster 122 (44% de rendimento) em apenas duas horas de reação de duas etapas.

O espectro de RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) do composto 122 apresentou sinal em 1,9 ppm (dd, J=7,0; 1,7 Hz, 3 H) referente aos prótons da metila do grupo crotonato. O sinal de 13C da carbonila conjugada do éster no espectro de RMN de 13

C (62,5 MHz, CDCl3) foi atribuído em 166 ppm, o que corrobora para a estrutura proposta de 122. Desse modo, o procedimento de Química de Fluxo foi bem sucedido.

* Química de Fluxo Contínuo:

Esquema 21: Preparação da 4-hidroxigoniotalamina 124.

A reação de metátese de olefinas para fechamento de anel sobre 122 com catalisador de Grubbs de segunda geração — mais reativo que o de primeira geração para substratos que possuem olefinas dissubstituídas em sua estrutura127 — foi realizada em diclorometano sob refluxo, fornecendo o derivado de goniotalamina 123 em 58% de rendimento. A hidroxila fenólica de 123 foi desprotegida com solução de HF.Piridina, resultando no produto 124 em 90% de

rendimento. No espectro de RMN de 1H (250 MHz, MeOD) do composto 124, atribui- se os sinais em 6,0 ppm (dt, J=9,7; 1,8 Hz, 1 H) e 7,0 ppm (dt, J=9,7; 4,4 Hz, 1 H) correspondentes aos prótons da olefina endocíclica.

O próximo passo foi adicionar o espaçador alquila à estrutura do composto fenólico 124 via reação de esterificação (Esquema 22).

Esquema 22: Reação de alquilação da 4-hidroxigoniotalamina 124.

O procedimento de alquilação empregando-se carbonato de potássio em DMF tanto à temperatura ambiente, quanto com aquecimento não produziu a azida desejada 126. Entretanto, dois outros compostos foram formados e sua caracterização por análise de RMN de 1H e espectrometria de massas de alta resolução mostrou se tratar de produtos de abertura da lactona mono- (127) e dialquilado (128).

O espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) de 127 apresentou sinais com integração dobrada referentes aos 1H metilênicos do grupo propila em 1,9-2,0 ppm, 3,5 ppm e 4,2-4,3 ppm. O próton da hidroxila fenólica foi atribuído ao sinal em 6,0 ppm. No espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 127, atribuiu-se os sinais em 28 ppm, 48 ppm e 61 ppm correspondentes aos carbonos metilênicos.

Entretanto, não se atribuiu um sinal em aproximadamente 80 ppm para o 13C do metino sp3 da lactona e nem um quarto sinal na região de campo alto, que corresponderia ao carbono metilênico da diidropiranona.

No espectro de RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) do composto 128, atribuiu-se sinais duplicados na região de campo alto cuja soma da integração foi igual a 12, indicando que dois grupos propila estavam presentes na estrutura química. Não se atribuiu sinal para os prótons do metileno da lactona, favorecendo a hipótese de que ocorreu uma abertura de anel assim como se observou para o composto 127. A razão m/z do íon molecular encontrada no espectro de massas de alta resolução (ESI+) de 128 foi de 383,1821, que confere com a razão m/z calculada para a estrutura proposta.

O fenol 127 foi isolado como uma mistura dos isômeros E e Z, enquanto que o éter 128 foi isolado como único isômero, embora não tenha sido possível caracterizar qual deles. Esta reação deve ter ocorrido porque o ânion fenólico está conjugado à porção estirênica da molécula, favorecendo a abertura do anel de 124 com posterior alquilação. Ao se restaurar a aromaticidade a partir da remoção de um próton do grupo metileno, os compostos policonjugados 127 e 128 foram formados ao adicionar um próton ou um grupo azidopropila, respectivamente (Esquema 23).

A formação dos dois isômeros de 127 pode ter ocorrido porque a reação ácido-base é mais rápida que a substituição nucleofílica, evitando a isomerização completa para o produto mais estável. Isto também justifica o alto rendimento do composto monoalquilado.

Desse modo, um novo estudo de alquilação de derivados fenólicos de goniotalamina foi necessário.