Síntese de análogos 1,2,3-triazólicos da goniotalamina

3.1.3.1 Estudo da síntese de 1,2,3-triazóis com etapa “Click” em estágio avançado

Partindo-se de um material de partida mais avançado, no caso o (E)-pent-2- en-4-in-1-ol (62), iniciou-se os estudos para a preparação da lactona via metátese de olefinas para fechamento de anel sem grupo protetor na porção alcino (Esquema 17). Uma metátese eno-ino foi prevista. Porém, a reação entre as olefinas terminais seria mais provável devido à proximidade entre os dois grupos.

Esquema 17: Rota sintética empregando o grupamento alcino de 62 desprotegido.

A oxidação do álcool 62 a aldeído com dióxido de manganês foi obtida, conforme monitorado por espectrometria de RMN, porém o produto mostrou-se bastante volátil, causando um baixo rendimento. Então, realizou-se o mesmo procedimento mostrado anteriormente para o álcool propargílico 73 (Esquema 13). Sem isolar o aldeído, realizou-se a reação de alilação na sequência. O álcool homoalílico 99 também é volátil, mas foi possível o isolar em 43% de rendimento para as duas etapas e foi caracterizado por RMN de 1H (250 MHz, CDCl3), atribuindo-se um sinal largo em 2,1 ppm correspondente ao 1H da hidroxila, um sinal em 4,2 ppm correspondente ao hidrogênio carbinólico e outro em 2,9 ppm (d, J=2,0 Hz, 1 H) do alcino terminal conjugado a uma olefina E. O espectro de RMN de 13C (62,5 MHz, CDCl3) apresentou quatro sinais na região de 108 a 147 ppm atribuídos aos quatro carbonos sp2 da estrutura de 99, mais um sinal em 41 ppm referente ao carbono metilênico.

A seguir, realizou-se a esterificação de 99 empregando cloreto de acriloíla e trietilamina nas condições já discutidas antes, e o espectro de RMN de 1H do bruto reacional mostrou sinais que indicavam a presença do produto 100 e várias impurezas. Não foi possível isolar o composto 100, provavelmente por decomposição durante a etapa de purificação.

3.1.3.2 Estudo da síntese de 1,2,3-triazóis com etapa “Click” em estágio avançado sobre alcino protegido

Para evitar perdas por volatilidade e uma possível metátese eno-ino, optou-se pela proteção do grupo alcino de 62. O estudo está apresentado no Esquema 18.

A rota sintética iniciou-se com a proteção da hidroxila de 62 com cloreto de

terc-butildimetilsilila em 88% de rendimento. A seguir, o hidrogênio acetilênico foi

reações, ainda não se tinha conhecimento sobre a influência do grupo protetor na etapa de ciclização. Por fim, realizou-se a desproteção do grupamento álcool para obter 101 com 89% de rendimento.

Esquema 18: Rota sintética empregando o grupamento alcino de 62 protegido com

TMS.

O álcool 101 foi oxidado ao aldeído 102 com dióxido de manganês em 68% rendimento. A reação de alilação foi realizada com brometo de alilmagnésio em rendimento de 51% na formação de 103. Este foi submetido à reação de esterificação com cloreto de acriloíla, produzindo o acrilato 104 em 68% de rendimento.

A etapa de metátese de fechamento de anel com catalisador de Grubbs dessa vez forneceu o produto desejado 105. O espectro de RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) de 105 apresentou sinais de prótons da olefina da lactona em 6,1 ppm (d; 9,8 Hz, 1 H) e 6,8-6,9 ppm (m, 1 H) que foi uma atribuição similar à apresentada para os compostos 87-91 (Esquema 15). Os espectros de RMN de 13C (62,5 MHz, CDCl3) também confirmaram a estrutura proposta para 105.

O produto 105 foi obtido em baixo rendimento e com recuperação do material de partida. O grupo acetilênico, mais distante das olefinas terminais, teve menor

influência na reação de metátese via coordenação com o metal do catalisador, corroborando com a discussão anterior. Contudo, quando foi utilizado o catalisador de Grubbs de segunda geração, que é mais reativo que o de primeira geração,125 muitos subprodutos não-identificados foram formados, concluindo-se que pouco material de partida foi convertido no produto de ciclização desejado.

Devido ao baixo rendimento global desta rota (4% para sete etapas), e ainda faltando as reações de desproteção do TMS e de “Click”, decidiu-se sintetizar análogos 1,2,3-triazólicos de goniotalamina 52 por outra estratégia.

3.1.3.3 Síntese de 1,2,3-triazol com etapa “Click” inicial

O análogo 1,2,3-triazólico da goniotalamina 111 pôde ser sintetizado tanto a partir do álcool propargílico (61), quanto do álcool 62, como apresentado no Esquema 19.

O aldeído 93 já teve sua síntese demonstrada no Esquema 16 em duas etapas a partir do álcool propargílico (61). O composto 93 foi submetido a uma reação de olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons, que produziu o composto 106 em rendimento de 99%. O espectro de RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) de 106 foi atribuído com um sinal dupleto em 6,61 ppm de J=16,1 Hz, característico de prótons olefínicos trans, confirmando que o isômero E de 106 foi o único produto formado na reação de olefinação. O outro próton da olefina foi atribuído em 7,53-7,73 ppm (m, 2 H), junto do sinal de 1H do anel 1,2,3-triazólico. No espectro de RMN de 13C (62,5 MHz, CDCl3) do composto 106, foi atribuído sinal em 166 ppm referente à carbonila conjugada de éster.

O composto 106 foi reduzido ao álcool utilizando DIBAL-H, obtendo-se o álcool 107 em rendimento de 32%. O espectro de RMN de 13C (62,5 MHz, CDCl3) do composto 107 não apresentou o sinal de carbonila de éster. O sinal de carbono metilênico ligado à hidroxila foi atribuído em 62 ppm. O triazol 107 também foi sintetizado a partir do composto 62 via reação “Click” com bom rendimento (78%). O espectro de RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) do produto isolado deste protocolo apresentou sinal em 7,16-7,46 ppm (m, 6 H) correspondente aos 1H dos anéis aromático e 1,2,3-triazólico. Portanto, embora seja possível sintetizar o análogo 111 utilizando o álcool propargílico (61) como material de partida, isto aumenta a rota em três etapas.

O análogo de goniotalamina 111 foi sintetizado a partir do álcool 107 nas mesmas etapas descritas anteriormente. Realizou-se a oxidação de 107 com dióxido de manganês em ótimo rendimento de 90%. O álcool homoalílico 109 foi obtido a partir do aldeído 108 em 83% de rendimento.

Esquema 19: Síntese do análogo 1,2,3-triazólico da goniotalamina 111.

A reação de esterificação com cloreto de acriloíla sobre o álcool homoalílico

109 produziu o acrilato 110 em rendimento de 59%. O composto 111 foi sintetizado

a partir do éster 110 com catalisador de Grubbs de segunda geração via reação de metátese de olefinas para fechamento de anel em 55% rendimento. O espectro de RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) do composto 111 apresentou sinal dupleto em 6,1 ppm (J=9,7 Hz, 1 H) e um sinal em 6,9 ppm (ddd, J=9,7; 5,2; 3,2 Hz, 1 H) referentes à olefina da lactona α,β-insaturada de 111, similar ao atribuído ao mesmo anel dos análogos truncados de goniotalamina 87-91 (Esquema 15).

O rendimento da reação de metátese de olefinas para fechamento de anel no qual se obteve 111 foi similar aos dos análogos truncados 87 e 88 sintetizados pela mesma rota sintética (Esquema 16). Entretanto, no caso de 111, o procedimento foi realizado a uma temperatura menor e a reação completou-se em menos tempo. Avaliando a estrutura de 110, o anel triazólico está mais afastado das olefinas em relação ao seu análogo truncado 97 (Esquema 16) e, por isso, deve interagir menos com o catalisador de rutênio, aumentando sua reatividade e favorecendo a formação do produto 111.

Esta rota sintética via 62 teve cinco etapas e rendimento global de 19%, que é um rendimento maior em relação ao protocolo que utilizou o alcino 61, que foi realizado em oito etapas, em 3% de rendimento global.