O TZ é, de um modo geral, um fármaco seguro e bem tolerado, facto que é coerente com o seu perfil farmacocinético e farmacodinâmico [18,58]. Enquanto fármaco biológico, o TZ apresenta um perfil farmacocinético atípico não condicionado pelas vias de eliminação clássicas e, para além disso, detêm um mecanismo de ação direcionado para um alvo molecular específico. Desta forma, é pouco provável que se desenvolvam problemas como interações farmacológicas e/ou a interação com outros alvos indesejáveis, uma das principais causas de efeitos adversos. No entanto, apesar do TZ atuar especificamente no HER2, sabe-se que este recetor medeia e interage com múltiplas vias de sinalização; não só nas células tumorais mas também na regulação homeostática das células normais, pelo que as preocupações de segurança associadas à administração do TZ prendem-se com a falta de especificidade do fármaco para as células tumorais.
Fazendo uma análise detalhada, as reações adversas mais comuns que têm vindo a ser associadas ao TZ são sintomas relacionados com a perfusão, tais como febre e calafrios.
de reação relacionada com a perfusão; porém na maioria dos casos este tipo de reações tem uma intensidade ligeira a moderada e desenvolvem-se na primeira infusão. Exemplos de reações adversas graves relacionadas com a perfusão do TZ que têm vindo a ser reportadas são: dispneia, hipotensão, pieira, hipertensão arterial, broncoespasmos, taquiarritmia supraventricular, diminuição da saturação de oxigénio, anafilaxia, dificuldade respiratória, urticária e angioedema [6,32].
Outras reações adversas frequentes são nomeadamente: efeitos gastrointestinais, toxicidade hematológica, infeções, erupção e eritema cutâneo, dores de cabeça, astenia, artralgia e mialgia [6,12,32,51,59,60]. Apesar destas reações não serem por norma severas, os doentes em tratamento com TZ devem ser monitorizados de perto. Ghani et al. (2014) descreveu um caso de neutropenia severa diretamente relacionada com a administração de TZ durante a terapêutica adjuvante de manutenção, onde foi necessário a descontinuação do tratamento [61]. Por outro lado, Kazuo Ishizuna e colegas (2014) alertam que embora o desenvolvimento de hepatotoxicidade seja raro, a monitorização periódica da função hepática deve ser tida em conta [58]. A tabela 1.9 descreve os efeitos adversos que têm vindo a ser registados com a administração do TZ por frequência de ocorrência.
Entre os efeitos adversos descritos, é inquestionável que a toxicidade ao nível pulmonar e ao nível cardíaco são os efeitos com maior importância clínica devido ao risco de morte que ambos representam e, no caso da cardiotoxicidade, devido à elevada tendência para ocorrer. Em relação à toxicidade pulmonar, vários episódios têm vindo a ser registados, alguns dos quais fatais. A este nível, um importante marcador de risco de desenvolvimento de eventos pulmonares a ter em conta é a presença de dispneia em repouso e, portanto, os doentes com este quadro clínico não devem ser tratados com TZ [32].
Por sua vez, a cardiotoxicidade é o efeito adverso mais estudado. O espetro de acontecimentos varia desde disfunção sistólica ventricular esquerda a insuficiência cardíaca congestiva, última das quais se verifica com frequência e apresenta um elevado risco de morte.
Nos últimos anos, o mecanismo pelo qual o TZ potencialmente induz cardiotoxicidade tem sido alvo de investigação, sendo que parece estar associado ao efeito inibitório da função homeostática do HER2 nas células cardíacas [62–65]. Resumidamente, as vias de sinalização mediadas pelo HER2 no coração, contribuem para:
• O aumento da produção de fatores de transcrição celular que previnem a apoptose dos cardiomiócitos;
• O aumento da produção de óxido nítrico, que leva à vasodilatação dos vasos sanguíneos coronários e ao consequente aumento do fluxo sanguíneo do miocárdio;
• A inibição da produção de espécies reativas de oxigénio; • A regulação da integridade dos sarcómeros nos cardiomiócitos.
Desta forma, o bloqueio das vias de sinalização do HER2 induzido pelo TZ pode influenciar a vasculatura, através do aumento da produção de espécies reativas de oxigénio que provocam a lesão do endotélio e a redução da produção de óxido nítrico. Este acontecimento, provavelmente é responsável por induzir a apoptose nos cardiomiócitos, debilitando assim a vasodilatação, juntamente com um decréscimo concomitante do fluxo sanguíneo do miocárdio. Estes efeitos culminam na disfunção do endotélio, reduzindo a eficiência contráctil, aumentando a carga de trabalho por parte do miocárdio, manifestando-se clinicamente como uma insuficiência cardíaca congestiva [63,65,66].
Curiosamente, a disfunção cardíaca associada ao TZ não está relaciona com a dose, sendo frequentemente reversível, contrariamente ao que se verifica, por exemplo, com as antraciclinas [10]. Conforme já discutido, uma vez que as antraciclinas também induzem cardiotoxicidade, a combinação com TZ não é recomendada [6]. No entanto, estes efeitos têm sido igualmente observados em doentes sujeitos à monoterapia com o agente biológico ou à associação com taxanos, particularmente após quimioterapia com uma antraciclina [10,32,63,67,68]. A explicação sugerida para estes resultados, é que em doentes expostos previamente a antraciclinas, as vias de sobrevivência do HER2 estão ativadas para contrariar o stress induzido nos cardiomiócitos pelas antraciclinas, mas a subsequente administração de TZ bloqueia estas vias de sobrevivência, exercendo um stress adicional no tecido cardíaco [63]. Por outro lado, os doentes que receberam antraciclinas após a interrupção da terapêutica com o TZ podem apresentar um risco superior de disfunção cardíaca, isto porque o fármaco apresenta um elevado tempo de semivida, podendo permanecer em circulação até 27 semanas após o término do tratamento [6,32].
De acordo com os factos anteriormente referidos, todas os candidatos para o tratamento com TZ devem ser submetidos inicialmente a uma avaliação da função cardíaca e a monitorizações periódicas durante o tratamento [18,32]. A este nível, têm sido destacados diversos fatores de risco que contribuem para o desenvolvimento de cardiotoxicidade, entre os quais: um elevado índice de massa corporal, doentes com um risco cardíaco aumentado (hipertensão arterial, fármacos anti-hipertensivos, doença arterial coronária, insuficiência cardíaca congestiva, fração de injeção do ventrículo esquerdo inferior a 55%), idade avançada e ainda doentes que tomam antraciclinas. Estes fatores podem ser importantes indicadores do prognóstico cardíaco no âmbito do tratamento com TZ [32,64,68].
Em consequência deste perfil de efeitos adversos, a interrupção ou a descontinuação da terapêutica com o TZ é normalmente requerida em casos de cardiotoxidade, de reações severas à perfusão e em casos de toxicidade pulmonar [6,32,51,60].
A segurança da administração do TZ na gravidez e no aleitamento ainda não foi estabelecida, pelo que o seu uso deve ser evitado, a menos que os benefícios para a mãe se sobreponham aos riscos para o feto. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento com o TZ, nem durante os 7 meses após o término do tratamento. Para além disso, o fármaco também é contraindicado em doentes com hipersensibilidade às proteínas murinas [6,32].
Por último, outro ponto relevante sobre esta temática da segurança é o perfil de interações farmacológicas. Porém, este campo não tem sido amplamente estudado, dado que não é esperado que o TZ interaja significativamente com outros fármacos. Dentro dos estudos realizados, não foi detetada qualquer interação significativa, nomeadamente com cisplatina, ciclofosfamida, gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, epirubicina e doxorrubicina [32,40,69].
Tabela 1.9 - Efeitos indesejáveis notificados com o Trastuzumab (TZ) [31]
Frequência Reações Adversas
Muito Frequente
• Infeções
• Alterações do sistema circulatório e sistema linfático: neutropenia, anemia, leucopenia
• Diminuição de peso, anorexia
• Perturbações do foro oncológico (insónia) • Cefaleias
• Hipotensão arterial, hipertensão arterial, batimento cardíaco irregular, palpitações
• Dispneia, tosse, epistaxe, rinorreia • Diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal • Eritema, erupções cutâneas
• Perturbações gerais e alterações no local de administração: astenia, dor torácica, arrepios, fadiga, síndrome gripal, reações associadas à perfusão, dor, pirexia, inflamação da mucosa, edema periférico
Frequente
• Hipersensibilidade
• Insuficiência cardíaca congestiva, taquiarritmia supraventricular, cardiomiopatia
• Pneumonia, derrame pleural • Hepatite
• Espasmos musculares, dor óssea • Inflamação da mama
Pouco Frequente / Desconhecida • Sépsis • Surdez • Derrame pericárdio • Reação anafilática
• Broncospasmo, hipóxia, dificuldade respiratória, saturação de oxigénio diminuída, dificuldade respiratória
• Urticária, angioedema • Insuficiência hepática • Insuficiência renal