VISA/GISA

MRSA/ORSA

Os Staphylococcus aureus meticilino-resistentes (MRSA) surgiram como

patógeno nosocomial, no início da década de 1960. Apesar da descontinuidade do uso da meticilina, as cepas resistentes à oxacilina (ORSA), cujo perfil é o mesmo da meticilina, ainda são tratadas pela sigla MRSA.

As cepas de MRSA são resistentes à meticilina/oxacilina, bem como todos os

agentes betalactâmicos. Permanecem sensíveis aos glicopeptídeos como vancomicina e teicoplanina.

VISA/GISA

A emergência de Staphylococcus aureus com sensibilidade intermediária à

vancomicina (VISA) foi descrita no Japão em 1996 e atualmente está relatada em vários outros países, inclusive no Brasil.

Staphylococcus aureus possuem concentração inibitória mínima (CIM), variando

entre 8 e 16 mcg/ml.

Em quase todos os relatos, em princípio, desenvolveram-se a partir de cepas

resistentes à oxacilina e em pacientes submetidos a procedimento de diálise.

Paralelamente à resistência à vancomicina, geralmente ocorre a teicoplanina

também. O termo S. aureus intermediário aos glicopeptídeos (GISA) é mais apropriado.

Mais freqüente que as cepas GISA são as hetero-VISA (h-VISA). Essas cepas se

caracterizam por apresentarem CIM variando de 1 a 4 mcg/ml, mas com subpopulações capazes de se desenvolverem em concentrações entre 4 a 8 mcg/ml. Esse mecanismo pode representar o primeiro passo para o desenvolvimento de cepas GISA.

VRSA

O primeiro caso descrito de Staphylococcus aureus resistente à vancomicina

(VRSA) foi em junho de 2002, em Michigan. VRE

O aparecimento de Enterococcus resistentes à vancomicina (VRE) tem sido

verificado entre as espécies mais freqüentemente isoladas em materiais clínicos, como Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium.

Antibioticoterapia para cocos Gram-positivos multirresistentes

Glicopeptídeos Vancomicina

É ativa contra estreptococos, enterococos, estafilococos, incluindo os resistentes à

oxacilina: Listeria monocytogenes, Clostridium difficile e C. perfringens.

Não atua sobre bacilos Gram-negativos, micobactérias, fungos e anaeróbios

Gram-negativos. Indicações

clínicas

• É uma alternativa aos betalactâmicos, em pacientes alérgicos a esses antibióticos, em infecções graves por S. aureus, estreptococos e enterococos, como endocardites

• É a escolha no tratamento de infecções por S. aureus ou Staphylococcus coagulase negativos, resistentes à oxacilina (MRSA); exemplo: infecções em próteses (válvulas cardíacas, enxertos vasculares e shunts neurocirúrgicos ou de hemodiálise), endocardites, meningites pós-neurocirurgias e peritonites pós-diálise peritoneal; infecções de corrente sanguínea relacionada a cateter, pneumonia hospitalar, assim como para o tratamento empírico de pacientes neutropênicos febris

• Em UTI, aproximadamente 60% dos S. aureus isolados, nos vários sítios orgânicos, são resistentes à oxacilina, representando uma droga de grande importância para o tratamento de pacientes graves • Com o surgimento de cepas de Enterococcus spp. resistentes

à vancomicina e, mais recentemente, cepas de S. aureus com sensibilidade intermediária à vancomicina, as indicações desse antimicrobiano devem ser cada vez mais revistas e restritas, pois o uso da vancomicina é apontado como fator predisponente para o surgimento desses microorganismos resistentes aos glicopeptídeos • Dessa forma, no tratamento da colite pseudomembranosa, causada

pelo C. difficile, a vancomicina só deve ser utilizada após falha de tratamento com o metronidazol. Também é importante ressaltar que para infecções graves por bactérias Gram-positivas sensíveis a outros betalactâmicos, a vancomicina normalmente tem ação bactericida inferior às demais drogas

Efeitos colaterais

• Os mais comuns são: febre, calafrios e flebites associados ao período de infusão. Síndrome do “homem vermelho” associado à velocidade de infusão, devendo-se diluir a droga e infundir em aproximadamente uma hora. Rash e eritema maculo-papular em 5% dos casos. Leucopenia e plaquetopenia reversíveis, especialmente com o uso prolongado. Ototoxicidade, especialmente em pacientes com insuficiência renal. Nefrotoxicidade, que é rara quando usada em doses adequadas

Teicoplanina

Pela sua farmacocinética não é bem absorvida por via oral, sendo administrada

pelas vias endovenosa e intramuscular, permitindo o tratamento ambulatorial de alguns pacientes e naqueles que apresentam reação alérgica à vancomicina e não apresentem reação alérgica cruzada. O alto custo desse medicamento dificulta muito o uso na prática médica da maioria dos hospitais.

Indicações clínicas

• As indicações para o uso da teicoplanina são semelhantes às da vancomicina

• A teicoplanina isoladamente ou em associação com outros antibióticos apresenta-se efetiva no tratamento de várias infecções contra bactérias Gram-positivas, incluindo sepse, endocardite e infecções cutâneas e de partes moles, osteomielites e infecções do trato respiratório inferior

Efeitos colaterais

• Pode causar dor no local da injeção. Não costuma causar tromboflebite ou alterações plaquetárias, ou a síndrome do “homem vermelho”

• A ototoxicidade é rara e a nefrotoxicidade ocorre muito menos freqüentemente que com a vancomicina. Os efeitos mais comuns são reações cutâneas e disfunções hepáticas transitórias

Oxazolidinonas: linezolida

É a primeira oxazolidinona a ser comercializada para uso clínico contra infecções

causadas por bactérias Gram-positivas. Sua atividade antimicrobiana alcança praticamente todos os Gram-positivos, entre eles: estreptococos, estafilococos e enterococcus.

É ativa contra os Staphylococcus aureus resistentes à oxacilina, assim como

também é ativa contra aqueles resistentes à vancomicina. Atua bem contra o Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina, assim como age contra os Enterococcus faecalis e faecium resistentes à ampicilina e à vancomicina.

A linezolida atua inibindo a síntese protéica ao ligar-se à subunidade ribossômica

50S, deformando o RNA transportador e inibindo sua ligação ao ribossoma e, dessa forma, inibindo o início da formação da cadeia peptídica. Essa inibição é dependente de concentração.

A linezolida é completa e rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal após

sua administração oral e atinge níveis plasmáticos máximos em 1 a 2 horas. Sua biodisponibilidade oral é de 100%.

O perfil farmacocinético da linezolida administrada por via endovenosa é bastante

semelhante à administração oral, exibindo somente pico máximo de concentração mais elevado que o obtido com ingestão oral. O estado de equilíbrio é atingido de igual forma, quer pela via oral ou endovenosa. A ligação protéica da linezolida é de 31%.

A linezolida deve ser administrada na dose de 600 mg de 12/12 horas tanto por

Indicações clínicas

• A linezolida está indicada nas infecções causadas por S. aureus oxacilino-sensível ou resistente, assim como resistentes à vancomicina. Também está indicada em infecções de pele e tecidos moles determinadas por estafilococos, assim como em infecções causadas por enterococos incluindo infecção urinária, intra-abdominal, sepse e endocardites bacterianas.

• Foi empregada com sucesso em pacientes neutropênicos com pneumonia, infecção urinária, infecções da pele e tecidos moles, sepse e endocardites causadas por estafilococos e enterococos. Índices de cura nas diversas infecções mencionadas acima foram de 73,7% a 97,4%, dependendo do patógeno isolado, do sítio anatômico da infecção e do estado clínico do paciente. • Seu papel no tratamento de osteomielites e tuberculose ainda

não foi devidamente avaliado em seres humanos.

• Devido ao seu excelente perfil de ação contra Gram-positivos resistentes à penicilina, à oxacilina e até mesmo aos resistentes à vancomicina, deve-se utilizá-lo criteriosamente em pacientes com infecções graves, preferindo os que não apresentam boa evolução com a vancomicina ou que apresentem resistência a esse agente antimicrobiano revelado no antibiograma.

• Em UTIs, há documentação de eficácia para tratamento de pneumonia relacionada à ventilação mecânica por S. aureus em estudo comparativo com a vancomicina (tanto cepas sensíveis como resistentes à oxacilina).

• Em particular em pacientes em UTI, a grande vantagem é sua excreção hepática, não necessidade de ajuste para função renal e ausência de nefrotoxicidade.

Efeitos colaterais

• A linezolida é usualmente bem tolerada quer quando administrada por via endovenosa, quer por via oral.

• Os eventos adversos mais comuns foram os relativos ao trato gastrintestinal. Embora possam ocorrer, segundo alguns estudos, em até 33% dos pacientes, eles são de leve e moderada intensidade, regrediram durante o tratamento e não foram relacionados à dose. Os mais comuns foram: diarréia (8,3%), cefaléia (6,5%), náuseas (6,2%), vômitos (3,7%), insônia (2,5%), constipação (2,2%), exantema (2%), tontura (2%) e febre (1,6%). Tais efeitos não foram significativamente maiores que os observados com os antibióticos comparadores (cefpodoxima, ceftriaxona, claritromicina, dicloxacilina, oxacilina e vancomicina) utilizados nos diversos estudos clínicos.

• Mais recentemente, relataram-se casos de depressão de medula óssea com pancitopenia, reversível com a suspensão da droga.

Estreptograminas: quinupristina / dalfopristina

Estreptograminas são antibióticos com estrutura complexa em que um dos

componentes é um macrolídeo.

A quinupristina / dalfopristina é ativa contra bactérias Gram-positivas. Age também

contra os Staphylococcus aureus resistentes à meticilina e à vancomicina na concentração de 0,13 a 1 mcg/ml. É também ativa contra o Enterococcus faecium sensível ou resistente à ampicilina e à vancomicina em concentrações de 2 a 4 mcg/ml. Muito embora seja ativa contra grande número de cepas de Enterococcus faecium, já se detectou cerca de 2% de resistente a esse agente bacteriano. Quando associada à rifampicina, doxiciclina ou vancomicina tem ação sinérgica contra Enterococcus faecium resistentes à vancomicina. Contra Enterococcus faecalis sua ação não é muito boa, ocorrendo pouca sensibilidade natural desse agente à quinupristina / dalfopristina.

A quinupristina / dalfopristina atua inibindo a síntese protéica ao se ligar na

unidade 50S do ribossomo. É um antibiótico bastante solúvel em água e, por isso, pode ser bem empregado por via venosa. A administração IV da quinupristina/dalfopristina é bem tolerada. Apresenta vida média de 1 hora no soro e pode ser administrada de 12/12 horas, pois também possui efeito pós-antibiótico prolongado. Apresenta ligação protéica de 55% a 78% para a quinupristina e de 11% a 26% para a dalfopristina.

Indicações clínicas

• A quinupristina/dalfopristina está indicada nas infecções causadas por bactérias Gram-positivas resistentes à meticilina e à vancomicina. Dentre os Gram-positivos pode ser utilizada contra os estafilococos resistentes aos glicopeptídeos e também nas infecções causadas pelo Enterococcus faecium. Não é recomendada para o tratamento de infecções causadas pelo Enterococcus faecalis. Alternativamente, pode ser empregada no tratamento de infecções causadas pelo Streptococcus pneumoniae com elevada resistência à penicilina.

• Foi empregada com sucesso nas infecções de pele e tecidos moles, bacteremia por Gram-positivos, infecções relacionadas a cateter.

• Resultados de estudo randomizado conduzido no tratamento de pneumonias nosocomiais utilizando a quinupristina / dalfopristina associada ao aztreonam versus vancomicina mais aztreonam revelaram taxas de sucesso clínico e bacteriológico semelhantes nos dois grupos para os pacientes com S. aureus como patógeno principal.

• Especificamente em UTI, a quinupristina/dalfopristina deve ser utilizada em UTI em casos de estafiloco ou enterococo com comprovada resistência à vancomicina e que não se possa, por algum motivo, fazer uso da linezolida. Relatos isolados de resistência de enterococo à linezolida têm surgido na literatura internacional e a quinupristina/dalfopristina deve ter seu uso reservado a estas situações clínicas.

Efeitos colaterais

• A linezolida é usualmente bem tolerada quer quando administrada por via endovenosa, quer por via oral.

• Os eventos adversos mais comuns foram os relativos ao trato gastrintestinal. Embora possam ocorrer, segundo alguns estudos, em até 33% dos pacientes, eles são de leve e moderada intensidade, regrediram durante o tratamento e não foram relacionados à dose. Os mais comuns foram: diarréia (8,3%), cefaléia (6,5%), náuseas (6,2%), vômitos (3,7%), insônia (2,5%), constipação (2,2%), exantema (2%), tontura (2%) e febre (1,6%). Tais efeitos não foram significativamente maiores que os observados com os antibióticos comparadores (cefpodoxima, ceftriaxona, claritromicina, dicloxacilina, oxacilina e vancomicina) utilizados nos diversos estudos clínicos.

• Mais recentemente, relataram-se casos de depressão de medula óssea com pancitopenia, reversível com a suspensão da droga.

Daptomicina

É uma droga bactericida, pertencente à classe dos lipopeptídeos.

Resultados de estudo randomizado conduzido no tratamento de infecções graves

de pele e tecido celular subcutâneo utilizando a daptomicina versus vancomicina (1g EV 12/12 h) revelaram taxas de sucesso clínico e bacteriológico semelhantes nos dois grupos para os pacientes com S. aureus oxacilino-resistentes como patógeno principal.

Pode ser prescrita na dose inicial de 4mg/kg/dia EV durante 7 a 14 dias.

Não foi aprovado pelo FDA (Food and Drugs Administration) para o tratamento

de pneumonias (por apresentar baixa concentração respiratória) e para o tratamento das infecções da corrente sangüínea.

Conclusões

Utilizar antibioticoterapia adequada para diminuir mortalidade em pacientes com

infecção por bactérias multirresistentes.

Conhecer os padrões de sensibilidade das bactérias mais prevalentes com o

intuito de melhor conhecer as características microbiológicas e com isso utilizar a terapia antimicrobiana mais apropriada.

A polimixina é a droga de escolha para P. aeruginosa e A. baumannii

multirresistentes, sendo os efeitos colaterais “superestimados”.

Terapia combinada incluindo aminoglicosídeo: toxicidade sem benefício clínico

para bactérias Gram-negativas.

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