CursoInfecçãoemPacienteGrave apostila

Presidente

José Maria da Costa Orlando (SP) Vice-Presidente

Waldemar Henrique Fernal (MG) 1º Secretário

Marcelo Moock (SP) 2º Secretário

Luiz Alexandre Alegretti Borges (RS) 1º Tesoureiro

Rosa Goldstein Alheira Rocha (SP) 2º Tesoureiro

Afonso José Celente Soares (RJ)

Presidente

Plínio Trabasso (SP) Vice-Presidente

Silma Pinheiro (MG) 1º Secretário

Marta Francisca Fátima Fragoso (PR) 1º Tesoureiro

Carlos Emílio Levy (SP) 2º Secretário

Maria Clara Padoveze (SP) 2º Tesoureiro

Marcia Vasques (RJ)

Presidente

João da Silva de Mendonça (SP) Vice-Presidente

Denise Vantil Marangoni (RJ) 1° Secretário

Juvencio José Dualilibe Furtado (SP) 2° Secretário

Érico Antônio Gomes de Arruda (CE) 1° Tesoureiro

Roberto Márcio da Costa Florim (SP) 2° Tesoureiro

Flávio de Queiroz Telles Filho (PR)

ABIH

-O Curso sobre Infecção no Paciente Grave foi elaborado com o patrocínio de AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme, Pfizer, United Medical e Wyeth, com operacionalização da Limay.

Curso

Infecção

no

Paciente Grave

Curso

Infecção

no

Paciente Grave

PREFÁCIO

Com o presente Curso sobre Infecção no Paciente Grave a AMIB – Associação de Medicina Intensiva Brasileira em conjunto com a ABIH – Associação Brasileira dos Profissionais em Controle de Infecções e Epidemiologia Hospitalar e SBI – Sociedade Brasi-leira de Infectologia, dá continuidade ao seu objetivo de fornecer projetos de qualidade na educação continuada dos profissionais da Medicina Intensiva e outros médicos que se dedicam ao tratamento dos quadros infecciosos do paciente grave.

Esperamos que esta fonte de informação possa contribuir efetiva-mente para o cumprimento da missão de todos os profissionais que se dedicam a oferecer as melhores opções terapêuticas para estes pacientes.

José Maria da Costa Orlando

Presidente - AMIB Capa_infeccao 6/6/07 2:03 PM Page 6

APRESENTAÇÃO

A Associação de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB), em parceria inédita com duas entidades médicas: ABIH -Associação Brasileira dos Profissionais em Controle de Infecções e Epidemiologia Hospitalar e SBI - Sociedade Brasileira de Infectologia desenvolveu o primeiro Curso sobre Infecção

no Paciente Grave.

O objetivo principal deste Curso é divulgar as técnicas, recomendações e condutas, bem como treinar os profissio-nais envolvidos com os pacientes graves na prevenção e no tratamento das infecções mais freqüentes nos mesmos.

Uma equipe formada por multiplicadores, selecionados de várias regiões, está encarregada da difusão do conteúdo do Curso sobre Infecção no Paciente Grave para os médicos interessados no tema em todo o Brasil.

Essa é mais uma demonstração da união de esforços de várias sociedades médicas, que trabalham com objetivo de melhorar a qualidade do tratamento e a prevenção das infecções e val-orizar a vida do paciente grave.

Luis Fernando A. Camargo Plinio Trabasso Eduardo A. S. de Medeiros

AMIB ABIH SBI

Curso

Infecção

no

Paciente Grave

COORDENADORES

AMIB - Associação de Medicina Intensiva Brasileira

Luis Fernando Aranha Camargo

Chefe do Grupo de Infecções em Transplantes, UNIFESP - Disciplina de Infectologia Infectologista, Hospital Albert Einstein

ABIH - Associação Brasileira dos Profissionais em Controle de Infecções e Epidemiologia Hospitalar

Plínio Trabasso

Médico Infectologista

Doutor em Medicina pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) Professor Associado da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp Presidente da Associação Brasileira dos Profissionais em Controle de Infecção e Epidemiologia Hospitalar (ABIH)

SBI - Sociedade Brasileira de Infectologia

Eduardo Alexandrino Servolo de Medeiros

Professor Adjunto - Livre-Docente - Disciplina de Infectologia - UNIFESP

Presidente da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital São Paulo - UNIFESP e Coordenador do Comitê Científico da Sociedade Brasileira de Infectologia

RELATORES

Alexandre R. Marra

Médico infectologista do CTI - Adulto do Hospital Albert Einstein

Médico infectologista do Grupo de Transplante de Órgãos Sólidos da Disciplina de Infectologia da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina

Arnaldo Lopes Colombo

Professor Titular da Disciplina de Infectologia - UNIFESP

Clóvis Arns da Cunha

Serviço de Infectologia do Hospital de Clínicas e Hospital Nossa Senhora das Graças, Curitiba - PR

Gilberto Turcato Jr.

Médico Infectologista da Disciplina de Infectologia da EPM-UNIFESP Mestrado e Doutorado na Disciplina de Infectologia da EPM-UNIFESP Médico da UTI do Hospital Alemão Oswaldo Cruz

Médico Responsável pelo Serviço de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital Alemão Oswaldo Cruz

Renato S. Grinbaum

Hospital do Servidor Público Estadual Hospital da Beneficência Portuguesa Comitê de Antimicrobianos da SBI

Simone Aranha Nouér

Coordenação de Controle de Infecções Hospitalares / Hospital Universitário Clementino Fraga Filho Doenças Infecciosas e Parasitárias - Departamento de Medicina Preventiva - Faculdade de Medicina - Universidade Federal do Rio de Janeiro

Curso

Infecção

no

Paciente Grave

ÍNDICE

Epidemiologia, Diagnóstico e Tratamento das Infecções Fúngicas em UTI

Arnaldo Colombo...09

Epidemiologia, Diagnóstico e Prevenção das Pneumonias Associadas à Assistência à Saúde (Pneumonias Hospitalares)

Eduardo Medeiros ...33

Diagnóstico da Infecção de Corrente Sanguínea

Renato Grinbaum ...55

Epidemiologia e Diagnóstico dos Microorganismos Multirresistentes em Terapia Intensiva

Gilberto Turcato Jr...61

Controle e Prevenção de Microorganismos Multirresistentes no Ambiente Hospitalar

Plinio Trabasso ...67

Prevenção de Infecções Relacionadas a Cateteres Vasculares em Unidade de Terapia Intensiva

Simone Aranha Nouér ...77

Tratamento das Infecções de Corrente Sangüínea Relacionadas ao Cateter Intravascular em UTI

Clóvis Arns da Cunha ...85

Tratamento para Bactérias Gran-negativas Multirresistentes em UTI

Alexandre Marra ...91

Tratamento de Pneumonia Associada à Ventilação Mecânica

Luis Fernando Aranha Camargo ...103

Curso

Infecção

no

Paciente Grave

EPIDEMIOLOGIA, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DAS INFECÇÕES FÚNGICAS EM UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA

Arnaldo Lopes Colombo Professor Titular da Disciplina de Infectologia

UNIFESP

Os fungos, entre os agentes oportunistas, são aqueles de maior distribuição na natureza. Estão presentes no ar, nas superfícies inanimadas de hospitais e dos domicílios, nas plantas, no solo, na água, nos alimentos e nos animais domésticos. Colonizam a pele, mucosas do trato gastrointestinal e também do trato respiratório no hospedeiro humano. Sendo assim, é esperado que pacientes portadores de imunodeficiências adquiridas ou induzidas apresentem alto risco para o desenvolvimento de infecções fúngicas invasivas, localizadas ou disseminadas.

Entre os fungos de interesse médico, leveduras do gênero Candida têm grande importância pela alta freqüência com que colonizam e infectam o hospedeiro humano. Espécies de Candida são encontradas no tubo gastrointestinal em 50 a 80% da população adulta saudável. Entre as mulheres, cerca de 20 a 30% apresentam colonização por Candida na vagina. Estes microorganismos comensais tornam-se patogênicos caso ocorram alterações nos mecanismos de defesa do hospedeiro ou o comprometimento de barreiras anatômicas secundariamente a queimadura ou procedimentos médicos invasivos. Alterações dos mecanismos de defesa do hospedeiro podem ser decorrentes de mudanças fisiológicas características da infância (prematuridade) e envelhecimento ou mais freqüentemente, associadas a doenças degenerativas, neoplásicas, imunodeficiências congénitas ou adquiridas e imunodepressão induzida por atos médicos.

Infecções por Candida respondem por 80% de todas as infecções fúngicas documentadas no ambiente hospitalar, incluindo infecções de corrente sanguínea, do trato urinário e do sítio cirúrgico. Infecções pulmonares por Candida são pouco documentadas na prática clínica. Na comunidade, mucosites e vaginites por Candida respondem por um número significativo de queixas clínicas apresentadas a colegas de diferentes especialidades médicas.

Acredita-se que a maioria das infecções por Candida spp. tenha origem endógena, mas casos de infecções hospitalares relacionados a fontes exógenas de infecção têm sido progressivamente descritos, a exemplos de surtos de candidemia secundários à contaminação de medicamentos e soluções utilizados por via parenteral.

Diversidade biológica do gênero Candida

O gênero Candida é constituído por cerca de 200 espécies, sendo que apenas 17 delas têm sido relacionadas a casos de micoses humanas. A maioria destas leveduras não apresenta forma sexuada conhecida, sendo sua identificação ao nível de espécie obtida através da análise de suas características micromorfológicas e perfil bioquímico.

As principais espécies de interesse clínico são: C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei, C. guilliermondii e C. lusitaniae. Entretanto, número progressivo de casos de doenças superficiais e invasivas relacionadas e espécies emergentes de Candida tem sido descrito, envolvendo isolamentos de C. dubliniensis, C. kefyr, C. rugosa, C. famata, C. utilis, C. lipolytica, C. norvegensis entre outras. A identificação correta da levedura ao nível de espécie tem grande relevância clínica e epidemiológica

A Candida tropicalis tem sido relatada como agente etiológico comum de candidemia em pacientes com neoplasias malignas. Entretanto, nos países da América Latina, é a primeira ou segunda espécie de Candida não-albicans mais frequentemente isolada, sendo frequentemente encontrada mesmo em pacientes não neutropênicos. Alguns isolados podem apresentar resistência “in vitro” a fluconazol, mas a maioria das cepas isoladas em nosso meio permanece sensível a este triazólico.

Candida glabrata surge como um importante patógeno hospitalar, constituindo-se na segunda ou terceira espécie mais comum na maioria das séries de candidemia relatadas nos EUA e Europa, onde responde por cerca de 8 a 18% dos episódios de fungemia. Wingard (1993) relatou um aumento na colonização por C. glabrata em pacientes submetidos a transplante de medula óssea que tinham recebido fluconazol profilático. A resistência da C. glabrata a esta droga e a outros azólicos contribui para o aumento da colonização e infecção por este microorganismo em centros onde os azólicos têm uso profilático

Candida parapsilosis aparece, desde os anos 80, como um importante patógeno hospitalar em fungemias, sendo responsável por 7% a 10% das candidemias nos EUA. Caracteristicamente, a C. parapsilosis prolifera-se em soluções contendo glicose e freqüentemente coloniza a pele, sendo, portanto causa comum de fungemias em pacientes submetidos à cateterização venosa central e uso de alimentação parenteral. Interessante observar que em contraste às fungemias causadas por outras espécies de Candida, aquelas causadas por C. parapsilosis são menos freqüentemente associadas com colonização prévia corroborando o conceito de que esta infecção é de origem exógena.

Candida krusei tem-se mostrado como um patógeno hospitalar ocasional, particularmente em pacientes portadores de doenças hematológicas malignas ou expostas a transplante de medula óssea. Alguns autores relataram aumento das fungemias causadas por C. krusei, principalmente em pacientes granulocitopênicos com câncer usando fluconazol profilaticamente. Esta levedura é naturalmente resistente ao fluconazol e talvez isso explique o aumento das infecções por C. krusei nas unidades onde há amplo uso deste agente antifúngico.

Candida lusitaniae é uma levedura raramente isolada, provavelmente de aquisição endógena, que tem sido relatada como agente de candidemia em pacientes imunocomprometidos ou admititos em unidades de terapia intensiva com múltiplos procedimentos invasivos. Muitos isoldados apresentam resistência natural à anfotericina B ou a desenvolve ao longo do tratamento.

Concluindo, sob o ponto de vista clínico, espécies diferentes de Candida apresentam peculiaridades de evolução clínica e de resposta terapêutica a antifúngicos. Isolados de Candida krusei e C. glabrata apresentam valores de MICs para fluconazol bem superiores àqueles observados com C. albicans. Da mesma forma, acredita-se que doses maiores de anfotericina B devam ser utilizadas na terapêutica de infecções invasivas por C. krusei e C. glabrata. Isolados de C. lusitaniae costumam ser resistentes a anfotericina B. Em relação aos aspectos

epidemiológicos, a identificação de leveduras ao nível de espécie é etapa fundamental para monitorização das taxas de infecção hospitalar bem como para a identificação precoce de surtos de infecções por Candida.

Infecções causadas por Candida

Infecções por Candida envolvem um espectro amplo de doenças superficiais e invasivas, acometendo pacientes expostos a uma grande diversidade de fatores de risco. Infecções de pele e mucosas podem ser documentadas em pacientes saudáveis, mas com pequenas alterações locais de resposta do hospedeiro no sítio da infecção por Candida, a exemplo de mulheres que desenvolvem candidíase vaginal. Por outro lado, infecções sistêmicas por Candida que podem comprometer vísceras como resultado de disseminação hematogênica da levedura pelo organismo, complicações infecciosas estas geralmente documentadas em pacientes críticos, portadores de doenças degenerativas e/ou neoplásicas.

Infecções sistêmicas causadas por espécies de Candida

Neste capítulo abordaremos com maior ênfase as manifestações invasivas de infecções por Candida spp., entre as quais devemos destacar: infecção do trato urinário, candidíase hematogênica (candidemia) e peritonite.

A. Infecções por Candida no Trato Urinário

A prevalência de candidúria tem sido estimada entre 6,5% a 8% na população de pacientes hospitalizados. Em unidades de terapia intensiva este índice pode chegar a 20% dos pacientes internados. Este é um achado laboratorial que traz dilemas em relação a sua interpretação, visto que pode refletir uma amplitude de possibilidades clínicas, desde uma simples contaminação do material biológico no momento da coleta até doença invasiva.

A infecção do trato urinário é a infecção mais comumente adquirida no hospital. Uma parcela significativa destas infecções do trato urinário nosocomiais é causada por fungos, sendo a maioria dos isolados espécies de Candida.

O termo candidúria pode ser definido como crescimento de Candida spp em culturas de urina coletadas em duas ocasiões, com intervalo mínimo de 24 horas, usando técnicas de coleta apropriadas. O espectro de condições clínicas associadas a este achado laboratorial compreende desde candidúria assintomática, cistite, candidíase renal primária, bola fúngica ureteropélvica até candidíase disseminada com manifestação renal.

O grande desafio do clínico é definir frente a este achado laboratorial e as condições clínicas do seu paciente, qual a melhor abordagem terapêutica. Na grande maioria das vezes, a candidúria reflete colonização de sistema de sondagem vesical de demora ou mesmo colonização do paciente. Poucos são os casos de pacientes com candidúria que requerem tratamento com drogas antifúngicas, posto que na maioria dos casos a candidúria desaparece com a simples remoção dos fatores de risco a ela associados. Entretanto, o não reconhecimento da população que necessita

tratamento antifúngico pode levar as sérias conseqüências. Infelizmente, o laboratório oferece poucos recursos para o clínico discriminar casos de colonização versus infecção fúngica em pacientes que apresentam candidúria. Na prática clínica, este julgamento depende de considerações de ordem epidemiológica e clínica que serão apresentadas a seguir.

Etiologia

Em casuísticas de infecções urinárias por leveduras, Candida albicans tem sido considerada a espécie mais comumente isolada como agente etiológico, sendo responsável por cerca de 50% dos episódios, seguidas por Candida glabrata em 5 a 33% e outras espécies de leveduras não-albicans reportadas em 8 a 28 % dos casos. Em estudo multicêntrico conduzido por Kauffman e cols nos EUA, reuniu-se 861 casos de candidúria onde C. albicans respondeu por 52% dos isolados, seguido por C. glabrata e C. tropicalis (Ver tabela 1).

Apesar do predomínio de C. albicans, tem havido um aumento na incidência de espécies de leveduras não-albicans como agentes de infecção do trato urinário (ITU), sendo que alguns autores acreditam que o trato urinário é mais freqüentemente colonizado/infectado por estas espécies do que outros sítios. Dentre as espécies não-albicans causadoras de infecções do trato urinário destacam-se: C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, C. lusitaniae e C. guilliermondii.

Tabela 1. Distribuição de leveduras responsáveis por infecções do trato urinário em pacientes hospitalizados.

AUTOR Ang et. al. Yee-Chun

Chen et. al.

Richards et. al.

Kauffman et. al.

ANO 1993 1997 2000 2000

C. albicans

Fatores de Risco

Os principais fatores de risco associados ao desenvolvimento de candidúria são: antibioticoterapia de amplo espectro uso de corticosteróides e imunossupressores, sexo feminino, presença de anormalidades do trato urinário, diabetes, sondagem vesical de demora, pós-operatório de cirurgias de grande porte e outras condições de comprometimento do estado imunológico. Kauffman e cols publicaram recente série de candidúria reunindo 861 casos em 10 hospitais norte-americanos, documentados durante o período de novembro de 1991 a julho de 1993. Segundo estes autores, 77% dos pacientes foram submetidos a sondagem vesical de demora e 50% deles apresentavam-se no pós-operatório no momento do diagnóstico. Importante observar que a diabetes foi a doença de base mais freqüentemente encontrada nestes pacientes, sendo esta condição causa de neuropatia autonômica que leva a retenção de urina e necessidade de sondagens de alívio (Ver tabela 2). Outro aspecto relevante a ser mencionado é a influência do tempo de sondagem vesical sobre o risco de desenvolvimento de candidúria. Em estudo conduzido por Harmory e Wenzel, durante os anos 70, observou-se que pacientes com candidúria apresentavam uma média de 12 dias de uso de cateter urinário, contra 5 dias no grupo controle.

Tabela 2. Fatores associados a 861 episódios de candidúria em hospitais dos Estados Unidos.

Condições associadas Número de casos (%)

Cirurgias 450 (52%)

Sondagem vesical 668 (78%)

Diabetes mellitus 336 (39%)

Doenças malignas 191 (22%)

Desnutrição 146 (17%)

Doença prévia do trato urinário 105 (12%)

A maioria dos microorganismos que causam infecção urinária relacionada a cateter vesical tem origem na própria microbiota do trato gastrointestinal do paciente, portanto são autóctones. Após a utilização de sondagem vesical de demora, com o passar do tempo, há um aumento da colonização da região periuretral, particularmente na interface cateter – mucosa, sendo que os microorganismos fazem uso da superfície do cateter para ascender até a bexiga. Em uma menor parcela, estes microorganismos podem ser provenientes do ambiente hospitalar animado ou inanimado, adquirido através das mãos dos profissionais de saúde que manuseiam inadequadamente o sistema de sondagem vesical ou mesmo através da infusão de produtos contaminados.

Diagnóstico

Vários autores têm demonstrado que o achado de candidúria em populações de baixo risco, indivíduos sadios e assintomáticos, é raro. Nesta população, um achado de Candida na urina reflete na maioria das vezes, coleta ou processamento inadequado da cultura das amostras. Em pacientes expostos a fatores de risco para infecção urinária por Candida o achado de candidúria pode significar colonização ou infecção. Nestes pacientes, a contagem de colônias é muito variável e diretamente dependente da metodologia utilizada para a coleta de material. Sendo assim, o isolamento de Candida na urina pode ocorrer mesmo na ausência de doença, sendo que existe grande controvérsia sobre a valorização da contagem de colônias como um instrumento para diferenciar colonização de infecção.

Baseado nos vários trabalhos conduzidos avaliando amostras de urina coletadas de jato médio ou por cateterização isolada, o achado de contagens superiores a 10.000 UFC / ml sugere a presença de patologia urinária. Entretanto, contagens inferiores podem ser encontradas em pacientes com infecção do trato urinário (ITU) por Candida, particularmente nos casos de pielonefrite adquirida por via hematogênica decorrente de candidíase sistêmica, onde os rins funcionam como filtro e podem refletir contagens baixas na urina.

Outros parâmetros têm sido utilizados para auxiliar o diagnóstico. Na presença de infecção por Candida, o sedimento urinário usualmente contém hemácias e leucócitos, assim como leveduras, pseudo-hifas e debris necróticos. Entretanto, a ausência de alteração no sedimento urinário não elimina a possibilidade de infecção fúngica, sendo algo freqüente nos casos onde a candidúria é secundária a infecção sistêmica.

Métodos de diagnóstico por imagem podem permitir a definição de alterações parenquimatosas renais sugestivos de pielonefrite, coleções ou mesmo a presença de bola fúngica, fenômeno este mais descrito em neonatos. Entretanto, estes exames não são apropriados para avaliação rotineira de casos de candidúria em pacientes hospitalizados onde se espera que mais de 90% das vezes o fenômeno esteja relacionado à colonização do paciente ou de seu sistema de sondagem vesical e não a doença invasiva. Métodos sorológicos como pesquisa de anticorpos ou antígenos circulantes não tem aplicabilidade clínica.

De forma prática, a interpretação do achado de candidúria é baseada na presença de dados clínicos e epidemiológicos que permitam classificar o paciente em uma das seguintes condições: 1) previamente sadio, sem fatores de risco para candidúria; 2) predisposto à candidúria, candidíase disseminada improvável; ou 3) predisposto à candidúria, com provável disseminação sistêmica.

Em pacientes assintomáticos, sem fatores de risco para candidíase invasiva, a maior probabilidade de ser contaminação. Na presença de candidúria em pacientes com risco para ITU sem evidência clínica ou sinais de disseminação da infecção, devem ser consideradas as possibilidades de colonização ou infecção localizada. Finalizando, em pacientes críticos, geralmente submetidos à ventilação mecânica e internados em UTI por longos períodos, com síndrome infecciosa persistente apesar de antibioticoterapia de largo espectro, há possibilidade da candidúria ser secundária à doença fúngica sistêmica.

Terapêutica. Considerações gerais

Para definir qual a melhor abordagem terapêutica a ser introduzida em pacientes portadores de candidúria o clínico deve considerar 4 aspectos:

1. As culturas foram colhidas de forma adequada?

Havendo dúvida sobre as condições técnicas da coleta de material, esta deve ser repetida dentro das normas específicas padronizadas. Esta conduta é particularmente importante quando a cultura positiva pertence a paciente ambulatorial sem fator de risco estabelecido para ITU por fungos.

Recomenda-se a coleta de jato médio de urina, após higienização adequada da glande ou vagina. Em pacientes com sonda vesical de demora, amostra de urina deve ser colhida por punção a ser realizada no local específico do circuito para esta finalidade.

2. Quais pacientes devem receber antifúngico?

Esta é a principal dúvida na maioria dos casos, particularmente no manuseio de pacientes hospitalizados. Conforme ilustrado anteriormente, os dados laboratoriais auxiliam muito pouco o clínico nesta decisão. Sendo assim, baseado nos dados clínicos e epidemiológicos do paciente, estes serão classificados em três grupos:

a) previamente sadio, sem fatores de risco para candidúria: pacientes sem doenças de base, não submetidos à sondagem vesical, sem antecedente de uso prévio de corticosteróides e antibióticos, não devem receber antifúngicos sistêmicos. Solicitar nova coleta de material e caso confirme a presença de leveduras, investigar a possibilidade de mucosite genital por fungo em vagina ou glande.

b) predisposto à candidúria, candidíase disseminada improvável: pacientes assintomáticos ambulatoriais ou hospitalizados que foram submetidos a sondagem vesical e/ou outros fatores predisponentes para candidúria, não devem receber antifúngicos. A abordagem inicial consiste da retirada dos fatores predisponentes com acompanhamento clínico e laboratorial posterior. A grande maioria destes pacientes fica livre da candidúria logo após a instituição destas medidas. Pacientes com sintomas de cistite e cujo único achado em cultura seja a presença de leveduras devem ser tratados com antifúngicos.

c) predisposto à candidúria, com provável disseminação da infecção: pacientes críticos com fatores de risco para infecção fúngica sistêmica e que evoluem com sinais de sepsis sem resposta à terapêutica com antibióticos e candidúria devem ser investigados para candidíase invasiva (hemoculturas, exame de fundo de olho, etc.) e iniciar o uso de antifúngico sistêmico.

d) sempre tratar: pacientes com candidúria que sejam neutropênicos, submetidos a transplante renal ou aqueles com indicação de manipulação invasiva ou cirúrgica de vias gênito-urinárias têm indicação de terapêutica antifúngica, mesmo na ausência de sintomas.

3) Havendo indicação de terapêutica antifúngica, qual esquema terapêutico a ser indicado?

Infecções urinárias causadas por leveduras sensíveis ao fluconazol devem ser tratadas com este triazólico. O fluconazol tem boa penetração no trato urinário, sendo que sua eficácia e tolerabilidade foram demonstradas em diferentes estudos. A dose recomendada varia de 100 a 400mg/dia (a maioria dos autores preconiza 200mg/dia), na dependência do agente envolvido, sua sensibilidade à droga e estado clínico do doente. Há esquemas diversos para utilização de fluconazol, sendo que o tempo de tratamento varia de 7 a 14 dias.

Infecções urinárias por agentes resistentes ao fluconazol devem ser tratadas com anfotericina B. O uso sistêmico deste poliênico é preconizado nos casos de suspeita de pielonefrite ou candidíase sistêmica, sendo recomendadas doses de 0,7 a 1 mg/kg dia, por ao menos 2 semanas, na dependência da doença de base do paciente, situação clínica e agente envolvido. Casos de cistite fúngica por espécies ou isolados resistentes ao fluconazol podem ser tratados com irrigação vesical de anfotericina B, através da infusão diária de 50mg de anfotericina B diluídas em água destilada, por período de 48 à 72hs.

Apesar de caspofungina e voriconazol apresentarem boa atividade antifúngica em infecções por Candida spp, a experiência clínica documentada no uso de ambos os medicamentos em infecção do trato urinário é ainda muito limitada. Em relação às equinocandinas, as concentrações urinárias de droga ativa são muito baixas, aspecto que pode reduzir sua atividade antifúngica em infecções do trato urinário baixo.

O uso isolado de 5-fluorocitosina no tratamento de cistite fúngica é pouco recomendado pela possibilidade de surgimento de resistência durante a terapêutica. A experiência limitada do itraconazol na abordagem de pacientes com infecções invasivas por Candida, bem como os problemas de biodisponibilidade da sua formulação em cápsula, não permitem sua inclusão como opção terapêutica destes pacientes.

Na suspeita de candidíase hematogênica, onde a candidúria representaria o envolvimento renal por esta levedura, o paciente deverá ser tratado por período mínimo de 14 dias após melhora clínica e negativação das culturas, conforme esquemas terapêuticos estabelecidos para esta condição clínica.

4) Além do uso de antifúngicos, há cuidados adicionais no manuseio clínico destes pacientes?

Quando o médico decide que o paciente com candidúria deve ser submetido a terapêutica antifúngica, há necessidade de avaliar alguns aspectos adicionais:

a) havendo risco clínico e epidemiológico da candidúria estar associada a candidíase hematogênica, é fundamental a solicitação de hemoculturas para fungos bem como a procura de complicações oftalmológicas de candidemia;

b) pacientes em uso de sondagem vesical de demora devem ter o sistema trocado (ou retirado caso seja possível) logo que inicie a terapêutica antifúngica. A persistência da sondagem vesical de demora em pacientes de risco leva a altas taxas de recidiva da candidúria (mais de 40%).

c) doenças obstrutivas do trato urinário devem ser investigadas em pacientes com candidúria persistente ou recorrente.

B. Infecções hematogênicas por Candida

Infecções hematogênicas por Candida spp. representam hoje complicação infecciosa muito prevalente entre pacientes internados em hospitais terciários do mundo todo. Estudos com bases populacionais realizados nos EUA mostram que a

incidência de candidemia é da ordem de 6 a 8 casos 100.000 habitantes.. Apesar da

incidência de candidemia ter aumentado de forma substancial entre pacientes hospitalizados ao longo dos anos 80, dados mais recentes sugerem que sua incidência estabilizou-se.

É importante realçar que as taxas de candidemia sofrem variações regionais

significativas. Na Holanda, segundo Voss e cols (1966) a incidência de fungemias

por Candida dobrou entre 1987 e 1995. Da mesma forma, aumento de candidemia também foi observado na Islândia durante o período de 1980 à 1999, segundo dados coletados por Asmundsdottir e cols (2002). Por outro lado, dados obtidos de estudo nacional conduzido nos hospitais da Suíça sugerem que a incidência de

candidemia permaneceu inalterada ao longo do período de 1991-2000, enquanto um

estudo realizado em um único centro no mesmo país observou redução nas taxas desta complicação infecciosa. Estes dados ilustram claramente as diferenças evidentes nas taxas de ocorrência de infecções por Candida spp entre os países, aspecto este que deve ser considerado para o estabelecimento de estratégias de controle de infecções hospitalares em âmbito local.

Variações regionais também ocorrem no padrão de distribuição de espécies de Candida spp relacionadas aos episódios de fungemia documentados em hospitais de diferentes partes do mundo Neste contexto, sabe-se que em países da América Latina há predomínio de C tropicalis e C parapsilosis entre as espécies não-albicans relacionadas á candidemia, sendo pouco comum a ocorrência de fungemias por C glabrata . Por outro lado, nos EUA e muitos países da Europa há predomínio

de C glabrata entre as fungemias por espécies não-albicans. As razões para esta

mudança no padrão de distribuição de espécies de Candida associados a infecções invasivas ainda não foram completamente elucidadas. Entretanto, diversos estudos identificaram como fatores associados a este fenômeno a severidade de doenças de base dos pacientes admitidos em hospitais terciários, regime e intensidade do uso de quimioterápicos, a seleção de espécies menos sensíveis pela pressão de antifúngicos como o fluconazol, e a maior utilização de procedimentos médicos invasivos. A presença de doenças de base associadas à imunodepressão assim como a realização de procedimentos médicos invasivos facilitam a ocorrência de infecções sistêmicas por leveduras de menor patogenicidade, ampliando o número de espécies potencialmente causadoras de fungemias em pacientes expostos a fatores de risco.

Há ainda poucos dados sobre a incidência de candidemia em países da América Latina. Recentemente, em estudo conduzido em 11 centros médicos do Brasil, distribuídos em 9 cidades de grande porte situadas nas regiões sul e sudeste, observou-se uma taxa de incidência de candidemia da ordem de 2,49 casos por 1.000 admissões hospitalares, sendo Candida spp considerado o quarto agente mais

freqüente entre as infecções de corrente sanguínea. Nossas taxas de infecção de

corrente sanguínea por Candida spp são muitas vezes superiores àquelas relatadas pela maioria dos hospitais terciários dos EUA e Europa, onde se observa 1 episódio de candidemia/1000 admissões hospitalares, na maior parte das séries já publicadas.

O conhecimento do perfil epidemiológico dos pacientes que desenvolvem candidemia deve ser de domínio dos profissionais de saúde que trabalham com pacientes críticos. Trata-se de complicação infecciosa geralmente documentada após período prolongado de exposição a diversos fatores de risco, particularmente uso de antibióticos de amplo espectro, corticoterapia, cateter vascular em posição central, cirurgias de grande porte, quimioterapia, diálise, alimentação parenteral, entre outros. De forma geral, na maioria das séries publicadas na literatura, 30 a 50% dos pacientes com candidemia encontram-se internados em unidades de terapia intensiva no momento do diagnóstico, sendo que 36 a 50% deles apresentam antecedente de cirurgia de grande porte .

Apesar de todo conhecimento acumulado sobre a epidemiologia de candidíase hematogênica e sua importância em hospitais terciários do mundo todo, esta complicação infecciosa continua apresentando índices de mortalidade geral do ordem de 60% e mortalidade atribuída de cerca de 40%. Os custos decorrentes do atendimento a estes pacientes foi avaliado em US$ 44.536,00 nos Estados Unidos da América, sendo que a maior parte destes gastos referem-se ao aumento no tempo de internação em serviços privados para atendimento destes pacientes.

Este panorama justifica a importância da discussão com os profissionais de saúde que trabalham em hospitais terciários das medidas necessárias para o diagnóstico, controle e tratamento de infecções invasivas por Candida spp.

Fatores de Risco

Acredita-se que a maioria dos casos de candidemia sejam adquiridos por via endógena, através do trato gastrointestinal, sistema que apresenta colonização por Candida spp em até 70% da população normal. Entretanto, infecções por este gênero de leveduras também podem ser adquiridas por via exógena, através do contato com indivíduos colonizados, por implante de próteses, sondas, cateteres ou drenos, bem como pela administração parenteral de soluções contaminadas.

Estudos caso-controle conduzidos durante os anos 80 identificaram inúmeros fatores de risco associados com a ocorrência de candidemia em pacientes hospitalizados (ver tabela 3). Entre os trabalhos realizados para a avaliar fatores de risco para o advento de candidemia, vale mencionar aquele conduzido por Wey e cols, o mais citado em toda literatura de língua inglesa. Neste estudo, realizado na Universidade de Iowa, Wey e cols identificaram os seguintes fatores de risco para candidemia: uso de antibióticos, colonização por Candida spp em diferentes sítios, hemodiálise e uso de cateter venoso central. Sendo assim e considerando os fatores de risco mencionados, é possível prever porque a maior casuística de candidemia encontra-se em indivíduos portadores de câncer, submetidos a transplante de órgãos ou procedimentos cirúrgicos de grande porte, crianças prematuras e pacientes críticos admitidos em unidades de terapia intensiva com falência de diferentes órgãos.

Tabela 3: Fatores de risco para candidemia identificados em estudos caso-controle com análise multivariada (Verduyn Lunel, 1999).

Idade Hiperglicemia

Azotemia Uso de antibióticos de amplo espectro

Cateter venoso central Neutropenia

Quimioterapia Nutrição parenteral

Colonização por Candida spp Uso de esteróides

Alteração de mucosas Cirurgia de grande porte

Reação enxerto versus hospedeiro Hemodiálise

Diagnóstico

Infelizmente, com muita freqüência, pacientes com candidemia são diagnosticados apenas tardiamente, ocasião onde os resultados das medidas terapêuticas são insatisfatórios, não somente pelo avançado estado da infecção fúngica assim como pela gravidade da doença de base dos pacientes. Sendo assim, pacientes com fatores de risco para candidemia que apresentam síndrome infecciosa com má resposta à terapêutica antibiótica, devem sempre ser avaliados cuidadosamente pelo clínico, no sentido de identificar-se infecção fúngica o mais precocemente possível.

Nesta tarefa, além do exame clínico cuidadoso para a identificação de lesões de pele ou alterações de fundo de olho compatíveis com complicações de candidemia, hemoculturas devem ser solicitadas e processadas por sistemas que permitam recuperação rápida do agente em cultivo.

A coleta de hemoculturas é procedimento obrigatório em qualquer paciente com suspeita clínica de infecção sistêmica por Candida. A eficácia da hemocultura na correta definição do agente etiológico vai depender de fatores relacionados não só com o processamento da cultura como também com a prática de coleta.

Com relação à coleta, alguns cuidados devem ser lembrados: 1) fazer anti-sepsia adequada do local de punção, lembrando que se deve permitir que o anti-séptico atue por poucos minutos antes de realizar a coleta; 2) é desejável que a coleta de hemoculturas seja realizada antes do uso de antimicrobianos ou, se isto não for possível, colher no período que precede à administração das doses diárias das drogas; 3) o volume de sangue e o número de amostras são fundamentais para o bom rendimento da hemocultura. Portanto, coletar entre 2 a 3 amostras de hemoculturas por episódio de sepse, cada coleta com ao menos 20 ml de volume.

4) Encaminhar o material biológico para o laboratório, com identificação adequada, o mais rápido possível.

O método de processamento da hemocultura também é fator importante para o resultado final deste exame. Sendo assim, hemoculturas coletadas em frascos convencionais e processadas manualmente apresentam baixo rendimento. Métodos automatizados, baseados na identificação não radioativa de produtos do

metabolismo de microorganismos, são os métodos de escolha para o processamento de hemoculturas.

Alem das hemoculturas no diagnóstico de candidemia, métodos não dependentes de cultura foram desenvolvidos para a detecção de anticorpos e/ou antígenos circulantes específicos. Entre estes testes sorológicos podemos citar:

teste da detecção de Manana e β 1-3-glucana (componentes da parede celular),

D-arabinitol (metabólito da membrana celular) e Enolase (componente do citoplasma celular). Da mesma forma, há inúmeros protocolos de PCR para diagnóstico de fungemia, mas nenhum destes métodos tem padronização e aceitação internacional ou é disponível comercialmente. Todos estes métodos apresentam resultados de sensibilidade e especificidade muito variáveis, sendo que na prática clínica ainda são de difícil acesso, alto custo e polêmico valor diagnóstico.

Diante destas dificuldades diagnósticas, acredita-se que cerca de 30 a 50% dos pacientes com candidemia não sejam identificados na rotina laboratorial da maioria dos serviços. Na prática clínica, a possibilidade de candidíase hematogênica deve sempre ser lembrada em casos de pacientes com internação superior a 10 dias (eventualmente menos em pacientes neutropênicos ou cirúrgicos), expostos a múltiplos fatores de risco para esta condição, colonizados por Candida spp e que apresentem evidências clínicas de sepse sem resposta adequada a antibióticos pertinentes à condição clínica do paciente.

Complicações

Apesar de parte dos episódios de candidemia apresentarem característica transitória e autolimitada, particularmente em hospedeiros não neutropênicos, não há dados clínicos ou laboratoriais que permitam ao clínico diferenciar episódios transitórios de quadros de candidíase hematogênica com invasão tecidual em vísceras. Vale ainda realçar que, em alguns pacientes, há início tardio das complicações infecciosas documentadas em vísceras do episódio de candidemia. Nestes casos, após semanas ou meses após o episódio de candidemia, alguns pacientes retornam com quadros de retinite, meningite ou osteomielite por Candida spp.

Na prática clinica, poucos são os casos em que se documenta envolvimento de órgãos durante o episódio de candidemia. Na maioria dos casos é possível documentar clinicamente disseminação da infecção pela presença de lesões a nível da pele e da retina.

Quanto ao comprometimento cutâneo da candidíase hematogênica, as lesões de pele podem acometer 10 a 15% dos casos, apresentando-se caracteristicamente como pequenos nódulos com base eritematosa. A endoftalmite pode ocorrer em 10 a 30% dos casos, sendo esta variação na prevalência dependente das condições do hospedeiro (é mais rara em neutropênicos), da espécie de Candida envolvida, assim como da presença ou não de avaliação oftalmológica do paciente. O comprometimento ocular leva inicialmente a corioretinite, podendo evoluir com envolvimento de vítreo. Como a maioria dos pacientes com candidíase hematogênica estão gravemente doentes, queixas clínicas visuais são poucas vezes documentadas. Outros órgãos e sistemas podem estar comprometidos em decorrencia da candidemia, incluindo rins, coração, ossos e sistema nervoso central.

O comprometimento do sistema nervoso central (SNC) é raro sendo mais comum em crianças e entre elas em prematuros que desenvolvem candidemia, sendo mandatória nesta população a investigação de meningite. Em adultos, a meningite por Candida ocorre geralmente por contaminação durante procedimentos neurocirúrgicos, sendo poucas vezes documentada como complicação de candidemia. Entretanto, dados de necropsia de pacientes com candidíase hematogênica que evoluem a óbito apresentam lesões fúngicas no sistema nervoso central em até 20% dos casos.

Quanto ao comprometimento do sistema cardiovascular, a endocardite por Candida ocorre principalmente como complicação de cirurgias de troca valvar e em usuários de drogas ilícitas endovenosas. Os fungos de uma forma geral são responsáveis por 2% a 4% da etiologia das endocardite, com o gênero Candida respondendo por 65% das mesmas. Nesta população alguns factores de risco para endocardite devem ser mencionados, entre eles cirurgias maiores (cardíacas e outras), endocardite bacteriana previa ou doença valvar, alem de uso marcapaso ou CVC de longa permanência. O quadro clinico é muito semelhante ao da endocardite bacteriana, comprometendo frequentemente válvulas aortica e mitral, associado a alto risco de embolização de artérias maiores.

O envolvimento osteo-articular como consequencia de candidíase

heamtogênica é infrequente, mas pode aparecer como complicação tardia, inclusive até 16 meses após o episódio de candidemia. Do ponto de vista clínico o envolvimento ósseo se manifesta por dor local, febre e alterações radiologicas compativeis com osteomielite. Quando as articulações são acometidas envolve particularmente grandes articulações, sendo esta complicação mais frequente em crianças que em adultos.

Por outro lado devemos mencionar a candidíase disseminada crónica (previamente conhecida como candidíase hepatoesplenica), menos comum e quase sempre associado à recuperação da neutropenia em pacientes com neoplasias hematologicas podendo acontecer subsequente a um episódio de candidíase disseminada aguda. Este quadro ocorre principalmente em pacientes com leucemia aguda submetidas a quimioterapia e esta caracterizada por febre persistente não responsiva a antibióticos de largo espectro, hemoculturas negativas, dor abdominal, elevação de enzimas hepáticas e múltiplos abscessos no fígado, baço e rins.

Acredita-se que a incidência destas complicações sejam raras, mas não há dados disponíveis sobre o acompanhamento longitudinal destes pacientes. Considerando a alta mortalidade atribuída a candidemia bem como as inúmeras complicações a ela associadas é fundamental que o clínico trate todos os casos de candidemia em pacientes de risco.

Tratamento

A tabela 4 ilustra os estudos clínicos comparativos, randomizados, já publicados avaliando a eficácia clínica e segurança de diferentes drogas antifúngicas na terapêutica de candidíase invasiva e/ou candidemia.

Tabela 4: Lista de estudos comparativos e randomizados já publicados ilustrando a validação clínica de novas estratégias terapêuticas em candidmia/candidíase invasiva.

Autor / ano

Drogas Comparadas

Rex, 1994 Fluconazol vs Anfotericina B

Phillips, 1997 Fluconazol vs Anfotericina B

Mora-Duarte, 2002 Caspofungina vs Anfotericina B

Rex, 2003 Fluconazol vs Anfo B + Fluco

Kullberg, 2005 Voriconazol vs Anfo seguido de Fluco

De forma geral, todos estes estudos mostraram semelhança de eficácia entre a droga apresentada como novo recurso terapêutico a ser validado versus a anfotericina B em desoxicolato, o esquema utilizado como “padrão ouro” nesta comparação. Neste sentido, fluconazol, voriconazol e caspofungina apresentam-se como alternativas tão eficazes quanto anfotericina B. Entretanto, todos estes estudos mostraram sistematicamente que triazólicos e equinocandinas são drogas com melhor perfil de tolerabilidade, sobretudo em relação a nefrotoxicidade, quando comparadas a anfotericina B desoxicolato.

Além destes estudos mencionados e que já foram publicados, há 2 estudos comparativos e randomizados concluídos e apresentados no evento anual sobre terapia antimicrobiana da American Society of Microbiology (ICAAC), em 2005, mas cujos dados ainda não foram detalhados em publicações:

Reboli et al, 2005 (ICAAC-USA): Anidulafungina vs Fluconazol

Ruhnke et al, 2005 (ICAAC-USA): Micafungina vs Anfotericina B liposomal

Segundo dados ilustrados nos resumos das apresentações em Congresso, os resultados da avaliação comparativa entre anidulafungina versus fluconazol resultou em superioridade do esquema terapêutico com anidulafungina, sendo este resultado de superioridade observado mesmo entre fungemias por espécies sensíveis a fluconazol. O perfil de tolerabilidade de ambos os antifúngicos foi bastante satisfatório. Esta é a primeira vez que um estudo mostra a superioridade de uma droga “fungicida” (anidulafungina) na terapêutica de candidemia sobre um regime terapêutico com droga “fungistática” (fluconazol)

No estudo de avaliação de micafungina versus anfotericina B liposomal, as taxas de sucesso terapêutico foram semelhantes entre os dois grupos de pacientes. Entretanto, houve menor toxicidade no grupo tratado com micafungina, apesar da nefrotoxicidade ter sido observada em apenas 6% dos pacientes expostos a anfotericina B liposomal.

De forma geral, analisando-se o resultado dos principais estudos clínicos em candidíase hematogênica bem como o perfil farmacológico das drogas, a definição da melhor estratégia terapêutica a ser instituída em pacientes com candidíase hematogênica deve considerar os seguintes aspectos:

1. Identificar doença de base do paciente: pacientes persistentemente

neutropênicos requerem terapêutica mais agressiva e por períodos de tempo mais prolongados. Nestas condições, a maior experiência clínica é com o uso de anfotericina B e suas formulações lipídicas, havendo evidências clínicas de que acetato de caspofungina pode ser uma alternativa.

2. Presença de complicações infecciosas em vísceras: a ocorrência de

endoftalmite, osteomielite, meningite, endocardite, candidíase hepatoesplênica são exemplos de condições clínicas onde a terapêutica antifúngica deve ser prolongada por períodos de 4 semanas a mais de 6 meses. Havendo terapêutica prolongada, dá-se preferência a consolidar o tratamento utilizando-se droga de uso oral (fluconazol, se possível). Vale mencionar que a maior experiência na literatura no tratamento de candiíase de SNC, endocardite e candidíase hepatoesplência ainda é com anfotericina B ou suas formulações lipidicas.

3. Gravidade da apresentação clínica do caso: este tema é controverso.

Entretanto, muitos autores sugerem que pacientes críticos e/ou neutropênicos devam ser tratados inicialmente com equinocandinas (caspofungina e ainda a única disponível no Brasil) ou uma das formulações lipídicas de anfotericina B, sendo o uso de fluconazol guardado para um segundo momento, após estabilização clínica do paciente e identificação da levedura ao nível de espécie. Voriconazol também pode ser considerada uma alternativa, com algumas reservas em relação a seu uso parenteral em pacientes com clearence de creatinina abiaxo de 50ml/min (maior risco de toxicidade por cilodextrina) e da possibilidade de resistência cruzada com fluconazol em cepas de C glabrata.

4. Determinação da espécie de fungo relacionada ao episódio infeccioso:

espécies não-albicans de Candida podem apresentar menor susceptibilidade a anfotericina B ou fluconazol, requerendo ajuste de dose ou mesmo mudança de medicamento.

5. Risco de toxicidade renal mediante uso de anfotericina B convencional: a

ocorrência de insuficiência renal aguda em pacientes com sepse aumenta muito o risco de óbito. Pacientes com alto risco de IRA em associação a anfotericina B devem evitar o uso deste medicamento. Nesta condição, a gravidade do caso e agentes isolados devem ser fatores determinantes na escolha da terapêutica alternativa. Pacientes com uso de drogas vaso-ativas devem ser tratados inicialmente com equinocandinas, sendo uma alternativa o uso de anfotericina B liposomal. Pacientes clinicamente estáveis e com menor risco de infecção por Candida Fluconazol-resistente, podem ser tratados com fluconazol.

6. Custo do medicamento: anfotericina B é o medicamento de menor preço,

apresentando alta eficácia clínica em candidíase invasiva mas excelente relação custo-benefício apenas nos pacientes que toleram este medicamento. Sendo assim, pacientes que desenvolvem toxicidade renal podem apresentar complicações que acarretam prolongamento da internação e maior risco de óbito. Estes pacientes devem ser tratados com drogas alternativas.

7. Presença de cateter intravascular em posição central: apesar de tema controverso, discute-se a retirada de CVC em situações clínicas específicas. No ambiente de terapia intensiva e portador de CVC de curta permanência recomenda-se retirar o CVC sempre que possível.

8. Necessidade de remoção cirúrgica de foco infeccioso: casos de

osteomielite e endocardite são exemplos de situações clínicas onde a limpeza cirúrgica (ou troca de válvula) devem ser considerados na abordagem terapêutica.

Uso de Anfotericina B e formulações lipídicas

A anfotericina B convencional tem sido considerada a droga de escolha para o tratamento da maioria das infecções fúngicas invasivas, incluindo candidíase hematogênica. Trata-se de antifúngico de amplo espectro, fungicida e com bons resultados no tratamento de fungemias. Entretanto, toxicidade ocorre em mais de 80% dos pacientes que recebem ao menos 0,5mg/kg/dia deste medicamento, regime este fundamental para a abordagem terapêutica da maioria dos casos de micoses invasivas. O uso de anfotericina B leva a efeitos adversos durante sua infusão (náusea, vômitos, tremores, febre) e toxicidade dependente da dose acumulada (insuficiência renal, anemia, arritmias, etc.). Sendo assim, seu uso clínico pode ser limitado, especialmente em pacientes críticos recebendo medicações nefrotóxicas. Doses de anfotericina B convencional recomendadas para diferentes espécies de Candida spp variam de 0,7mg/kg/dia (C albicans, C tropicalis, C parapsilosis) até 1,0mg/kg ao dia (C glabrata, C krusei).

As formulações lipídicas de anfotericina B apresentam a mesma eficácia de formulação convencional, mas com diferenças na incidência de efeitos adversos, particularmente insuficiência renal. A formulação lipídica menos tóxica é a anfotericina B liposomal, tendo sido utilizada com sucesso em diferentes infecções fúngicas. Apesar de menos tóxica, as formulações lipídicas apresentam um custo muito alto, tornando difícil seu uso rotineiro como terapêutica inicial de infecções fúngicas. Elas devem ser utilizadas em doses de 3 a 5mg/kg ao dia, sendo que a Sociedade Americana de Doenças Infecciosas preconiza sua indicação para casos de infecção intolerantes ou refratárias (ausência de resposta clínica após uso de 500mg de anfotericina B convencional) à anfotericina B. Pacientes intolerantes são aqueles que apresentam graves efeitos adversos durante a administração de anfotericina B convencional ou aqueles que evoluem com perda progressiva de função renal.

Recentemente, foi conduzido estudo randomizado comparativo sobre a eficácia e segurança de micafungina versus anfotericina B liposomal em pacientes portadores de candidíase hematogênica. As taxas de sucesso terapêutico foram bastante satisfatórias nos 2 grupos, sem diferença estatística. Com relação à segurança, houve diferença na ocorrência de nefrotoxidade entre os grupos, sendo que micafungina mostrou-se mais segura. Estes dados vêm a corroborar o conceito de que a anfotericina liposomal é uma alternativa eficaz na terapêutica de candidemia, sendo mais segura que a anfotericina B em desoxicolato mas ainda assim apresentando baixa taxa de nefrotoxicidade residual.

Uso de fluconazol

O fluconazol é um triazólico que apresenta excelente segurança e tolerabilidade, boa penetração na maiorias dos fluidos e tecidos do organismo e atividade antifúngica contra dermatófitos, C. neoformans e a maioria das espécies de Candida spp. Importante observar que C. krusei é espécie que apresenta resistência primária a fluconazol e que amostras de C. glabrata podem exibir menor sensibilidade a este triazólico, particularmente quando isoladas de pacientes com exposição prévia a este antimicótico. O fluconazol tem mostrado ser eficaz na terapêutica de infecções superficiais e profundas por Candida spp, incluindo casos de candidíase oroesofágica, candidúria, candidíase hematogênica e suas complicações.

O fluconazol tem sido utilizado na prática clínica em esquemas de profilaxia, terapêutica empírica e tratamento de infecções fúngicas documentadas. Em pacientes submetidos a transplante de medula óssea tem mostrado resultados excelentes na profilaxia de infecções fúngicas superficiais e invasivas. Considerando sua alta tolerabilidade e eficácia no tratamento de candidíase hematogênica, este azólico tem sido muito utilizado no tratamento de infecções fúngicas em unidades de terapia intensiva.

Na prática clínica, o fluconazol pode ser utilizado como droga inicial no tratamento de candidemia ou ser indicado na consolidação de terapêutica intravenosa com outras classes terapêuticas. Nesta segunda hipótese, ele é utilizado para consolidar o tratamento iniciado com anfotericina B em alguma de suas formulações ou mesmo após a utilização de uma equinocandina, desde que o perfil de susceptibilidade do agente permita esta troca.

Em pacientes não-neutropênicos que desenvolvem candidemia não apresentando instabilidade clínica severa, desde que não tenham recebido profilaxia com derivados azólicos, fluconazol é considerada a droga de eleição para a terapêutica inicial desta infecção. Da mesma forma, esta droga deve ser considerada quando o clínico pretende indicar terapêutica antifúngica empírica em pacientes críticos, cujo quadro infeccioso não responde a antibioticoterapia de amplo espectro, e há forte suspeita de candidemia devido à presença de vários fatores de risco, incluindo colonização em diferentes sítios. Deve-se apenas lembrar que casos de candidemia por C. glabrata podem necessitar doses maiores de fluconazol, ou mesmo o uso de anfotericina B, e que C. krusei é resistente a este triazólico.

Em pacientes neutropênicos ou naqueles com instabilidade clínica severa a terapêutica de candidemia deve ser iniciada com equinocandina (no Brasil, apenas caspofungina está disponível) ou alguma das formulações de anfotericina B (cuidado com nefrotoxicidade!). Após período de terapêutica inicial de 5 a 7 dias, havendo melhora clínica e diante da identificação da espécie de Candida envolvida no episódio de infecção, o fluconazol pode ser iniciado para completar o tratamento. A grande maioria dos autores preconiza o uso de 400mg / dia de fluconazol para o tratamento de candidíase invasiva. Entretanto, considerando que algumas amostras de espécies não-albicans podem apresentar valores de CIM de fluconazol elevados e que este antifúngico é bem tolerado em doses de até 1,5 a 2,0g / dia, há investigadores sugerindo o uso de doses maiores para a terapêutica inicial de pacientes com maior instabilidade clínica ou portadores de infecções por espécies não- albicans.

Acetato de caspofungina: uma nova opção na terapêutica de candidíase invasiva

Trata-se de droga representante de uma nova classe de antifúngicos, as equinocandinas, medicamentos que atuam bloqueando a síntese de parede celular dos fungos. Considerando que células do nosso organismo não têm parede celular, é esperado que tais antifúngicos tenham um perfil e segurança muito grande. O acetato de caspofungina tem ação potencialmente fungicida sobre isolados dos gêneros Candida spp e Aspergillus spp. É medicamento disponível exclusivamente para uso endovenoso. Sua eliminação do organismo ocorre por hidrólise e acetilação em tecido hepático, não sofrendo metabolização oxidativa dependente do complexo citocromo p-450, fato que explica sua baixa interferência com outras drogas de metabolização hepática. A droga praticamente não tem eliminação renal, não sendo indicada à correção de dose em pacientes com falência renal. Apresenta boa distribuição em diferentes fluidos e tecidos, mas há poucos dados sobre sua penetração em sistema nervoso central. Sua meia vida é de 9 a 10 horas, podendo ser administrada em dose única diária. Cerca de 95% da droga encontra-se ligada a proteínas plasmáticas. Este medicamento não deve ser utilizado em gestantes. Ainda há poucas informações clínicas sobre o uso pediátrico deste medicamento. Efeitos colaterais: A droga foi bem tolerada pela maioria dos pacientes avaliados nos ensaios clínicos já realizados. Não há qualquer evidência de toxicidade renal associada a este medicamento, sendo considerada droga bastante seguro. Alterações enzimáticas hepáticas e flebites no local da administração do fármaco foram relatadas como efeitos adversos por alguns investigadores.

Uso clínico: o acetato de caspofungina foi liberado inicialmente para uso em aspergilose invasiva em pacientes com má resposta a terapêutica convencional, com anfotericina B (desoxicolato ou formulações lipídicas) ou itraconazol. Recentemente, tendo em vista sua eficácia clínica em quadros de candidíase esofágica e infecções hematogênicas por Candida spp, esta droga foi também liberada para uso em candidíase invasiva. Inicia-se o tratamento com dose de 70mg no primeiro dia, sendo que doses subseqüentes de 50mg ao dia devem ser administradas para completar a terapêutica. Importante observar que esta droga é fungicida em relação a isolados de Candida spp e que bons resultados clínicos foram também obtidos com infecções causadas por espécies de Candida spp resistentes a fluconazol e/ou anfotericina B. Apesar de sua boa performance clínica nestes dois grupos de micoses e excelente perfil de segurança, seu custo (apesar de menor que as formulações lipídicas) também requer uma análise crítica sobre quais pacientes apresentam relação custo benefício na utilização deste fármaco.

Voriconazol em infecções por Candida spp.

O voriconazol é um triazólico de segunda geração, com disponibilidade de formulações para uso oral e parenteral, compartilhando algumas características farmacocinéticas e de espectro de ação com o fluconazol e itraconazol. Tem amplo espectro de ação antifúngica, sendo ativo contra espécies do gênero Candida, incluindo C. glabrata e C. krusei, Cryptococcus neoformans, Trichosporon sp, Aspergillus sp, Fusarium sp, Scedosporium sp, Bipolaris sp, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis e Zygomycetos.

A formulação oral tem boa biodisponibilidade, permitindo terapêutica seqüencial segura, e níveis terapêuticos em diferentes tecidos, incluindo o sistema nervoso central. Este antifúngico é metabolizado no fígado, através de enzimas dependentes do citocromo P 450. É necessário ajuste da dose em casos de insuficiência hepática moderada e deve ser medido o risco beneficio nas formas graves de insuficiência hepática. A eliminação da forma ativa por via renal é mínima, não havendo necessidade de ajuste da dose quando utilizada a apresentação via oral. Já a apresentação endovenosa, tendo em vista o acúmulo potencial de excipiente (ciclodextrina) em pacientes com falência renal, deve ser evitada em pacientes com clearence de creatinina inferior a 50ml/min.

Recentemente, estudo randomizado mostrou semelhança de eficácia de voriconazol no tratamento de pacientes com candidemia, quando comparado a grupo de doentes tratados seqüencialmente com anfotericina B e fluconazol. A partir destes dados, a ANVISA aprovou as indicações de voriconazol para candidemia e candidíase invasiva.

C. Peritonite

A peritonite por Candida inclui duas situações clínicas bem diversas: peritonite pós-cirurgia do trato gastrointestinal e peritonite em pacientes em diálise peritoneal contínua ambulatorial (CAPD).

Nos pacientes submetidos à cirurgia do trato gastrointestinal, a interpretação do isolamento de Candida spp. no fluido cavitário é controversa. Se o paciente com isolamento de Candida spp. no fluido peritoneal estiver clinicamente estável, sem evidências de infecção na cavidade abdominal ou disseminação sistêmica, este achado pode ser resultado da manipulação cirúrgica de órgão colonizado, que não trará conseqüências para o paciente. Por outro lado, nos pacientes cirúrgicos a peritonite por Candida é usualmente secundaria a perfuração do trato gastrointestinal e tem sido reconhecida cada vez mais como uma causa de morte tardia no curso da sepse intra-abdominal, podendo apresentar-se como único agente da peritonite ou como agente de uma peritonite polimicrobiana. As cirurgias de cólon, intestino delgado, pâncreas e fígado são as mais comumente envolvidas nas infecções peritoneais por fungos. Nesta população, terapia antimicrobiana previa, assim como diabetes, desnutrição, insuficiência renal crônica, alimentação parenteral, neoplasias e múltiplas cirurgias abdominais com grande contaminação fecal da cavidade, constituem fatores de risco para ocorrência desta complicação.

Estudo recente sobre a etiologia das peritonites secundárias documentadas em pacientes graves durante o período pós-operatório, realizado no serviço de cirurgia do University of Virginia Hospital, no período de Outubro de 1989 a Setembro de 1990, mostraram que as peritonites ocorridas em 29 casos tinham características polimicrobianas, envolvendo os seguintes agentes: Candida spp. (41%), Enterococcus spp. (31%), Enterobacter spp. (21%), S. epidermidis (21%), E. coli (17%) e Bacteróides spp. (7%). É surpreendente a alta incidência de Candida spp. obtida neste estudo, sendo às vezes difícil interpretar o papel patogênico deste achado microbiológico.

Nos pacientes em diálise peritoneal, o isolamento de Candida no fluido dialítico na presença de dor e distensão abdominal, acompanhados de líquido dialítico turvo e aumento do número de leucócitos (geralmente > 250 cels/ml) com predomínio de neutrófilos, é indicativo de peritonite fúngica. Candida spp. responde por cerca de 3 a 5% dos casos de peritonite em pacientes em diálise peritoneal continua ambulatorial (CAPD). De forma geral, a peritonite fúngica ocorre concomitantemente ou após um o mais episódios de peritonite bacteriana.

Diagnóstico de peritonite

Em pacientes cirúrgicos, a identificação de leveduras em culturas de fluidos de cavidade abdominal constitui uma polêmica quanto ao seu significado, pois seu achado isolado não garante o diagnóstico de doença fúngica invasiva. Portanto, seu achado deverá ser associado ao quadro clínico e epidemiológico, para permitir uma interpretação correta do achado microbiológico. Quando Candida spp. é o único agente isolado do peritônio e esta acompanhado de sinais clínicos de peritonite ou quando a disseminação da infecção é comprovada por hemocultura positiva ou evidencia histológica de invasão tecidual, o diagnóstico de peritonite fúngica é definitivo.

Por outro lado, quando a Candida é identificada como um dos múltiplos microorganismos que contaminam o peritônio após perfuração de uma víscera cujo reparo foi bem sucedido, este achado pode não corresponder à etiologia do processo infeccioso peritoneal. Da mesma forma, o achado de Candida em secreção proveniente de abscessos polimicrobianos intracavitários é polêmica na sua interpretação diagnóstica. Entretanto, o isolamento de Candida spp. do peritônio de pacientes com pancreatite aguda ou em casos de peritonite com má evolução clínica apesar da antibioticoterapia adequada, o diagnóstico de doença invasiva deve ser considerada.

Na população de pacientes submetidos à diálise peritoneal, o diagnóstico de peritonite por Candida spp. somente será possível após a identificação do agente no exame direto e/ou na cultura do fluido dialítico com células inflamatórias, obtido de paciente com quadro clínico compatível.

Tratamento da peritonite

Nos pacientes cirúrgicos com peritonites fúngicas a limpeza cirúrgica da cavidade é desejável sendo indicado o tratamento sistêmico com antifúngicos, sendo a escolha avaliada em função da gravidade do paciente, risco de nefrotoxicidade com uso de anfotericina B convencional e agente etiológico. Nas peritonites associadas à diálise peritoneal, recomenda-se a remoção do cateter. A duração da terapia para a peritonite por Candida não está bem definida, sendo conduzida em função da resposta clínica do paciente, em geral por 2 a 4 semanas.