O papel da farmacoterapia na modificação do estado neurológico de traumatizados vértebro-medulares.

(1)

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Artigo

de

revisão

O

papel

da

farmacoterapia

na

modificac¸ão

do

estado

neurológico

de

traumatizados

vértebro-medulares

夽

Renato

Carlos

do

Vale

Ramos

∗

_e

_Nuno

_Alegrete

FaculdadedeMedicina,UniversidadedoPorto,Porto,Portugal

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem17dejulhode2014 Aceitoem2desetembrode2014

On-lineem20dejaneirode2015

Palavras-chave:

Traumatismosdamedulaespinal Metilprednisolona

GangliosídeoG(M1) Apoptose

Calpaína Naloxona

r

e

s

u

m

o

Oobjetivodestetrabalhofoifazerumarevisão daliteraturasobreaterapia farmacoló-gicaparaamodificaçãodoestadoneurológicodetraumatizadosvértebro-medulares.Foi feitaumanabasededadosPubmedporartigoscomostermos“spinalcordinjuryAND methylprednisolone/GM1/apoptosisinhibitor/calpaininhibitor/naloxone/tempol/tirilazad”, em portuguêsouem inglês,publicadosnosúltimoscincoanos.Trabalhosmaisantigos foramincluídos pelasuaimportânciahistórica.Osgruposfarmacológicosforam dividi-dosemfunçãodasuacapacidadeparainterferirnosmecanismosfisiopatológicosdalesão secundária.Ousodemetilprednisolonadevesercuidadosamenteponderado.Outros anti--inflamatórios mostrarambenefíciosemhumanosouemanimais.OGM1nãoaparenta termaioreficáciadoqueaMP,masestudosemmaislongoprazosãonecessários. Mui-tosinibidoresdaapoptosetêmmostradobenefícioemestudosinvitroouemanimais.A naloxona nãodeumostras debenefício.Otempolinibeasprincipaisconsequênciasda oxidaçãononíveldamedulaeoutrosfármacosantioxidantesaparentamterumefeito supe-rioraodametilprednisolona.Éurgenteencontrarnovostratamentosquemelhoremoestado neurológicodostraumatizadosvértebro-medulares.Osbenefíciosdotratamentocom metil-prednisolonatêmsidoquestionados,hápreocupaçõesemrelaçãoàsuasegurança.Outros fármacostêmsidoestudados,podemalgunsdelesseropçõespromissoras.Estudos adi-cionaissãonecessáriosparatirarconclusõessobreobenefíciodessesagentesnaprática clínica.

夽

TrabalhofeitonaFaculdadedeMedicina,UniversidadedoPorto,Porto,Portugal.

∗ _Autor_para_{correspondência}_.

E-mail:mimed08243@med.up.pt(R.C.V.Ramos). http://dx.doi.org/10.1016/j.rbo.2014.09.014

(2)

The

role

of

pharmacotherapy

in

modifying

the

neurological

status

of

patients

with

spinal

and

spinal

cord

injuries

Keywords:

Spinalcordinjuries Methylprednisolone G(M1)Ganglioside Apoptosis Calpain Naloxone

a

b

s

t

r

a

c

t

Theaimherewastoconductareviewoftheliteratureonpharmacologicaltherapiesfor modifyingtheneurologicalstatusofpatientswithspinalcordinjuries.ThePubMeddatabase wassearchedforarticleswiththeterms«spinalcordinjuryANDmethylprednisolone/ GM1/apoptosisinhibitor/calpaininhibitor/naloxone/tempol/tirilazad»,inPortuguese orinEnglish,publishedoverthelastfiveyears.Olderstudieswereincludedbecauseof theirhistoricalimportance.Thepharmacologicalgroupsweredividedaccordingtotheir capacitytointerferewiththephysiopathologicalmechanismsofsecondaryinjuries.Use ofmethylprednisoloneneedstobecarefullyweighedup:otheranti-inflammatoryagents haveshownbenefitsinhumansorinanimals.GM1doesnotseemtohavegreaterefficacy thanmethylprednisolone,butlonger-termstudiesareneeded.Manyinhibitorsofapoptosis haveshownbenefitsininvitrostudiesorinanimals.Naloxonehasnotshownbenefits. Tempolinhibitsthemainconsequencesofoxidationatthelevelofthespinalcordandother antioxidantdrugsseemtohaveaneffectsuperiortothatofmethylprednisolone.Thereis anurgentneedtofindnewtreatmentsthatimprovetheneurologicalstatusofpatients withspinalcordinjuries.Thebenefitsfromtreatmentwithmethylprednisolonehavebeen questioned,withconcernsregardingitssafety.Otherdrugshavebeenstudied,andsomeof thesemayprovidepromisingalternatives.Additionalstudiesareneededinordertoreach conclusionsregardingthebenefitsoftheseagentsinclinicalpractice.

Introduc¸ão

Otrauma vértebro-medular éumadas situac¸ões

traumáti-casmaisdevastadoras,responsávelporgrandemortalidade

emorbilidade,incluindoreduçãodacapacidademotoraeda sensibilidadeeperturbaçõesdafunçãointestinal,urináriae sexual.1_O_impacto_desse_problema_torna-se_maior_devido_à ausênciadeterapêuticassatisfatóriasparaamodificaçãodo estadoneurológicodessesdoentes.1

Apatogenia da lesão medular divide-se emduas fases.

Alesãoprimáriaocorreimediatamente,ecaracteriza-sepor

compressão, contusão ou, raramente, secc¸ão completa da

medula espinhal. A lesão secundária ocorre ao longo de

váriosdiaseenvolvediversosprocessos,como inflamação, edema, isquemia, hemorragia, desequilíbrios eletrolíticos, libertaçãodeácidoaraquidônico,excitotoxicidadepelo gluta-mato,apoptoseeperoxidaçãolipídica.Essesfenômenoslevam àexpansãoda lesão primáriaecavitaçãoda medula.1,2 _As terapêuticasfarmacológicasparaotraumavértebro-medular

têm como objetivo inibir esses processos ou estimular a

regenerac¸ãodamedula.

Ametilprednisolona(MP),usadafrequentementeno

tra-tamento da lesão medular aguda, mostrou evidência de

benefíciosnosestudosNationalAcuteSpinalCordInjury Sur-vey(NASCIS)IIeNASCISIII.3,4_No_entanto,_esses_achados_não foramreproduzidosemoutrosestudoseousodeMPécada vezmaiscontroverso,peloriscodecomplicações potencial-mentesérias,emcomparaçãocombenefíciosmodestos.1_Isso levouaumesforçoparadesenvolvernovosfármacosque pos-sammelhorarafunçãoneurológicadessesdoentes.1

Oobjetivodestetrabalhoéfazerumarevisãodaliteratura sobreaterapiafarmacológicadotraumavértebro-medular.

Materiais

e

métodos

PesquisanabasededadosPubmedporartigoscomostermos

“spinalcordinjuryANDmethylprednisolone/GM1/apoptosis

inhibitor/calpain inhibitor/naloxone/tempol/tirilazad”, em portuguêsoueminglês,publicadosnosúltimoscincoanos.

Alguns trabalhos mais antigos foram incluídos pela sua

importânciahistórica.

Dividiram-seosgruposfarmacológicosemfunc¸ãodasua capacidadedeinterferirnosmecanismosfisiopatológicosda lesãosecundária.

Fármacos

que

inibem

a

inflamac¸ão

Apósotraumavértebro-medular,ocorreminflamaçãoe hidró-lisenamedulaespinhal,oqueresultaemdestruiçãoneuronal emicrovascular.4_Esses_fármacos_têm_como_função_principal inibiroumodificararespostainflamatórialocal.

Metilprednisolona

AMPéoparadigmadofármacoanti-inflamatóriomais conhe-cidoemaisestudadoparatentarbloquearesseprocesso.

Os estudos NASCISpropuseram a administrac¸ão de MP

(3)

foriniciadoatétrêshorasapósalesãooudurante48horasse foriniciadoentretrêseoitohorasapósalesão.3,4

Em vítimas de lesão cervical completa, observou-se

aumento da interleucina (IL) 6, IL-8, proteína quimioatra-tivadosmacrófagos-1, peptídeo ativador dosneutrófilos2, moléculadeadesãointercelular1(ICAM-1),Fassolúvel, inibi-dorestecidularesdametaloproteinase1emetaloproteinases

de matriz(MMP) 2e9.5 _O _tratamento _com _MP _após _lesão

medular resultou numa reduc¸ão significativa da atividade

das caspases 3, 6, 8 e 9 até sete dias após a ocorrência

da lesão.6 _A _MP _induz _a _interac¸ão _do _receptor _dos glico-corticóides com o HIF-1␣, o que resulta em transativac¸ão daeritropoietina nosoligodendrócitos, masnãoem neurô-nioscorticais,o quepodeexplicarasuaeficáciaemlesões da substância branca eineficácia emlesões da substância cinzenta.7_A_MP_inibiu_a_morte_de_{oligodendrócitos}_induzida peloácido ␣-Amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico

(AMPA) de forma dependente do gene transdutor de sinal

eativador da transcric¸ão (STAT)5.8 _Por_outro_lado, _o _fator

decrescimentoneuralaumentaempacientestratadoscom

MP.5

Poroutrolado,outrosestudosexperimentaisverificaram efeitos negativos da MP. In vitro, verificou-se inibição sig-nificativada proliferaçãode célulasprogenitorasneuronais incubadascomMPdurantepelomenoscincodias,associada aalteraçõesdaexpressãode143genes,algunsenvolvidosna regulaçãodaproliferaçãocelulareapoptose.9

A MP reduziu a proliferação e ativação da microglia e macrófagoseonúmerodecélulasprogenitorasdos oligoden-drócitosdeforma crônicaeinibiuaproliferaçãodecélulas progenitorasdeneurônioshipocampaisedamedula.10

EmanimaistratadoscomMP,observou-se umareduc¸ão

significativadofatorneurotróficociliar,umamolécula neu-roprotetora,às12eàs24horasapósalesãomedular.Àsseis, 48e72horasnãoforamencontradasdiferenc¸as estatistica-mentesignificativas.11

Emtermosterapêuticos,verificou-seumamelhoria signi-ficativadafunc¸ãoneurológica,reduc¸ãodalatênciaedolimiar

eaumentodaamplitudedospotenciaismotoresevocadosem

ratostratadoscomMP.12_Noutro_estudo_animal,_não_se veri-ficarammelhoriassignificativasnarecuperac¸ãoneurológica

nemnaquantidadedetecidolesadocomotratamentocom

MP.13_Uma_revisão_avaliou_a_validade_dos_ensaios_animais_para oestudodostratamentosparaalesãomedular.Dosestudos incluídos,34%encontraramefeitosbenéficosdaMP,58%não encontraramefeitose8%tiveramresultadosmistos,ehouve

resultados inconsistentes entre e dentro de cada espécie.

Oestudoconcluiuqueénecessáriodesenvolvermétodos vali-dadosparaanalisaressestratamentos.14

Em humanos, os estudos são contraditórios: segundo

Andrade,nãofoiencontradarelaçãoentreaaplicaçãodo pro-tocoloNASCISIIea evoluçãodospacientes.15 _No_entanto,

emdoentes tratadoscom MP ecirurgia houve uma maior

recuperac¸ãomotoradoquenospacientesnãosubmetidosa

essetratamento.16

Uma metanálise de três estudos em humanos indicou

que o tratamento com MP, iniciado até oito horas após a

lesão,melhorasignificativamenteafunc¸ãoneurológica.Um

dos estudos concluiu que o tratamento com MP durante

48 horas origina um benefício adicional, principalmente

se o tratamento só for iniciado após as três primeiras

horas.17

Apesar de nem sempre estar relatada a evidência de

maior incidência de complicac¸ões ou mortalidade com o

tratamento,17_as_{complicações}_decorrentes_do_uso_de_MP_são habitualmentedevidasaoefeitoimunossupressor(infeções) eaosefeitosmetabólicos(hiperglicemia).1,18_Verificou-se_um aumentoestatisticamentesignificativodascomplicaçõesnos doentescomlesãocompleta16_e_um_aumento_{significativo}_do riscodecomplicaçõesemgeralnosdoentestratadoscomaltas doses(>5.000mg)deMP,bemcomoumaumento significa-tivodaincidênciadeúlcerasouhemorragiasgástricas.Não foram encontradasdiferençassignificativasnamortalidade intra-hospitalarentreogrupoquerecebeualtasdosesdeMP eogrupocontrole.19

Nosdoentesinternadosemcuidadosintensivos verificou--seumaumentosignificativodoriscodeinfeções, principal-menterespiratórias,edehiperglicemianosdoentestratados com MP.Não houve diferenças estatisticamente significati-vasnamortalidadeenãoseverificaramdiferençasnafunção neurológicaàaltaentreosdoentestratadosenãotratados.18

Osbenefíciosdotratamento comMPforam,assim,

ape-nasobservadosnosestudosNASCISenumououtroestudoe

verificou-sequeotratamentocomaltasdosesdeMPaumenta oriscodeinfec¸õeseconsequentementeotempode

interna-mentoeadependênciadeventilac¸ãomecânica.Osautores

concluem que até haver maisevidência, o uso de

esteroi-des no tratamento da lesão medular deve ser suspenso,2

considerando-sequeosbenefíciosdotratamentopodemnão

compensarosefeitosadversosassociados.20

Numartigosobreasmedidasdeprimeirossocorrose tra-tamentodotraumavértebro-medularcomfratura,osautores

referemqueatualmenteapenasusamaMP(segundoo

proto-coloNASCISII)empacientescomlesãomedularincompleta,

nas primeiras oito horas após a lesão, uma vez que não

observarambenefíciosdessaterapianosdoentescomlesão

completa.21

Uma revisão de 2013 concluiu que a MP não pode ser

consideradacomotratamentopadrãoparaostraumatizados

vértebro-medulares, masque sedeverá mantercomo uma

opc¸ão até surgirem novos tratamentos comprovadamente

eficazes.1

Tirilazad

Otirilazadéum21-aminosteroidequeatuadeforma

seme-lhanteaoscorticoides,inibindoaperoxidac¸ãolipídica,mas nãotemefeitosimunossupressoresemetabólicos.22

Umarevisãorefereosresultadosbenéficosdotirilazadnos estudosNASCIS,massublinhaanecessidadededesenvolver novasterapiasantioxidantes,maisseguraseeficazes.22

Fármacos

que

interferem

no

edema,

na

isquemia

e

no

equilíbrio

das

membranas

(4)

GM1

O GM1 é umgangliosídeo que intervém nesses processos,

elevaosníveisdefatoresneurotróficosereduzadestruic¸ão neuronal.23

UmestudoemratoscomparouoefeitodoMPcomoGM1.

AMPresultounuma melhoria significativadafunção neu-rológicaemrelaçãoaogrupocontrole.Ogrupotratadocom GM1tambémreveloumelhorfunçãomotora,masadiferença nãofoi estatisticamente significativa.O tratamento combi-nadomelhorousignificativamenteafunçãomotora,masde formamenosmarcadadoqueaMPisolada.23

Emhumanos,nãofoiencontradaevidênciadereduc¸ãoda mortalidadecomotratamentocomGM1.24

Inibidores

da

apoptose

Aapoptose éum importante componenteda lesão

medu-lar secundária, contribui para a perda de neurônios e

oligodendrócitos.25 _Vários _fármacos _inibem _a _apoptose _por diversosmecanismos,entreosquaisainibiçãodascaspases,25 ainibiçãodediversasviasdesinalizaçãointracelular26,27_e_a reduçãodoestresseoxidativo.28_Um_vasto_grupo_de_fármacos inibeacalpaína,umaendoproteasequepromoveaapoptose emváriostiposdecélulasatravésdaproteólisedeproteínas docitoesqueleto,damembranaedamielina.29

Inibidoresdascaspases

Apóslesãoexperimentalemratoshouveativac¸ãodas caspa-ses3,8e9,principalmentenosneurônioseoligodendrócitos. Ainjec¸ão intratecalde Boc-d-fmk,uminibidorinespecífico

das caspases, resultou numa melhoria da func¸ão motora

21e28diasapósalesãomedularexperimental.O

z-DEVD-fmk, um inibidor seletivo da caspase 3, levou a melhoria

funcionalapenasaos21diasapósalesão.25_Noutro_estudo,

o z-DEVD-fmk resultou num menor grau de alterac¸ões

histológicas às 24 horas após a lesão, numa reduc¸ão da

apoptoseenumamelhoriasignificativadafunc¸ãomotora.30

Na comparac¸ão do tratamento com sulfato de magnésio,

umantagonistadosreceptoresN-metil-D-aspartato(NMDA),

com z-LEDH-fmk e o tratamento combinado com ambos,

verificou-seumamelhoriahistológica, masnãofuncionale nãoforamidentificadasdiferenc¸asestatisticamente significa-tivasentreosdoisfármacos.31_Um_grupo_estudou_os_efeitos

doM50054,uminibidordacaspase-3,empeixescom

capa-cidaderegenerativadosistemanervosocentral.Verificou-se reduc¸ãosignificativada apoptoseemmédioelongoprazos nosneurôniosjáexistentes,célulasrecém-formadase neurô-niosrecém-diferenciados,associadaarecuperac¸ãofuncional maisrápida,nospeixestratados.32

Inibidoresdacalpaína

O inibidor da calpaína MDL28170 melhorou a

sobrevivên-cia das células de Schwann, quer in vitro, após exposic¸ão aperóxidodehidrogênio,quer invivo, apóstransplantac¸ão

namedula espinhal lesada.33 _O_tratamento _com_uma_dose

única intravenosa desse agente, ou com uma dose diária

por via intraperitoneal, resultounuma melhoria da função motora,masnãodaextensãodalesão.Acombinaçãodessas duasformasdeadministraçãomelhorouambasasvariáveis.29

A remoc¸ão do cálcio do meio ou a inibic¸ão da calpaína

com MDL28170 evitou a retrac¸ão da mielina induzidapela

exposic¸ãoaoglutamato.34

Outrosinibidoresdacalpaínaforamestudados.OSJA6017

reduziu significativamente o grau de dano tecidular e de

apoptose emelhorousignificativamente afunc¸ãomotora.35 Em ratos, a administrac¸ão de inibidoresda calpaínalevou

à formac¸ãodeextremidades axonaisanormais,inchadase

semmicrotúbulos.Issosugerequeaativac¸ãodacalpaínaseja necessáriaparaumaregenerac¸ãoeficaz.36

Fármacosqueinterferemnoutrasvias

O traumamedularativaaautofagia eapoptose em

neurô-nioseastrócitos.Ainibiçãodaautofagiacom3-metiladenina resultounumagravamentodafunçãoneurológica,enquantoa suaestimulaçãocomrapamicinateveoefeitocontrário.Esses resultadossugeremqueaestimulaçãodaautofagiatem efei-tosantiapoptóticoseneuroprotetores.37

O tratamentocom aminoguanidina,uminibidor da

sín-tasedeóxidonítricoinduzível(iNOS),levouaumamelhoria da função motoradas patasposteriores,redução da morte edas alteraçõesmorfológicas neuronaisemratos. O trata-mentolevouaindaàreduçãodadesfosforilaçãodaproteína pró-apoptóticaPromotordemorte associadoaoBcl-2

fosfo-rilado(p-BAD)edaexpressãodeiNOS,resultanumamenor

libertac¸ãodecitocromocdasmitocôndriasereduzograude apoptose.38

O tratamentocom buteínaatenuouaexpressãoda

pro-teína p65da via do fator nuclear ␬B (NF-␬B) e aumentou

a fosforilac¸ão do inibidor ␣ do NF-␬B (I-␬B␣). Houve

tam-bém umareduc¸ão da atividade da mieloperoxidase, o que

traduz menor infiltrac¸ãode neutrófilose menorexpressão

de caspase-3ativada. Conclui-se que houve diminuic¸ão da

apoptose.39

Noutroestudo,oBMS-345541,uminibidordaviacínasedo

I-␬B␣(IKK)/NF-␬B,evitouainfiltraçãodeneutrófilospormeio dareduçãodaexpressãodamoléculadeadesãoICAM-1eteve efeitosantiapoptóticospormeiodainibiçãodacaspase3eda modulaçãodaexpressãodeBcl-2eBax.40

Umestudoemratos comparouosefeitosdotratamento

comginkgolidoBcomosdametilprednisolonaedoAG490,

uminibidordaviacínaseJanus(JAK)/Stat.Osanimais

trata-doscomginkgolidoBoucomMPtiveramumafunc¸ãomotora

significativamentemelhordoqueosdogrupocontrole.O tra-tamentocomginkgolidoBeAG490reduziuaativaçãodavia JAK/StateaumentouarazãoBcl-2/Bax,resultounumefeito antiapoptótico,commenorexpressãodacaspase-3eredução dascélulasTUNEL-positivas.OtratamentocomginkgolidoB eMPresultouaindanumamaiorpreservaçãoneuronal.27

Ainibiçãodacínasedependentedeciclina1(CDK1)com CR8oucomroscovitinaresultounumareduçãodaapoptosede neurônioscorticaisemcultura,sobretudocomoCR8.Invivo, aadministraçãodeCR8resultouigualmenteemmaior sobre-vivêncianeuronal.26

(5)

celulares.Emdiversosestudosverificou-sequeasuainibição favorecea regeneração axonalea sobrevivênciade neurô-nios.Otratamento comfasudil,uminibidordessaenzima, reduziuasalteraçõeshistológicasefuncionais,aativaçãode astrócitos,a ativaçãoda via NF-␬B,a expressãode media-doresinflamatórioseinfiltraçãodeneutrófilos,aexpressão

decínases de proteínas ativadas pormitogénios (MAPK), a

atividade da cínase Rho e a expressão de nitrotirosina e

de poli-ADP-ribose (marcadores de dano oxidativo e infla-matório).Verificou-seaindadiminuic¸ãodaexpressãodeFas

ligandoede Bax eaumentode Bcl-2. Na medula espinhal

dosanimaistratadoscomfasudilnãoforamdetetadascélulas apoptóticas.28

Emratos,otratamentocom17␤-estradiolreduziua apop-tose de oligodendrócitos e a perda de axônios, a ativac¸ão dascaspases3e9,dohomólogoAdoRas(RhoA),dacínase dec-JunN-terminal (JNK)3eos níveisdec-Junfosforilado (p-c-Jun), de forma dependentedo receptor do estrogênio. Aadministrac¸ãodePEP-1-C3,umaproteínadefusãoinibidora

daRhoA,tambémreduziuaapoptosedeoligodendrócitos,a

atividadedeJNK3eosníveisdep-c-Juneconfirmouopapel dessavianainduçãodaapoptose.41_O_{17␤-estradiol}_reduziu_a fosforilaçãodeJNKeaapoptosedeneurôniosespinhaisapós traumamedularemratosereduziuafosforilaçãodeJNKea excitotoxicidadeinduzidaporglutamatoinvitro.42_Um_estudo

invitrotestouoefeitodoestrogênio,dumagonistadoreceptor dosestrogênios(ER)␣(PPT)edumagonistadoER␤(DPN)em

neurôniosmotoresexpostosaoTNF-␣.Todosesseslevaram

àreduçãoda apoptose,àindução dafosforilaçãodas cína-sesreguladasporsinaisextracelulares(ERK)eaoaumentoda expressãodo(s)respectivo(s)receptor(es),commaior expres-sãodeproteínasantiapoptóticas.Osagonistasdosreceptores doestrogênioinibemqueraviaintrínseca,queravia extrín-secadaapoptose.43

Os embriões de galinhatêm acapacidade de regenerar

amedula espinhal até ao 13◦ _dia _do_período _{embrionário.}

Apeptidilargininadeiminase3éumaproteína dependente

docálcioimplicadanaperdadessacapacidade.Otratamento comCl-amidina,umquelantedocálcio,reduziuaapoptose

eaextensãodalesão medularemembriões degalinhano

15◦_dia_de_{desenvolvimento.}44

Numtrabalho emratinhos, aapocinina,um inibidorda

oxídasedo fosfatode dinucleótidode nicotinamida e ade-ninareduzido(NADPH),originouumareduc¸ãodainflamac¸ão e da extensão do dano medular, dos neutrófilos

infiltran-tes, da expressão de moléculas de adesão e de NF-␬B, da

formação de nitrotirosina e de poli-ADP-ribose, de citoci-naspró-inflamatórias,da ativaçãodaMAPK eda apoptose. Verificou-seaindaumamelhoriadafunçãomotora.45

Opré-tratamentocomU0126,uminibidordascínasesda MAPK (MEK), levouà inibic¸ão da fosforilac¸ãoda ERK1/2, à

reduc¸ão da apoptose e a maior sobrevivência neuronal. A

inibiçãodaMEKinduziuafosforilaçãodoI-␬Befavoreceua ligaçãodoNF-␬BaoADN,aumentouaexpressãodaproteína celularinibidora da apoptose 2.Verificou-se umamelhoria estatisticamentesignificativadafunçãomotoradosmembros afetados.46

OSP600125,uminibidordaJNK,resultounumaumento

dosníveisdep-BADedodímeroBAD/14-3-3,diminuiçãoda dimerizaçãodaBADcomBcl-XLeBcl-2ereduçãodalibertação

de citocromoc.Verificou-se tambémmaior preservac¸ãoda

morfologiadasmitocôndriasediminuic¸ãodaapoptose.47 Orolipram,uminibidordafosfodiesterase4,induziuo cres-cimentodeneuritosearegenerac¸ãoaxonal,aocontrárioda MP,masnãoreduziuamorteneuronalinvitronemosníveis deproteoglicanosdesulfatodecondroítina,oquese verifi-coucomaMP;otratamentocombinadoteveumefeitonessas variáveismaisintensodoqueamonoterapia.Ambosos

fár-macosdiminuíramsignificativamenteovolumedelesão,de

forma maismarcadaemcombinac¸ão.Apenasotratamento

com ambos os agentes resultou numa melhoria funcional

significativa.48

Naloxona

AdinorfinaA,umopioideendógenoqueaumentaapósalesão medular, tem efeitos neurotóxicos ereduz o fluxoarterial. Analoxona,umantagonistadosopioides,foiusadanalguns estudosparacontrariaressesefeitos.3_No_entanto,_no_estudo NASCISIIanaloxonanãomostrouefeitoneuroprotetor.3

Fármacos

antioxidantes

Odanooxidativo,provocadoporespéciesreativasdeoxigênio eperoxinitrito,éumprocessoimportantenalesãosecundária, levaàperturbaçãodahomeostasiaiônica,disfunção mitocon-drial,potenciaçãodaexcitotoxicidadeelesãomicrovascular.22

Otempoléumantioxidantequereduz osníveisdessas

substânciasediminuiainflamac¸ãoporinibiraCOX-2.49

Em vários estudos, o tempol reduziu o dano

oxida-tivo mediado por peroxinitrito e a disfunção respiratória mitocondrial.50,51_{Verificaram-se}_ainda_redução_da_{degradação} deproteínasdocitoesqueletoquandootratamentofoi admi-nistradoatéumahoraapósalesão50_e_redução_da_expressão daCOX-2.49_Observou-se_também_redução_da_área_de_medula irreversivelmentelesadacomotempol.49

Num estudo,comparou-seo efeitodotempolcom o da

proteínadedesacoplamento2,4-dinitrofenol.Essaúltima pre-servouafunc¸ãodasmitocôndriassinápticasenãosinápticas, enquantootempolapenasteveefeitonasnãosinápticas.52

Outroantioxidante,oedaravone,foicomparadocomaMP numensaioemratos.Verificou-sequeaMPtevemaiorefeito

narecuperac¸ãomotoradoqueoedaravonequandoo

trata-mentofoiadministradoatéoitohorasapósalesãomedulare ocorreuoinversoquandootratamentofoidadomaisdeoito horasdepois.AexpressãodeBcl-XLfoimaiornogrupotratado

comedaravone,independentementedotimingdotratamento.

Quandootratamentofoifeitoantesdasoitohoras,amaior reduc¸ãodaexpressãodecaspase-3deu-senosanimais trata-doscomMP;apósasoitohoras,apenasoedaravoneoriginou umareduc¸ãosignificativa.53

Um estudoinvivoeinvitro avaliouo efeitoda MPedo

MnTBAP, um antioxidante, na produc¸ão de espécies

reati-vasdeoxigênio.Invivo,ambosoriginaramumadiminuic¸ão

daproduc¸ãodeperóxidodehidrogênio,masapenaso

MnT-BAPreduziusignificativamenteaquantidadedesuperóxido.

In vitro, o MnTBAP revelou a capacidade de captar ambas as espéciesreativas de oxigênio,masaMP nãoteve efeito

(6)

significativamenteosmarcadoresdenitraçãodeproteínase peroxidaçãolipídica,comparado comocontrole. Ambosos fármacos originaram umamelhoria significativada função neurológica,maisacentuadacomoMnTBAP.54

Outros

fármacos

Umestudoemratinhosavaliouo efeitodopeptídeo trans-critoreguladopelaanfetaminaecocaína(CART),sozinhoou

combinadocom aMP.Verificou-se queambosos fármacos

melhoraramafunc¸ãomotora.OefeitodaMPfoipotenciado pelaadministrac¸ãoconcomitantedeCART,mesmonumadose

subeficazemmonoterapia.OCARTeaMPreduziramainda

o número de astrócitos com marcac¸ão positiva para GFAP

eahipertrofiaastrocitária.Asalterac¸õeshistológicasforam

reduzidas deforma semelhante peloCART, pelaMPepelo

tratamentocombinado.55

NumestudoemratosfoiavaliadooefeitodaMPedo mag-nésio.Aadministrac¸ãodemagnésioatéoitohorasapósalesão

resultounumamelhoriasignificativada func¸ãomotoraem

relac¸ãoaogrupoplaceboeaosgruposquereceberam

mag-nésio passadas12 ou24 horas. A MP,o magnésio ea sua

combinac¸ãoreduziramsignificativamente aperda de

subs-tânciabranca,masacombinac¸ãonãosereveloumelhordo

queotratamentoisolado.Nenhumdostratamentosteveefeito significativonoíndicedemielina.56

O receptordo Nogo-66 é ativado por três moléculas da

mielinaeinibeocrescimentodeneuritos.Numestudo,o

tra-tamentocombinadocomMPeNEP1-40,umantagonistado

Nogo-66,resultounummaioraumentodasobrevivênciade

neurônioseoligodendrócitosenumarecuperac¸ãomotora sig-nificativamentemaioremrelac¸ãoaosanimaistratadoscom apenasumdosfármacos.57

Numestudoretrospectivoemhumanos,verificou-seuma

melhoriamaissignificativadaautonomianasatividadesda vidadiáriacomotratamentocombinadocomMPe eritropoi-etinadoquecomMPisolada.58

Num estudo emratos queavaliou o efeito da MPe da

dexmedetomidina,ambosostratamentosreduziram

signifi-cativamenteosníveisdeTNF-␣eIL-6,bemcomoainfiltrac¸ão

deneutrófilos.59 _Noutro,_a_{dexmedetomidina}_provocou_uma

maiorsubidadaparaoxonaseedaIL-6eprovocouumamaior

reduc¸ão da hemorragia do que a MP. Ambos reduziram o

edemaeanecroseemigualmedida.60

Discussão

Asevidências em relac¸ão àeficácia da MP são contraditó-rias,enquantoaevidênciasobreosseusefeitosnegativosse temacumulado.Àluzdosconhecimentosatuais,ousodeMP

notraumavértebro-medulardevesercuidadosamente

pon-derado.Outrosanti-inflamatóriosmostrarambenefíciosem

humanosouemanimais,massãonecessáriosmaisestudos

paratirarconclusõessobreasuaeficáciaeseguranc¸ana clí-nica.

OGM1nãoaparentatermaioreficáciadoqueaMP.

Aten-dendoaqueos efeitosdessefármacosepodemevidenciar

tardiamente, estudosemlongo prazosãonecessários para

identificarbenefíciosdoGM1.23

Aapoptoseéumprocessocomplexo,commúltiplos

inter-venientes, pelo que se têm desenvolvido fármacos que a

inibem pordiversosmecanismos.Osmaisestudados

pare-cemserosinibidoresdascaspaseseosinibidoresdacalpaína.

Muitosdessesfármacostêmmostradobenefícioemestudos

invitroouemmodelosanimais.

Analoxonanãomostrou efeitoneuroprotetornoestudo

NASCISII.

Nosestudosfeitos,otempoldemonstrouinibiras princi-paisconsequênciasdaoxidac¸ãononíveldamedulaeéuma

terapiapromissora.Outrosantioxidantesaparentamterum

efeitosuperioraodaMP,massãonecessáriosmaisestudos paraconfirmarasuaeficácia.

Considerac¸ões

finais

Para atender ao enorme impacto da lesão medular e à

faltadeopc¸õesterapêuticaseficazes nalesão secundária,é

urgenteencontrarnovostratamentosquepermitammelhorar

oestadoneurológicodostraumatizadosvértebro-medulares. Osbenefíciosdotratamentocommetilprednisolonatêmsido questionados,ehápreocupaçõesemrelaçãoàsuasegurança.

Outros fármacos que intervêm na inflamac¸ão ou noutros

mecanismostêmsidoestudados.Algunsdessespodemsem

opc¸õespromissorasàmetilprednisolona.Énecessáriaa

fei-tura de estudos adicionais para tirar conclusões sobre o

benefíciodessesagentesnapráticaclínica.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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