Bigeminy: A result of digoxin and St John’s wort interaction

Epoj 3 _{ｂｏｊｈｏｃａｈｈｔｅｔｾｋｈ TIPErJIE.L\ Crpaaa 361} UDC 615.221+615.322]:615.065

Bigeminija - rezultat interakcije digoksina i

kantariona

Slailana Anilelic

Gradski zavod zahitnu medicinsku pomoe, Beograd

U radu je prikazan slucaj zadesnog predoziranja digoksinom pod neobicnim okolno-stima. Bolesnik starosti od 80 god., Ilaredovnoj terapiji digoksinom, zbog cestih' epi-zoda depresije pocinje da koristi ca] od kantariona (do21dnevno). Nakon njegove ob-ustave razvija se tipicna klinicka slika trovanja digitalisom, potvrdena EKG nalazom nodalne bradikardije oko 361mill i bigeminijom. Ispoljeni simptomi su posledica inter-akcije istovremeno primenjenog preparata od kantariona i digoksina iprestanka uzi-manaja kantariona nakon toga. Terapija je ista kao kod klasicnog trovanja digitali-som. Korisnicima ovih preparata se preporucuje postepeni prekid uzimanja preparata kantariona,ito posle konsultovanja sa lekarom.

K Ij u C n e r e

c

Dvod

Kantarion ili blago svetog Jovana (Hypericum perfo-ratumsje biljka ciji se cajevii ulja koriste kao antiseptici iii u terapiji blagih poremecaja raspolozenja (I). Postoji ukup-no 14 registrovanih proizvoda koj i sadrze kantarion, 7 mo-nokomponentnih i 7 kombinovanih. U nekim zemljama (Kanadi, Maleziji i dr.) proizvodi od kantariona imaju status pornocnog lekovitog sredstva i zakonski su regulisani kao tradicionalni biljni preparati za ublazavanje simptoma kod blagih depresija (2). Ukoliko na deklaraciji proizvoda nedo-staje oznaka: zdravstveni proizvod, mogu se prodavati kao prehrambeni proizvodi (3).

Nedavno su objavljeni izvestaji koji navode rizike prilikom primene kantariona (4) i opisuju znacajne inter-akcije izmedu indinavira, ciklosporina, varfarina, oralnih konrraceptiva, teofilina i digoksina s kantarionom (5). Od 1998. do 2002. god. americkoj Agenciji za medicinske proizvode (MPA) je stiglo mnogo izvestaja0 ovim inter-akcijarna, pa je odluceno da svaki proizvod sa kantario-nom nosi na etiketi upozorenje: "Ovaj proizvod moze stu-piti u interakciju s drugim propisanim lekovima. Molimo, konsultujte lekara pre njegove primene" (6). Prijavljeni su slucajevi interakcija sa antidepresivima (7), teofilinom (8), indinavirorn (9), ciklosporinorn (10, II) i oralnim kontraceptivima (pojava krvarenja). Postoje podaci 0

in-terakcijama (smanjenje koncentracije u serumu) s

dek-strometrofanom, amitriptilinom, nortriptilinom, fenpro-kumonom i digoksinom (tabela I).

Rezimiranjem svih dostupnih informacija dobijeni su ocigledni signali da je kantarion induktor veceg broja razli-citih vrsta rnetabolickih enzima. Sumnja se da su nezeljene interakcije izrnedu kantariona i antidepresivnih lekova far-makodinamskog porekla.

Klinicki simptomi ove interakcije se ispoljavaju kod bolesnika kao serotoninski sindrom. U starijoj populaciji nasih bolesnika digoksin je jedan od najzastupljenijih leko-va u redovnoj terapiji (12). Indikacije za njegovu primenu su uglavnom srcana insuficijencija, supraventrikulska tahi-kardija i tahiaritmija, kao i leprsanje i fibrilacija pretkomo-ra. Ujedno je cesta i primena alternativnih preparata, a jedan od njihje kantarion (13).

U radu prikazujemo bolesnika sa ispoljenirn toksicnim efektima kardiotonicnih glikozida koje je pacijent uzimao u terapijskim dozama, sto se ispoljilo posle naglog prekida unosenja caja od kantariona. Cilj ovog saopstenja je da skrene paznju na mogucnost navedene interakcije, njeno blagovremeno prepoznavanje iIecenje,

Prikaz bolesnika

Bolesnik u dobi od 80 god. iz Beograda, na redovnoj terapiji digoksinom, zbog cestih epizoda depresije i nedo-statka sna pocinje da koristi caj od kantariona (i do 2 I

Crpaaa 362 BOJHOCAHI1TETCKI1 DPEfJIE)],

Efekti interakcije ';1ntariona i lekova EFEICA "INTERAKCIJE LEK

Digaksin

Teofilin

Triptani

(sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan)

Antidcpresivi

(eitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin)

Antikonvulzivi

(fenobarbiton, karbama-zepin)

Inhibitori HlV proteaze (indinavir, nelfinavir, ritonavir)

Varfarin

Ciklosparin

Oralni kantraeeptivi

Tabela1

Smanjenje nivaa u plazmi;

porcrnecaj srcanog rada i srcani zastaj

Smanjenje nivoa u plazmi;

smanjenje efekta kod astmaticara iiiHOB

Pojacanje serotoninskog efekta sa poveeanjem incidence nezeljenih reakeija

Pojacanje serotaninskog efekta sa

povccanom incideneom nezeljenih reakeija (serotoninski sindrom)

Redukeija nivoa u plazmi; cpilepticki napadi

ｓｭ｡ｵｪｾＧ｜ｩ･

Redukcija antikoagulantnog efekta i patreba za povecanjem doze varfarina

Redukeija nivaa u plazmi; rizik od odbaeivanja transplantata

Redukeija nivoa u plazmi sa rizikom ad nezeljene trudnoce i krvarenja

rna, fotofobican, bez neuroloskih ispada. Auskultatorno, srcana radnja bradiaritmic-na, arterijski krvni pritisak 85150 mm Hg, puis aka 40/min. Na plucima retki kasnoin-spirijumski pukoti. Abdomen mek, palpa-torno bolno neosetljiv, bcz organomegalije. Elektrokardiografijom se regislrujc nodusni ritam - bradikardija frekvencc 36lmin i YES po tipu bigcminije (Sl. I).

Nakon pregleda bolesnika je usposta-vljcna venska Iinija i zapoceta terapija ras-tvororn od I miligrama atropina i 50 mg li-dokaina u bolusu, a nastavljcna sporomiv in-fuzijom 300 ml 0,9% NaCi sa 300 mg Iido-kaina. Kako je sve ovo ukazivalo na trovanjc digoksinom bolcsnik je transportovan do tok-sikoloske ustanovc gde jc hospitalizovan.

Diskusija

Kao u drugim, tako se i u nasoj zemlji caj od kantariona smatra tradicionalnorn medieinom iii proizvodom zdrave hrane. Kantarion se nalazi 1I slobodnoj prodaji u samouslugama, apotekama, prodavnieama zdrave hrane u obliku tab leta. kapsula, 1'1a-sti, rastvora i cajeva, Scm uloge antideprc-siva, zbog cega je primenjen 1I ovom

slu-caju, kantarionu se pripisuju i antihiperten-zivno, anksioliticko, antimigrenozno i anal-gericko dejstvo(I).

Tokom prosle godine informacije 0

interakeijama izmedu kantariona i drugih

11 APR 2Dl2 19,50,28

HRTEMn

Sl. 1- E1ektrokardiogram bolesnika: nodusni ritam, bradikardija i bigeminija

dnevno). Nakon visednevne istovremene primene digoksina i caja od kantariona, zbog subjektivnag poboljsanja, bole-snik naglo prestaje da konzumira bi1jni preparat,

Ova dana kasnije javljaju se neodredeni bolovi u sto-maku, mucnina, nagon na povracanje, glavobolja i cesti kolapsi. Tegobe progrediraju i narednog dana je pozvana ekipa Hitne pornoci. Bolesnik je pri pregledu taka sornno-lentan, ataksican, dizartrican, dezorijentisan u svim

pravci-medieinskih proizvoda (ukljucujuci eiklosporin, digoksin, oralne kontraceptive, teofilin i varfarin) bile Sll dostupne bilo kao prijave konkretnih slucajeva (14) iIi kao farmako-kineticki podaei.

prime-5poj 3 BOJHOCAHYlTETCKYl npErJJE)J, Crpaaa363 njenog digoksina u plazrni, a time i do smanjenja njegovog

terapijskog efekta.

Da se istovremenorn primenom kantariona i digoksina smanjuje nivo digoksina u krvi na subterapijski dokazano je u studiji (18) na zdravim dobrovoljcima, kojima je nakon postignute digitalizacije petog dana od pocetka upotrebe di-goksina svakodncvno dodavan caj od kantariona u kolicini od 900 ml (duplo manja doza od one koju je koristio nas bolesnik) u trajanju od nekoliko dana. Merenjem nivoa di-goksina u krvi pre i tokorn primene kantariona belezi se njegov nagli pad. Kako su ove interakcije prouzrokovane indukcijom enzima, nagli prestanak uzimanja biljnog prepa-rata koji sadrzi kantarion moze dovesti i do povecanja kon-centracije digoksina u plazmi do toksicnog nivoa (18). Zato se preporucuje povecanje doze digoksina kada je ova korn-binovana terapija neophodna. U toku interakcije nastaju i promene fannakokineti ckih karakteristika digoksina pod uticajem kantariona (19). Digoksin se, inace, prilicno dobro resorbuje iz digestivnog trakta.

Zbog vrlo malog raspona terapijskih koncentracija u plazmi moguce je da i male varijacije u bioloskoj raspolozi-vosti preparata digoksina prouzrokuju velike razlike u far-makoloskim efektima (20). Interakcija sa kantarionorn sma-njuje bioraspolozivost digoksina, pri cernu izostaje njegov terapijski efekat. Posle resorpcije digoksin se kao delimicno lipofilan deponuje u srcu, skeletnoj muskulaturi, jetri i bu-brezima (12). Najvecim delom se izlucuje preko bubrcga u nepromenjenom obliku. Medutim, smanjenjern apsorpcije povecava se lipofilnost a smanjuje hidrofilnost digoksina, cime se smanjuje elirninacija a povecava kumulacija 1I

de-po-organima,

Svi preparati digitalisa spadaju 1I lekove kod kojih je

mali opseg izmedu terapijskih i toksicnih doza. Intoksika-cije su moguce cak kod 8-35% bolesnika koji redovno kori-ste preparate digitalisa. Poremecaji metabolizma elektrolita uticu na dejstvo digitalisa. Upotreba kantariona i digoksina dovodi do elcktrolitnog disbalansa, prvenstveno hipokale-mije i hipomagnezemije (2 J). Nakon obustave uzirnanja preparata kantariona dolazi do nagle ekspanzije digoksina kurnuliranog u depoima i nastanka toksicnih doza. Na tere-nu postojece hipokalemije i hipomagnczemije, potencira toksicnc efektc na triger organe.

Hipokalemija povecava osetljivost prcma digoksinu i potencira rizik od toksicnih aritmija. Razlog za vecu

toksic-nost digoksina u toku hipokalemije je kompeticija izrnedu kalijuma i glikozida za isti receptor, tj. za Na-K-ATP-azu (12). Snizenje magnezijuma u serumu takode povecava sen-zitivnost prerna digitalisu. Vulnerabilni organi ispoljavaju ekstrakardijalne i kardijalne efekte (20).

Toksicni efekat na gastrointestinalni trakt je najranij i znak trovanja digoksinom (kod naseg bolesnika vee drugog dana obustave uzimanja caja) i ispoljen je mucninorn, po-vracanjem, bolom u trbuhu i dijarejom. Ovi simptomi su rc-zultat toksicnog efekta nagornilanog digoksina na rnozdano stablo. Brojni Sll toksicni efekti na CNS: glavobolja,

konfu-zija, dezorijentacija, amnekonfu-zija, afakonfu-zija, neuralgijski bolovi u ekstremitetima, poremecaj svesti do nivoa kome i napadi konvulzije.

Oftalmoloskoj simptomatologiji pripadaju smetnje u vidu, diplopije, fotofobije, pojava skotoma i dr. Najznacaj-niji su porernecaji srcanog ritma, koji mogu bolesnika uci-niti nestabilnim u kratkom vremenskom periodu iii dovesti do Ietalnog ishoda. Ove disritmije mogu biti iii posledica pcrcrnecaja provodljivosti i dovesti, kao u ovom slucaju, do nodusnog ritma bradikardije (frekvence oko 36/min)i cestih kolapsa u toku dana, iIi poremecaja autornatizma ispoljeno bigeminijom (slika I).

Prehospitalno lecenje ovog bolesnika je u skladu sa terenskim uslovima rada nase ustanove podrazumevalo: obustavu dalje primene digitalisa, uspostavljanje venske linije, kupiranje srcanih disritmija i lekarski transport do toksikoloske ustanove uz pracenje osnovnih vitalnih funk-cija. Toksikoloska i laboratorijska potvrda digitalisnc in-toksikacije, kao i specificna antidotska terapija primenom digitalisnih antitela - Fab fragmenata izvodljive su sarno intrahospitalno.

Zaldjucak

Jos jedna potvrda da je "sve i lek i otrov". U buducno-sti, lekari ce morati da se pozabave i "malim tajnama" tradi-cionalne medicine u korist zdravlja bolesnika. Proizvodi koji sadrze kantarion na deklaraciji moraju imati upozorenjc o riziku ispoljavanja nezeljenih interakcija sa drugim far-makoloski aktivnim materijama. Korisnicima preparata kantariona koji isrovrcrneno primenjuju i propisane lekove ne preporucuje se nagli prekid uzimanja ovih prcparata bez razgovora sa lekarom.

LITERATURA

I. Pomp E. St John's wort. Tidsskr Nor Laegeforen. 2001; 121(13): 1608-9.

2. Linde K, Mulrow CD. St John's wort for depression. Cochrane Database Syst Rev 2000; (2): CD000448 3. Stein CM. Are herbal products dietary supplements or

drugs? An important question for public safety. Clin Pharmacol Ther. 2002; 71(6): 411-3.

4. De Smet PA, Touw DJ. Safety of St John's wort (Hypericum perforatum). Lancet 2000; 355(9203):575-6. 5. Fugh-BermanA. Herb-drug interactions. Lancet 2000;

355(9198): 134-8.

Crpaaa 364 BOJHOCAHI1TETCKI1 fIPErJIEt( 6poj 3 7. Lantz MS, BuchalterE,Giambanco V.St John's wort

and antidepressant drug interactions in the elderly. Geriatr Psychiatry Neurol 1999 Spring; 12(I): 7-10. 8. Nebel A, Schneider BJ, Baker RK. Kroll DJ. Potential

metabolic interaction between St John's wort and theo-phylline. Ann Pharmacother 1999; 33(4): 502.

9. Piscirelli SC, Burstein AH, Chaitt D.Indinavir concen-trations and St John's wort. Lancet 2000; 355: 547-8. 10. Breidenbach T, Hoffmann MW, Becker T, Schlitt H,

Klempnauer J.Drug interaction of St John's wort with cyclosporin, Lancet 2000; 355(9218): 1912.

II. Ruschitzka F, Meier PJ, Turina M, Luscher TF, Noll G. Acute heart transplant rejection due to Saint John's wort. Lancet. 2000; 355 (9203): 548-9.

12. Kocijancic M. Glycozides of digitalis. In: Kocijancic M, editor. Cardiovascular therapy. Beograd. Naucna knjiga: 1999. p. 18-37.

13. Vorbach EU, Arnoldt KH, Wolpert E.St. John's wort: a potential therapy for elderly depressed patients? Drugs Aging. 2000; 16(3): 189-97.

14. Baede-van Dijk PA, van Galen E, Lekkerkerker JF. Drug ineractions of Hypericum perforatum (St. John's wort) are potentially hazardous. Dutch. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144 (17): 811-2.

15. Wang Z,Gorski JC, Humman MA, Huang SM, Lesko Lj, Hall SD.The effects of St John's wort (Hypericum perforatum) on human cytohrome P450 activity. Clin Pharmacol Ther. 2001; 70(4): 317-26.

16. Roby A, Anderson G, KantorE, Dryer DA, Burstein AH. St John's wort: effect on CYP3A4 activity. Clin Pharmacol TIler. 2000; 67(5): 451-7.

17. Markowitz JS, De Vane CL, Boulon DW, Carson SW, Nahas Z,Risch Sc. Effect of St John's wort (Hyperi-cum perforatum) on cytohrome P-450 206 and 3A4 activity in healthy volunteers. Life Sci. 2000; 66(9): PL 133-9.

18. Brown TM.Acute St John's wort toxicity. Am J Emerg Med 2000; 18(2): 231-2.

19. JohneA.Brockmoller J. BauerS,Maurer A. Langhein-rich M, Roots I.Pharmacokinetic interaction of digoxin with an herbal extract from SI. John's wort (Hypericum perforatum). Clin Pharmacol TIler 1999; 66(4): 338-45. 20. Joksovic D. Cardiotonic glycozides. In: JoksovicD,

editor. Acute Drug Poisoning. Beograd. "Rive] Co"; 1999. p. 123-9

21. Landauer JA. Magnesium deficiency and digitalis tox-icity. JAMA 1984; 251(6): 730.

Rad je primljen 24. X 2002. god.

Abstract

Andelit S. Vojnosanit Preg12003; 60(3): 361-364.

BIGEMINY - A RESULT OF DIGOXIN AND ST JOHN'S WORT INTERACTION

A case of an by digoxin under unusual circumstances is reported. An so-year-old man, previously on long-term digoxin treatment, started consuming St John's wort herbal tea (2 000 ml/daily) because of frequent episodes of de-pression. After the cessation of consuming herbal tea containing Hypericum perforatum, digoxin poisoning developed in our patient. Electrocardiography revealed nodal bradicardia 36/min and bigeminy. Manifested symptoms were the consequence of interaction between digoxin and Hypericum perforatum which were consumed simultaneously, and the cessation of consuming St John's wort herbal tea afterwards. Therapy was the same as in the standard digitalis poisoning. Consumers of St John's wort combined with medical prod-ucts are advised not to discontinue tea consumption on their own, without con-sulting their physician.

Key

w