Acerca de lúpus, vitamina D e leucopenia.

(1)

ww w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

original

Acerca

de

lúpus,

vitamina

D

e

leucopenia

Juliana

A. Simioni,

Flavia

Heimovski

e

Thelma

L. Skare

∗

UnidadedeReumatologia,HospitalUniversitárioEvangélicodeCuritiba,Curitiba,PR,Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem7deoutubrode2014 Aceitoem24dejunhode2015

On-lineem26dejulhode2015

Palavras-chave:

Lúpuseritematososistêmico VitaminaD

Leucopenia Granulocitopenia

r

e

s

u

m

o

Introdução:AregulaçãoimuneestáentreosefeitosnãocalcêmicosdavitaminaD.Assim, essavitaminapodeinfluenciaremdoençasautoimunes,comoolúpuseritematoso sistê-mico(LES).

Objetivos:EstudaraprevalênciadadeficiênciadevitaminaDnoLESesuaassociac¸ãocom operfilclínico,sorológicoedetratamento,bemcomocomaatividadedadoenc¸a.

Métodos:Mensuraram-seosníveisséricosdeOH-vitaminaD3em153pacientescomLESe 85controles.Osdadossobreoperfilclínico,sorológicoedetratamentodepacientescom lúpusforamobtidospormeiodarevisãodeprontuários.Simultaneamenteàdeterminac¸ão davitaminaD,foifeitoumhemogramaefoiaplicadooSledai(SLEdiseaseactivityíndex [índicedeatividadedadoenc¸anoLES]).

Resultados:OspacientescomLEStinhamníveismaisbaixosdevitaminaDdoqueos con-troles(p=0,03).Naanáliseunivariada,avitaminaDséricaesteveassociadaàleucopenia (p=0,02)eaousodeciclofosfamida(p=0,007)emetotrexato(p=0,03).Foiverificadauma correlaçãonegativacomadosedeprednisona(p=0,003).Nãofoiencontradaassociaçãocom aatividadedadoençamedidapeloSledai(p=0,88).Emumestudoderegressãomúltipla, somentealeucopeniapermaneceucomoumaassociaçãoindependente(B=4,04;p=0,02). TambémfoiencontradacorrelaçãonegativadonívelséricodevitaminaDcomos granuló-citos(p=0,01),masnãocomacontagemdelinfócitos(p=0,33).

Conclusão:OspacientescomLES têmmaisdeficiênciadevitaminaDdoqueos contro-les.Essadeficiêncianãoestáassociadacomaatividadedadoenc¸a,mascomaleucopenia (granulocitopenia).

On

lupus,

vitamin

D

and

leukopenia

Keywords:

Systemiclupuserythematosus VitaminD

Leukopenia Granulocytopenia

a

b

s

t

r

a

c

t

Background:ImmuneregulationisamongthenoncalcemiceffectsofvitaminD.So,this vitaminmayplayaroleinautoimmunediseasessuchassystemiclupuserythematosus (SLE).

Objectives:TostudytheprevalenceofvitaminDdeficiencyinSLEanditsassociationwith clinical,serologicalandtreatmentprofileaswellaswithdiseaseactivity.

∗ _Autor_para_{correspondência}_.

E-mail:tskare@onda.com.br(T.L.Skare).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2015.06.003

(2)

Methods: SerumOHvitaminD3levelsweremeasuredin153SLEpatientsand85controls. Dataonclinical,serologicalandtreatmentprofileoflupuspatientswereobtainedthrough chartreview.BloodcellcountandSLEDAI(SLEdiseaseactivityindex)weremeasured simul-taneouslywithvitaminDdetermination.

Results: SLEpatientshavelowerlevelsofvitaminDthancontrols(p=0.03).Inunivariate analysisserumvitaminDwasassociatedwithleukopenia(p=0.02),useof cyclophospha-mide (p=0.007) and methotrexate (p=0.03). A negative correlation was verified with prednisonedose(p=0.003).Noassociationwasfoundwithdiseaseactivitymeasuredby SLE-DAI(p=0.88).Inamultipleregressionstudyonlyleukopeniaremainedasanindependent association(B=4.04;p=0.02).Anegativecorrelationofserumvitaminlevelwithgranulocyte (p=0.01)wasalsofound,butnotwithlymphocytecount(p=0.33).

Conclusion: SLEpatientshavemoredeficiencyofvitaminDthancontrols.Thisdeficiencyis notassociatedwithdiseaseactivitybutwithleucopenia(granulocytopenia).

Introduc¸ão

AvitaminaDtempropriedadesimunomoduladoras.1_A prin-cipalfontedevitaminaparaossereshumanoséaconversão do 7-desidrocolesterol empré-vitamina D3 na pele, o que ocorre quando há exposic¸ão à radiac¸ão ultravioleta.2 _Uma pequenaparteéprovenientedadieta,principalmentede fru-tosdomar.17_A_vitamina_D3_deve_primeiro_passar_por_uma

hidroxilaçãono fígado, que resultaem25-OHvitamina D3 oucalcidiol,2_que_é_a_forma_circulante_da_vitamina,_a atual-menteusadaparaamensuraçãosérica.Aformamaisativa davitaminaDéa1,25(OH)2vitaminaD,sintetizadanorim.2 Sabe-sequeessavitaminadesempenhaumpapelinibidordas célulasdendríticas,CD4,CD8,linfócitosBedaproduçãode citocinas,comooIFN-␥,aIL-2,aIL-6eoTNF-␣,eaumentao númerodelinfócitosTreguladoreseasíntesedeoutras cito-cinas,comoaIL-4,aIL-10eoTGF␤.1,3,4_Assim,_é_concebível queosníveisséricosdevitaminaDexerçaminfluênciasobre doençasautoimunes,comoolúpus.Noentanto,osestudos existentesnessaáreasãocontraditórios.Birminghametal.5 relataramqueospacientescomexacerbaçãodadoençaaguda têmníveismaisbaixosdevitaminaD,masnãofoipossível estabelecerumarelaçãodecausa-efeito.Outrosautores obser-varamque adeficiência devitaminaD temsido associada aumaumentoda atividadeda doença,6-8 _enquanto _outros citamo contrário.4,9,10 _Algumas_{manifestações}_clínicas _têm sidoassociadasaosníveisdevitaminaD,comoaleucopenia4 deenvolvimentorenal,4_a_{fotossensibilidade}_e_a_presença_de anti-DNAdecadeiadupla.7

OpolimorfismodogenereceptordavitaminaDtemsido associadoàsusceptibilidadeaoLESempacientesdeorigem asiática,polonesaeegípcia.11-13_Em_indivíduos_brasileiros_essa associação não pôde ser demonstrada, embora pareça ter influenciadoosurgimentodemanifestaçõescutânease arti-culareseapresençadeanti-DNAdecadeiadupla.14

Alguns fatorescontribuem para umamaior prevalência dedeficiênciadevitaminaDempacientes comLESdoque napopulaçãoemgeral.Afotoproteção,feitacomopartedo tratamentodadoença,podebloquearasíntesede colecalcife-rolinduzidapelaradiaçãoUVBnapele.15_Os_{antimaláricos,} fármacos amplamente usados nessa doença,são descritos

por alguns autores como associados à deficiência de vita-minaDemdecorrênciade seuefeitofotoprotetor.16_Outros acreditam que esse medicamento dificulte a produção de di-hidroxivitaminaD,queinibeaenzimaalfa-hidroxilase res-ponsável pelatransformação de mono-hidroxivitaminaem di-hidroxivitaminaD.17_Essa_ação_pode_aumentar_os_níveis_de mono-hidroxivitaminaD3circulante,emdetrimentodaforma ativadi-hidroxivitamina.17

O presente estudoteve como objetivo determinar seos níveisdevitaminaDemumapopulac¸ãodosuldoBrasilcom LESestãoassociadoscomaatividadedadoenc¸a,perfilclínicoe sorológicoecomosmedicamentosusadosparaotratamento.

Métodos

Esteestudofoi aprovadopeloComitê deÉticaemPesquisa localetodososparticipantesassinaram umtermo de con-sentimento informado. Foram convidados a participar 153 pacientescompelomenosquatrodoscritériosdeclassificação paraLESmodificadodoAmerican CollegeofRheumatology (ACR)18_de_1997,_durante_seis_meses,_de_acordo_com_a_ordem_de consultanaclínicaevontadedeparticipardoestudo.Foram excluídospacientesemusodeanticonvulsivantescom cre-atininaséricasuperiora1,3mg/dLegrávidas.Nenhumdos pacientesincluídostinhafeitoreposiçãodevitaminaDnoano anteriorenenhumfaziausodemaisde600UIdevitamina D3/dia,queéfeitorotineiramente noserviçoparatodos os usuáriosdeglicocorticoides.Foramcoletadosdados demográ-ficos,clínicosesorológicospormeiodarevisãodeprontuários. Osdadosclínicosforamconsideradosummodocumulativoe definidosdeacordocomoscritériosdeclassificaçãodaACRde 1997paraoLES.18_A_atividade_da_doença_foi_calculada_pelo Sle-dai(SLEdiseaseactivityíndex[índicedeatividadedadoença noLES]).19_Além_disso,_os_dados_relacionados_com_os_níveis_de creatininaeohemogramaforamcoletadossimultaneamente comadosagemdavitaminaD;osmedicamentosconsiderados emusoforamaquelesqueestavamsendousadosnomomento dadeterminaçãodavitaminaD.

(3)

A vitamina D (25-OH vitamina D3) sérica foi analisada porquimioluminescênciapelokitcomercialLiaisom (DiaSo-rinInc.,Stillwater,MN,EUA)deanáliseda 25-OHvitamina D.Valores≥30mg/dLforamconsideradosnormais;medidas entre20e29mg/dLforamconsideradascomoinsuficiênciade vitaminaevaloresabaixode20mg/dLcomodeficiência.

Os dados foram coletados em tabelas de frequência e contingência. O estudo da distribuiçãodos dados foi feito pelo testede Kolmogorov-Smirnov. Atendência central foi expressacomoamedianaeintervalointerquartil(IIQ)para dadosnãoparamétricosemédiaedesviopadrãoparadados paramétricos. Osestudos de associação entre os níveisde vitaminaDeasvariáveisclínicas,sorológicasedemográficas foramfeitospelotesteexatodeFisheretestedequi-quadrado quandoosdadoseramnominais ecom otestet não pare-adoquandoeramnominais.Osestudosdecorrelaçãoentre osvaloresdoSledai,idade,dosedeprednisona,contagemde granulócitoselinfócitosdo hemogramacom os valoresde níveisséricosdevitaminaDforam feitoscomostestesde correlaçãodePearsonedeSpearman.Todasasvariáveiscom p<0,1naanáliseunivariadaforamestudadosaindapormeio daregressãolinearmúltiplaparaavaliarasua independên-cia.OscálculosforamfeitoscomaajudadosoftwareMedcalc, versão12.1.3.0;asignificânciafoiestabelecidacomo5%.

Resultados

Descric¸ãodaamostraestudada

Na amostra de 153 pacientes com LES, 11/153(7,1%) eram homense142/153(92,8%)erammulheres,entre19e65anos (médiade42,IIQ=31-49)edurac¸ãodadoenc¸adeseisa244 meses(medianade36;IIQ=12-72).OsvaloresdeSledai varia-ramde0a20(mediana0,IIQ=0-2).Aproximadamente43/126 (34,1%)eramtabagistas.Operfilclínico,sorológicoede trata-mentodospacienteséapresentadonatabela1.

Nessaamostra,osníveisséricosdevitaminaDvariaramde 4a57,2(média22,5±9,2).Em29/153(18,9%)pacientesos valo-reseramnormais;em59/153(38,5%)eraminsuficientes;eem 65/153(42,4%)eramdeficientes.Em125/153(81,6%)pacientes osvaloreseramabaixodafaixanormal.

Os85controlesincluídostinhamidademédiade41,8±16,4 anos;9/85eramhomense76/85mulheres.Elesforam parea-dosporidade(p=0,49)esexo(p=0,36)comospacientes.A comparac¸ãodosníveisséricosdevitaminaDentreos pacien-tescomLESecontrolespodeservistanafigura1.

VitaminaDnapopulac¸ãocomlúpuseritematoso sistêmicodeacordocomvariáveisdemográficas,clínicas, sorológicasedetratamento

OsvaloresdosníveisséricosdevitaminaDdeacordocomas variáveisestudadassãoapresentadosnatabela2.

Acorrelação entreos níveisde vitaminaD eadose de prednisonaapresentouumvalornegativo,com␳=−0,23(IC 95%=−0,38 a −0,07; p=0,003). Foi observada uma tendên-ciadecorrelaçãocom aidade dopaciente,com ␳=0,07 (IC 95%=−0,08a0,23,p=0,360).Nãofoi encontradacorrelação entreosníveisdevitaminaDeoSledai(␳=−0,01,IC95%=0,15 a−0,17;p=0,88).

Tabela1–Perfilclínico,sorológicoedetratamento de153pacientescomlúpuseritematososistêmico

n

Artrite 86/140 61,4%

Serosite 34/105 32,3%

Anemiahemolítica 12/139 8,6%

Leucopenia 40/139 28,7%

Trombocitopenia 35/136 25,7%

Glomerulonefrites 60/140 42,8%

Lesõesdiscoides 15/136 11,0%

Eritemaemasadeborboleta 72/134 53,7%

Fotossensibilidade 103/148 69,5%

Úlcerasorais 55/138 39,8%

Convulsões 17/137 12,4%

Psicose 9/96 9,3%

Anti-Ro 53/137 38,6%

Anticorpoanti-LA 25/136 18,3%

Anti-Sm 37/132 28,0%

Anti-dsDNA 48/136 35,9%

AnticardiolipinaIgG 18/136 13,2%

AnticardiolipinaIgM 17/136 12,5%

Anticoagulantelúpico 14/118 11,7%

Usodeazatioprina 29/145 20%

Usodemetotrexato 22/145 15,5%

Usodemicofenolatodemofetila 17/145 11,7%

Usodeciclofosfamida 11/145 7,5%

Usodeantimalárico 124/153 81,0%

Usodeprednisona 84/153 37,9%

Dose5-60mg/dia; mediana=10 (IIQ=5,0-27,5) Níveldecreatinina(mg/dL) 0,5-1,3(0,77±0,18) Hematócrito(%) 23,8-52,8(39,8±4,27) Plaquetas(/mm3₎ _{57.0000-534.000}

(236.600±74.641) Leucócitostotal(/mm3₎ _1.720-17.800

(6.431±2.907) Linfócitos(/mm3₎ _401-4.913

(1.719±874) Granulócitos(/mm3₎ _688-14.418

(4.712±2.365)

IIQ,intervalointerquartil.

Pacientes Controles 0

20 40 60 80 100

Vitamina D sérica

Figura1–NíveisséricosdevitaminaDempacientescom lúpuseritematososistêmico(valormédiode

(4)

Tabela2–Comparac¸ãoentreosníveisséricosdevitaminaDdeacordocomvariáveisclínicas,demográficas,sorológicas edetratamento

VitaminaDsérica(mg/dL) média±DP(intervalo) (comavariávelestudada)

VitaminaDsérica(mg/dL) média±DP(intervalo) (semavariávelestudada)

p

Gênero(feminino) 22,59±9,27(4,1-57,2) 20,15±7,10(4,0-30,10) 0,39

Tabagismo 22,30±8,28(4,1-45,1) 22,46±9,52(4,0-57,2) 0,92

Artrite 23,4±9,7(4,1-57,2) 21,8±8,5(4,0-47,0) 0,32

Serosite 20,8±7,3(9,5-36,4) 23,04±9,5(4,0-57,2) 0,21

Anemiahemolítica 22,57±8,9(4,8-42,2) 22,51±8,9(4,0-57,2) 0,98

Leucopenia 21,4±8,2(4,0-45,1) 25,2±10,3(4,1-57,2) 0,02

Trombocitopenia 22,03±9,197(4,1-45,1) 22,6±9,2(4,0-57,2) 0,73

Glomerulonefrite 21,95±9,48(4,0-48,0) 22,77±9,12(4,1-57,2) 0,60

Lesõesdiscoides 22,55±7,62(4,1-33,0) 22,49±9,40(4,0-57,2) 0,98

Eritemamalar 21,70±7,92(8,0-47,0) 23,21±10,23(4,0-57,2) 0,31

Fotossensibilidade 22,16±8,69(4,1-48,0) 23,2±10,28(4,0-57,2) 0,51

Úlcerasorais 23,21±9,25(4,9-57,2) 22,10±9,22(4,0-48,0) 0,47

Convulsões 21,37±8,69(11,1-43,7) 22,64±9,30(4,0-57,2) 0,59

Psicose 21,92±7,98(9,5-37,0) 22,54±9,31(4,0-57,2) 0,84

Anti-Ro 21,89±8,39(4,8-48,0) 23,65±10,59(4,0-57,2) 0,26

Anticorpoanti-LA 24,62±11,76(4,0-57,2) 22,09±8,63(4,83-48,0) 0,21

Anti-Sm 24,81±11,1(4,8-57,2) 21,76±8,45(4,0-48,0) 0,07

Anti-dsDNA 23,18±8,32(4,9-45,1) 22,19±9,62(4,0-57,2) 0,53

Anti-RNP 22,13±9,81(8,0-57,2) 22,63±9,04(4,0-48,0) 0,77

AnticardiolipinaIgG 21,92±2,90(4,1-57,2) 22,58±8,78(4,0-48,0) 0,48

AnticardiolipinaIgM 19,8±6,9(4,8-37,0) 22,9±9,32(4,0-57,2) 0,18

Anticoagulantelúpico 18,2±8,24(4,9-33,7) 23,15±8,93(4,1-57,2) 0,06

Usodeantimalárico 22,66±9,38(4,0-57,2) 21,78±8,54(4,9-48,0 0,64

Usodeazatioprina 20,05±8,81(4,8-37,0) 23,07±9,25(4,0-57,2) 0,11

Usodemetotrexato 26,53±8,08(12,1-47,0) 21,87±9,36(4,0-57,2) 0,03

Usodemicofenolatodemofetila 21,71±9,70(7,30-42,20) 22,50±9,13(4,0-57,2) 0,73

Usodeciclofosfamida 15,28±7,53(4,0-33,0) 22,92±9,07(4,1-57,2) 0,007

Quando as variáveis com p<0,1 na análise univariada foramestudadaspormeiodaregressãolinearmúltipla (pred-nisona, ciclofosfamida, metotrexato, leucopenia, anti-Sm e anticoagulantelúpico),apenasaleucopeniamanteve-secomo umavariávelindependente(B=4,04;p=0,02).

EstudodaleucopeniaeníveisséricosdevitaminaD

OestudodosníveisdevitaminaDeacontagemdeleucócitos nãoapresentaramcorrelac¸ãoentreacontagemdelinfócitose osníveisséricosdevitaminaD(␳=0,07;IC95%=−0,07a0,22; p=0,33).Oestudodaassociac¸ãocomacontagemde granuló-citosestánafigura2.

Discussão

Oresultadodopresenteestudoconfirmaosachadosdeoutros autores,quemostramquebaixosníveisde vitaminaDsão maiscomunsempacientescomlúpusdoquenapopulação normaldamesmaáreageográfica.Essefatoéesperado,uma vezqueessespacientessãoaconselhadosaevitaraluzsolar, aprincipalfontedesuasíntese.Autoanticorposcontraa vita-minaDtêmsidodescritosnoLES,emboraelesnãopareçam afetarosníveisdevitaminaDcirculante.4 _Também_não_foi possívelidentificarqualquerdiferençaemrelaçãoaousode antimaláricos,o queratificaos achadosde Fragosoet al.20 Assim,ousodessemedicamentonãopodeserimplicadona deficiênciadevitaminaD.

Nesta pesquisa, não foi encontrada correlação entre os níveisdevitaminaDcomaatividadedadoençamedidapelo Sledai,masfoiconfirmadaumaassociaçãointeressanteentre avitaminaDealeucopenia.Bogaczewiczetal.4_descobriram queummenorníveldevitaminaDesteveassociadoà leucope-niaem49pacientescomLES.Omesmoachadofoiobservado porBaldinietal.em76mulherescomsíndromedeSjögren primária.21 _A_importância_desse_achado_é_realçada_quando seobservaqueasinfecçõessãoaprincipalcausademorte empacientescomLES.22_As_infecções_bacterianas_são_as_mais frequentes,seguidaspelasinfecçõesviraisefúngicas.22

0 20 40 60 80

0 5000 10000 15000 20000

Vitamina D

Granulócitos/mm

3

(5)

AvitaminaDtemumpotenteefeitosobreadiferenciação decélulasdalinhagemmieloidequefavoreceadiferenciação demonócitos.23 _As_culturas_de_células_da _medula_óssea_na presençadessavitaminaresultamemumdrásticoaumento dosmonócitosemacrófagosde12%noscontrolespara68% emculturastratadas.24_Além_disso,_a_vitamina_D_suprime_a diferenciaçãodeneutrófilos.24_Em_um_estudo_da_{diferenciação} induzidapelavitaminaDemculturasde célulashepáticas fetais normais, foi observada uma promoção recíproca da maturação de células da linhagem dos monócitos e uma supressãoda maturaçãode célulasrestritasao desenvolvi-mentodeneutrófilos.Quandotratadascom(OH)2vitaminaD, essasculturasproduziram10vezesonúmerodemonócitos doqueasculturascontrolecorrespondentes.Issoserefletiu emasculturascontroleconteremcincovezesaquantidade deneutrófilosemrelaçãoàsculturastratadas.25 Encontrou--senapresentepesquisaumaassociaçãonegativaentreos níveisdevitaminaDeacontagemdegranulócitosperiférica, oqueratificaessesestudos.Noentanto,nãofoiencontrada associaçãoentreonívelséricodessavitaminaeacontagem delinfócitos.Éimportantelembrar queacontagemde lin-fócitosempacientes comLESpodeseralteradaporoutros fatoresinterferentes,comoapresençadeautoanticorpos lin-focitotóxicos.Essesautoanticorposaparecemem36a90%dos pacientescomlúpuseestãoassociadosaumabaixa conta-gemde leucócitoseaumamaioratividade da doença.26,27 Aexpressãodesuperfíciereduzidadasproteínasreguladoras docomplemento,comooCD55eoCD59,tambémtemsido implicadanapatogênesedalinfopenialúpica,jáqueessa defi-ciênciairátransformarascélulassusceptíveisàlisemediada pelocomplemento.28

Emresumo,opresenteestudomostrouqueosníveis séri-cosdevitaminaDsãomenoresnospacientescomlúpusdo quenoscontroles.Nãofoiencontradarelaçãoentreessenível séricodevitaminacomaatividadedadoença,masfoi estabe-lecidaumarelaçãonegativacomaquantidadedeleucócitos. Sãonecessáriosmaisestudosafimdeesclarecera importân-ciadadeficiênciadessavitaminanaprevalênciadeinfecções nessespacientes.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

r

e

f

e

r

ê

n

c

i

a

s

1. MathieuC,AdoriniL.Thecomingofageof

1,25-dihydroxyvitaminD3analogsasimmunomodulatory agents.TrendsMolMed.2002;8:174–9.

2. ConronM,YoungC,BeynonHL.Calciummetabolismin sarcoidosisanditsclinicalimplications.Rheumatology. 2000;39:707–13.

3. AnticoA,TampoiaM,TozzoliR,BizzaroN.Can

supplementationwithvitaminDreducetheriskormodify thecourseofautoimmunediseases?Asystematicreviewof theliterature.AutoimmunityReviews.2012;12:127–36.

4. BogaczewiczJ,Sysa-JedrzejowskaA,ArkuszewskaC,ZabekJ, KontnyE,McCauliffeDP,etal.VitaminDstatusinsystemic lupuserythematosuspatientsanditsassociationwith

selectedclinicalandlaboratoryparameters.Lupus. 2012;21:477–84.

5.BirminghamDJ,HebertLA,SongH,NoonanWT,RovinBH, NagarajaHN,etal.Evidencethatabnormallylargeseasonal declinesinvitaminDstatusmaytriggerSLEflarein non-African-Americans.Lupus.2012;21:855–64.

6.PetriM,BelloKJ,FangH,MagderLS.VitaminDinSLE:Modest associationwithdiseaseactivityandurineprotein/creatinine ratio.ArthritisRheum.2013;65:1865–71.

7.MokCC,BirminghamDJ,LeungHW,HebertLA,SongH,Rovin BH.VitaminDlevelsinChinesepatientswithsystemiclupus erythematosus:relationshipwithdiseaseactivity,vascular riskfactorsandatherosclerosis.Rheumatology.

2012;51:644–52.

8.HamzaRT,AwwadKS,AliMK,HamedAI.Reducedserum concentrationsof25-hydroxyvitaminDinEgyptianpatients withsystemiclupuserythematosus:relationtodisease activity.MedSciMonit.2011;17:711–8.

9.SoutoMID,CoelhoA,GuoC,Mendonc¸aLMC,ArgoloS,Papi JAS,etal.VitaminDinsufficiencyinBrazilianpatientswith SLE:prevalence,associatedfactors,andrelationshipwith activity.Lupus.2011;20:1019–26.

10.Ruiz-IrastorzaG,EgurbideMV,OlivaresN,

Martinez-BerriotxoaA,AguirreC.VitaminDdeficiencyin systemiclupuserythematosus:prevalence,predictorsand clinicalconsequences.Rheumatology.2008;47:920–3.

11.XiongJ,HeZ,ZengX,ZhangY,HuZ.AssociationofvitaminD receptorgenepolymorphismswithsystemiclupus

erythematosus:ameta-analysis.ClinExpRheumatol. 2014;32:174–81.

12.EmerahAA,El-ShalAS.RoleofvitaminDreceptorgene polymorphismsandserum25-hydroxyvitaminDlevelin Egyptianfemalepatientswithsystemiclupuserythematosus. MolBiolRep.2013;40:6151–62.

13.MostowskaA,LianeriM,WudarskiM,Olesi ´nskaM,

Jagodzi ´nskiPP.VitaminDreceptorgeneBsmI,FokI,ApaIand TaqIpolymorphismsandtheriskofsystemiclupus erythematosus.MolBiolRep.2013;40:803–10.

14.SilvaJA,FernandesKM,PancottoJAT,FragosoTS,DonadiEA, CrovellaS,Sandrin-GarciaP.VitaminDreceptor(VDR)gene polymorphismsandsusceptibilitytosystemiclupus erythematosusclinicalmanifestation.Lupus.2013;22: 1110–7.

15.HerzingerT,PlewigG,RöckenM.Useofsunscreenstoprotect againstultraviolet-inducedlupuserythematosus.Arthritis Rheum.2004;50:3045–6.

16.SkareT,RibeiroCF,SouzaFH,HaendchenL,JordãoJM. Antimalarialcutaneoussideeffects:astudyin209users. CutanOculToxicol.2011;30:45–9.

17.HuismanAM,WhiteKP,AlgraA,HarthM,ViethR,JacobsJW, etal.VitaminDlevelsinwomenwithsystemiclupus erythematosusandfibromyalgia.JRheumatol. 2001;28:2535–9.

18.TutuncuZN,KalunianKC.ThedefinitionandClassificationof systemiclupuserythematosus.In:WallaceD,HahnBH, editors.Dubois’LupusErythematosus.Philadelphia: Lippincot,Willians&Wilkins;2007.p.16–20.

19.BombardierC,GladmanDD,UrowitzMB,CaronD,ChangCH, AustinA.DerivationoftheSledai.Adiseaseactivityindexfor lupuspatients.ArthritisRheum.1992;35:630–40.

20.FragosoTS,DantasAT,MarquesCD,RochaJuniorLF,MeloJH, CostaAJ,etal.25-HydroxyivitaminD3levelsinpatientswith systemiclupuserythematosusanditsassociationwith clinicalparametersandlaboratorytests.RevBrasReumatol. 2012;52:60–5.

(6)

playaroleininfluencingdiseasephenotypes?RheumatolInt. 2014;34:1159–64.

22.DanzaA,Ruiz-IrastorzaG.Infectionriskinsystemiclupus erythematosuspatients:susceptibilityfactorsandpreventive strategies.Lupus.2013;22:1286–94.

23.BunceCM,BrownG,HewisonM.VitaminDand hematopoiesistrendsendocrinolmetab.1997;8:245–51.

24.McCarthyDM,SanMiguelJF,FreakeHC,GreenPM,ZolaH, CatovskyD,etal.1,25-dihydroxyvitaminD3inhibits proliferationofhumanpromyelocyticleukaemia(HL60)cells andinducesmonocyte-macrophagedifferentiationinHL60 andnormalhumanbonemarrowcells.LeukRes.1983;7:51–5.

25.BartonAE,BunceCM,StockleyRA,HarrissonP,BrownG. l,25-dihydroxyvitaminD,promotesmonocytopoiesisand suppressesgranulocytopoiesisinculturesofnormalhuman myeloidblastcclls.JLeukocBio1.1994;56:124–32.

26.HepburnAL,NaratS,MasonJC.Managementofperipheral bloodcytopeniasinsystemiclupuserythematosus. Rheumatology.2010;49:2243–54.

27.MagalhãesMB,daSilvaLM,VoltarelliJC,DonadiEA, Louzada-JuniorP.Lymphocytotoxicantibodiesinsystemic lupuserythematosusareassociatedwithdiseaseactivity irrespectiveofthepresenceofneuropsychiatric

manifestations.ScandJRheumatol.2007;36:442–7.