Preparação e caracterização de complexos multicomponentes contendo ciclodextrinas e benznidazol

Texto

(1)UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS. POLYANNE NUNES DE MELO. PREPARAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE COMPLEXOS MULTICOMPONENTES CONTENDO CICLODEXTRINAS E BENZNIDAZOL. NATAL-RN 2013.

(2) POLYANNE NUNES DE MELO. PREPARAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE COMPLEXOS MULTICOMPONENTES CONTENDO CICLODEXTRINAS E BENZNIDAZOL. Dissertação. apresentada. ao. Programa. de. Pós-. graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como parte dos requisitos para obtenção do título de mestre em Ciências Farmacêuticas.. Orientador: Prof. Dr. Arnóbio Antônio da Silva Júnior Co-orientadora: Dra. Lília Basílio de Caland. NATAL-RN 2013.

(3) CATALOGAÇÃO NA FONTE M528p Melo, Polyanne Nunes de. Preparação e caracterização de complexos multicomponentes contendo ciclodextrinas e benznidazol / Polyanne Nunes de Melo. – Natal, 2013. 141f. Orientador: Prof. Dr. Arnóbio Antônio da Silva Júnior. Coorientadora: Dra. Lília Basílio de Caland Dissertação (Mestrado) – Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Centro de Ciências da Saúde. Universidade Federal do Rio Grande do Norte. 1. Tecnologia farmacêutica – Dissertação. 2. Benznidazol – Dissertação. 3. Ciclodextrinas – Dissertação. 4. Estudos de solubilidade – Dissertação. I. Silva Junior, Arnóbio Antônio. II. Título. RN-UF/BS-CCS CDU: 615.014(043.3).

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(5) EPÍGRAFE “Agradeço todas as dificuldades que enfrentei; não fosse por elas, não teria saído do lugar. As facilidades nos impedem de caminhar.” Chico Xavier.

(6) DEDICATÓRIA. Dedico este trabalho aos meus pais Marlúcia Nunes de Melo e José Cícero de Melo, alicerces em minha vida..

(7) AGRADECIMENTOS. A Deus em primeiro lugar, por estar ao meu lado, guiando meus passos e segurando minha mão em todos os momentos desta caminhada para que eu me sentisse forte e capaz. Aos meus pais, José Cícero de Melo e Marlucia Nunes de Melo por terem me dado a oportunidade de chegar até aqui e por todo o esforço feito para que eu me tornasse quem hoje sou. Ao meu orientador Prof. Arnóbio Antônio da Silva Júnior por toda ajuda intelectual no processo de desenvolvimento deste trabalho. A ele agradeço pela compreensão em muitos momentos, pela sua disponibilidade e por todo o conhecimento que a mim transmitiu. A minha co-orientadora Lília Basílio de Caland, por seu compromisso, amizade, paciência e carinho, que me fizeram me sentir mais segura para dar continuidade ao meu trabalho. A minha irmã, Maryanne Nunes de Melo, pela sua constante presença ao meu lado, sem a qual, talvez não tivesse chegado aqui. Agradeço a ela por seu companheirismo, amizade, compreensão e por todas as palavras ditas, que tanto me fizeram crescer. A meus irmãos Cristiano Robson e Lucyanne Melo, que foram, e continuarão sendo, meus exemplos de vida e determinação, e ao meu irmão Arion Gleidson pelo apoio dado. Ao meu noivo e amigo Leonardo Doro Pires, pelo seu amor, companheirismo e dedicação que tanto me ajudaram a crescer pessoalmente e profissionalmente durante este período. A minha amigas e companheiras de laboratório Alice Rodrigues, Edilene Gadelha, Jahamunna Abrantes, Letícia Strek e Margarete Moreno, pelo companheirismo, ajuda, conselhos e sorrisos, que fizeram a minha caminhada menos árdua e mais alegre. Aos alunos de iniciação científica, Hugo Carpegiany e Arthur Medeiros pela ajuda no desenvolvimento do trabalho. A todos que compõem o Laboratório de Tecnologia e Biotecnologia Farmacêutica (TECBIOFAR), pela ajuda no desenvolvimento deste trabalho e pela confiança em mim depositada..

(8) A minhas amigas Ana Cláudia, Bruna Miranda, Janaina Ferrari e Livya Rafaely, que nunca me deixaram pensar que estava sozinha. Aos meus tios, Manuel e Gil, pelo apoio nos momentos mais difíceis. A minha tia Marli Melo por nunca ter esquecido de mim. Sua amizade, carinho e presença foram essenciais. Às funciónarias do PPGCF da UFRN, Fábia e Aureliana, pela disposição em ajudar. A todos os funcionários da Faculdade de Farmacia da URFN, que de certa forma contribuíram para o desenvolvimento deste trabalho. Ao Laboratório de Sistemas Dispersos (LASID), pela disponibilidade do dissolutor para o teste de dissolução. Ao Núcleo de Estudos em Petróleo e Gás Natural (NEPGN) pela análise de MEV dos sistemas em estudo. Ao Laboratório de Nanoestruturas Magnéticas e Semicondutoras (LNMS) pela análise de DRX dos sistemas em estudo. À professora Marcela Longhi e ao professor Euzébio Guimarães pela colaboração com o estudo de RMN e modelagem molecular e com seus conhecimentos pessoais. Aos professores componentes da banca de qualificação Cícero Aragão, Euzébio Guimarães e Maria Joselice e Silva e aos professores componentes da banca de defesa da dissertação, pelas contribuições dadas ao nosso trabalho. Agradeço, por fim, a todos os familiares e a todos que de certa forma se fizeram presente na minha vida e que deixaram um pouquinho de cada um, sendo eles também responsáveis pela minha conquista..

(9) RESUMO. A doença de Chagas tem como única alternativa para tratamento, no Brasil, o benznidazol (BNZ). Este fármaco possui baixa solubilidade, o que restringe sua velocidade de dissolução. Diante disto, o presente trabalho teve como objetivo o estudo das interações do BNZ em sistemas binários com a beta-ciclodextrina (β-CD) e a hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-β-CD), com o intuito de aumentar a solubilidade aquosa do fármaco. A influência de sete polímeros hidrofílicos, da trietanolamina (TEA) e da metil-1-pirrolidona-2 (NMP) na solubilidade aquosa aparente do benznidazol, assim como na formação dos complexos de inclusão, também foi investigada. As interações em solução foram previstas e investigadas usando os diagramas de solubilidade de fases, espectroscopia de ressonancia magnética nuclear de prótons (RMN) e modelagem molecular. Diferentes complexos foram obtidos em fase sólida por secagem por atomização em aparelho de “spray dryer” e a caracterização físico-química destes incluiu a espectrofotometria UV-Vis, a espectroscopia na região do infravermelho, a microscopia eletrônica de varredura, a difração de raios-X e os ensaios de dissolução do fármaco a partir das diferentes amostras. O aumento da solubilidade aquosa aparente do fármaco foi alcançada de forma linear (perfil AL) na presença de ambas as ciclodextrinas em diferentes valores de pH. A presença dos polímeros hidrofílicos e da metil-1-pirrolidona-2 contribui para a estabilização dos complexos formados, enquanto a trietanolamina diminuiu a constante de estabilidade (Kc) dos complexos formados. O modelo do log linear aplicado aos diagramas de solubilidade revelou que a trietanolamina e a metil-1-pirrolidona-2 mostraram uma ação cossolvente (ambos. solventes). e. complexante. (metil-1-pirrolidona-2).. Os. melhores. resultados foram obtidos com os complexos envolvendo a metil-1-pirrolidona-2 e a hidroxipropil-beta-ciclodextrina, com um aumento de solubilidade do fármaco em 27,9 e 9,4 vezes, respectivamente. A eficácia dos complexos foi comprovada pelos ensaios de dissolução, nos quais os complexos ternários e misturas físicas envolvendo a metil-1-pirrolidona-2 e as ciclodextrinas investigadas. apresentaram. os. melhores. resultados,. demonstrando. a. possibilidade de uso como um novo insumo farmacêutico, que leve ao aumento da biodisponibilidade do benznidazol..

(10) Palavras-chave: benznidazol, estudos de solubilidade, cossolvência, complexos multicomponentes, spray drying..

(11) ABSTRACT. The benznidazole (BNZ) is the only alternative for Chagas disease treatment in Brazil. This drug has low solubility, which restricts its dissolution rate. Thus, the present work aimed to study the BNZ interactions in binary systems with beta–cyclodextrin (β-CD) and hydroxypropyl-beta–cyclodextrin (HP-β-CD), in order to increase the apparent aqueous solubility of drug. The influence of seven hydrophilic polymers, triethanolamine (TEA) and 1-methyl-2pyrrolidone (NMP) in benznidazole apparent aqueous solubility, as well as the formation of inclusion complexes was also investigated. The interactions in solution were predicted and investigated using phase solubility diagram methodology, nuclear magnetic resonance of protons (RMN) and molecular modeling. Complexes were obtained in solid phase by spray drying and physicochemical characterization included the UV-Vis spectrophotometric spectroscopy in the infrared region, scanning electron microscopy, X-ray diffraction and dissolution drug test from the different systems. The increment on apparent aqueous solubility of drug was achieved with a linear type (AL) in presence of both cyclodextrins at different pH values. The hydrophilic polymers and 1-methyl-2-pyrrolidone contributes to the formation of inclusion complexes, while the triethanolamine decreased the complex stability constant (Kc). The log-linear. model. applied. for. solubility. diagrams. revealed. that. both. triethanolamine and 1-methyl-2-pyrrolidone showed an action cosolvent (both solvents) and complexing (1-methyl-2-pyrrolidone). The best results were obtained with complexes involving 1-methyl-2-pyrrolidone and hydroxypropylbeta-cyclodextrin, with an increased of benznidazole solubility in 27.9 and 9.4 times, respectively. The complexes effectiveness was proven by dissolution tests, in which the ternary complexes and physical mixtures involving 1-methyl2-pyrrolidone and both cyclodextrins investigated showed better results, showing the potential use as novel pharmaceutical ingredient, that leads to increased benznidazole bioavailability.. Keywords:. benznidazole,. complex, spray drying.. solubility studies,. cosolvency,. multicomponent.

(12) LISTA DE ILUSTRAÇÕES. Figura 1 - Representação esquemática da estrutura química do benznidazol. 22 Figura 2 - Representação esquemática da estrutura das ciclodextrinas. ......... 24 Figura 3 – Representação gráfica dos perfis de solubilidade A e B, com seus respectivos subtipos. Fonte: BREWSTER e LOFTSSON, 2007. ..................... 28 Figura 4 - Gráfico obtido após varredura do BNZ contaminado com β-CD e TEA, e β-CD e polímeros hidrofílicos. Linha verde (β-CD e TEA), rosa (β-CD e polímeros), vermelha (BNZ, β-CD e TEA), azul (BNZ, β-CD e polímeros) e preto (BNZ)....................................................................................................... 52 Figura 5 - Curva analítica do benznidazol. ....................................................... 53 Figura 6 - Diagrama de solubilidade do BNZ na presença de β-CD................. 57 Figura 7- Diagrama de solubilidade do BNZ na presença de β-CD em pH 3 (A) e em pH 10 (B). ................................................................................................ 59 Figura 8 – Curvas de solubilidade do BNZ na presença de (A): (●) PEG 4000, (○) PEG 10000 e (▼) PEG 1500; (B) outros polímeros: (●) PLU, (○) PVA, (▼) PVP-K 30 e ( ) HPMC. ................................................................................... 61 Figura 9 - Diagrama de solubilidade do BNZ na presença de TEA (0 a 40% (p/v)). ................................................................................................................ 62 Figura 10 - Diagrama de solubilidade do BNZ na presença de NMP (0 a 40% (p/v)). ................................................................................................................ 63 Figura 11 - Diagrama de solubilidade do BNZ na presença de β-CD e TEA... 66 Figura 12 - Diagrama de solubilidade do BNZ na presença de β-CD e NMP.. 67 Figura 13 - Diagrama de solubilidade do BNZ na presença de TEA de 0 a 0,67 mol L-1 e β-CD 15 mM. ..................................................................................... 69 Figura 14 - Diagrama de solubilidade do BNZ na presença de NMP de 0 a 0,025 mol L-1 e β-CD 15 mM. ............................................................................ 70 Figura 15 - Curva de solubilidade do BNZ na presença de TEA . .................... 71 Figura 16 - Curva de solubilidade do BNZ na presença de NMP. ................... 71 Figura 17 – Influência do efeito de cossolvência e de complexação no perfil de solubilidade na escala semi-log. Adaptado de SANGHVI et al., 2008. ............. 72 Figura 18 – Complexo de inclusão proposto para o BNZ e a β-CD e o potencial eletrostático mapeado da molécula BNZ (porções polares em azul). .............. 73 Figura 19 – Quadros de dinâmica molecular do BNZ e da β-CD na presença de TEA. ............................................................................................................ 75 Figura 20 – Dinâmica molecular do BNZ e da β-CD na presença de MP. ...... 76.

(13) Figura 21 – Representação esquemática da estrutura química do (A) BNZ, (B) β-CD e (C) TEA. ............................................................................................... 78 Figura 22 - Diagrama de solubilidade do BNZ na presença de HP-β-CD (A) em água e (B) em solução ácida. ........................................................................... 81 Figura 23 - Diagrama de solubilidade do BNZ na presença de HP-β-CD com (A) TEA e (B) NMP................................................................................................. 82 Figura 24 – Espectro na região IV do BNZ ...................................................... 85 Figura 25 – Espectros na região IV da β-CD e da HP-β-CD ........................... 87 Figura 26 - Espectros na região IV da TEA ..................................................... 89 Figura 27 - Espectros na região IV da NMP .................................................... 90 Figura 28 – Espectro IV do BNZ:β-CD SD e BNZ:β-CD MF ............................ 91 Figura 29 – Espectros IV do BNZ:β-CD:TEA SD; BNZ:β-CD:TEA MF; BNZ:βCD:NMP SD e BNZ:β-CD:NMP MF ................................................................. 93 Figura 30 – Espectros IV do BNZ:HP-β-CD SD; BNZ:HP-β-CD MF ................ 95 Figura 31 – Espectros IV do BNZ:HP-β-CD:TEA SD; BNZ:HP-β-CD:TEA MF; BNZ:HP-β-CD:NMP SD e BNZ:HP-β-CD:NMP MF ......................................... 97 Figura 32 – Espectros IV do BNZ:TEA SD; BNZ:TEA MF; BNZ:NMP SD e BNZ:NMP MF ................................................................................................... 98 Figura 33 – Difratograma do BNZ NSD (linha rosa) e BNZ SD (linha preta). 100 Figura 34 - Difratograma da β-CD e da HP-β-CD .......................................... 102 Figura 35 – Difratogramas do (a) BNZ SD, (b) β-CD, (c) BNZ:β-CD MF, (d) BNZ:β-CD SD, (e) BNZ:β-CD:TEA MF, (f) BNZ:β-CD:TEA SD, (g) BNZ:βCD:NMP MF e (h) BNZ:β-CD:NMP SD. ......................................................... 103 Figura 36 – Difratogramas do (a) BNZ SD, (b) HP-β-CD, (c) BNZ:HP-β-CD MF, (d) BNZ:HP-β-CD SD, (e) BNZ:HP-β-CD:TEA MF, (f) BNZ:HP-β-CD:TEA SD, (g) BNZ:HP-β-CD:NMP SD e (h) BNZ:HP-β-CD:NMP MF. ........................... 106 Figura 37 – Difratogramas do (a) BNZ SD, (b) BNZ:TEA MF, (c) BNZ:TEA SD, (d) BNZ:NMP MF e (e) BNZ:NMP SD. ........................................................... 107 Figura 38 – Fotomicrografias eletrônicas de varredura do BNZ NSD; BNZ SD; β-CD e HP-β-CD ............................................................................................ 109 Figura 39 – Fotomicrografias eletrônicas de varredura do BNZ:β-CD; BNZ:βCD:TEA; BNZ:β-CD:NMP; BNZ:HP-β-CD; BNZ:HP-β-CD:TEA e BNZ:HP-βCD:NMP ......................................................................................................... 111 Figura 40 – Fotomicrografias eletrônicas de varredura do BNZ:TEA e BNZ:NMP ....................................................................................................... 113 Figura 41 – Perfil de dissolução do (●) BNZ NSD e do (○) BNZ SD, em condição Sink. ................................................................................................ 114.

(14) Figura 42 – Perfil de dissolução dos sistemas contendo (A) BNZ:β-CD, (B) BNZ:β-CD:TEA e (C) BNZ:β-CD:NMP. (●) BNZ NSD , (○) BNZ SD, (▼) SD e ( ) MF ........................................................................................................... 115 Figura 43 – Perfil de dissolução dos sistemas contendo (A) BNZ:HP-β-CD, (B) BNZ:HP-β-CD:TEA e (C) BNZ:HP-β-CD:NMP. (●) BNZ NSD , (○) BNZ SD, (▼) SD e ( ) MF .................................................................................................. 118 Figura 44 – Perfil de dissolução dos sistemas contendo (A) BNZ:TEA, (B) BNZ:NMP. (●) BNZ NSD , (○) BNZ SD, (▼) SD e ( ) MF ............................ 120.

(15) LISTA DE TABELAS Tabela 1 – Representação estrutural e propriedades físico-químicas de ciclodextrinas de interesse farmacêutico. ......................................................... 29 Tabela 2 – Parâmetros do spray drying para obtenção dos complexos em fase sólida (SILVA-JÚNIOR et al., 2008; OLIVEIRA et al., 2012). ........................... 47 Tabela 3 - Resultados experimentais do estudo de validação para análise do BNZ através do método espectrofotométrico UV-Vis. ...................................... 55 Tabela 4 - Valores de r e análise de variância para os diferentes estudos com β-CD. ................................................................................................................ 59 Tabela 5 - Valores de K1:1, aumento da solubilidade, pH e ∆Glivre das soluções aquosas contendo o complexo β-CD-BNZ, em diferentes condições. ......... 64 Tabela 6 – Deslocamentos químicos (δ) do RMN 1H dos componentes individuais e alterações na presença dos sistemas binários e ternários (∆δ). .. 78 Tabela 7- Constantes de estabilidade obtidas para o estudo de solubilidade com a β-CD e com a HP-β-CD. ........................................................................ 79 Tabela 8 – Quantificação teórica e experimental dos complexos obtidos através do spray dryer. ................................................................................................. 84 Tabela 9 – Picos observados no espectro IV do BNZ. ..................................... 86 Tabela 10 – Picos observados no espectro IV da β-CD. .................................. 88 Tabela 11 – Picos observados no espectro IV da HP-β-CD............................. 88 Tabela12– Picos observados no espectro IV da TEA. ..................................... 89 Tabela 13 – Picos observados no espectro IV da NMP. .................................. 90 Tabela 14 – Média dos valores de quantidade dissolvida (QD) e dos valores de eficiência de dissolução (ED) nos tempos de 15 e 30 minutos, contendo β-CD. ....................................................................................................................... 116 Tabela 15 – Média dos valores de quantidade dissolvida (QD) e dos valores de eficiência de dissolução (ED) nos tempos de 15 e 30 minutos, para os sistemas contendo HP-β-CD. ........................................................................................ 119 Tabela 16 – Média dos valores de quantidade dissolvida (QD) e dos valores de eficiência de dissolução (ED) nos tempos de 15 e 30 minutos, para os sistemas binários contendo TEA e NMP. ...................................................................... 121.

(16) LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária α-CD – alfa-ciclodextrinas BNZ – benznidazol BNZ SD – benznidazol spray dryed BNZ NSD – benznidazol não spray dryed β-CD – beta-ciclodextrina CD – ciclodextrinas DRX – difratometria de raios-X HP-β-CD – hidroxipropil-beta-ciclodextrina HPMC – hidropropilmetilcelulose ICH – Conferência Internacional de Harmonização IV – infravermelho Kc – constante de equilíbrio/estabilidade K1:1 - constante de equilíbrio/estabilidade quando o perfil é linear, indicando uma estequiometria de 1:1 MEV – microscopia eletrônica de varredura MF – mistura física NMP - metil-1-pirrolidona-2 PEG – polietilenoglicol PH – polímeros hidrofílicos PLU – Plurinic F 127® PVA – álcool polivinílico PVP – polivinilpirrolidona RM-β-CD - randomil-metilada-beta-ciclodextrina RMN – ressonância magnética nuclear SB-β-CD - sulfobutil-éter-beta-ciclodextrina SD – spray dryed TEA – trietanolamina γ-CD – gama-ciclodextrina.

(17) SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO .............................................................................................. 19 2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA ..................................................................... 20 2.1 Doença de Chagas ................................................................................. 20 2.2 Benznidazol ............................................................................................ 22 2.3 Ciclodextrinas.......................................................................................... 23 2.4 Terceiros componentes ........................................................................... 30 2.4.1 Polímeros hidrofílicos ........................................................................... 30 2.4.2 Trietanolamina .................................................................................. 31 2.4.3 Metil-1-pirrolidona-2 .......................................................................... 32 2.5 Cossolvência e complexação .................................................................. 33 2.6 Spray drying ............................................................................................ 34 2.7 Métodos utilizados para avaliar as interações entre os componentes nos complexos de inclusão .................................................................................. 35 3 OBJETIVOS .................................................................................................. 36 3.1 Objetivo Geral ......................................................................................... 36 3.2 Objetivos Específicos .............................................................................. 36 4 JUSTIFICATIVA ............................................................................................ 38 5 MATERIAIS E MÉTODOS............................................................................. 39 5.1 Reagentes, materiais e equipamentos .................................................... 39 5.1.1 Reagentes e materiais ...................................................................... 39 5.1.2 Equipamentos ................................................................................... 39 5.2 Métodos .................................................................................................. 40 5.2.1 Validação do método espectrofotométrico UV-Vis para o doseamento do BNZ....................................................................................................... 40 5.2.1.1 Especificidade ............................................................................ 40 5.2.1.2 Curva Analítica ........................................................................... 41 5.2.1.3 Linearidade e intervalo ............................................................... 41 5.2.1.4 Precisão...................................................................................... 42 5.2.1.5 Exatidão...................................................................................... 42 5.2.1.6 Robustez .................................................................................... 43 5.2.2 Estudo em solução ........................................................................... 43.

(18) 5.2.2.1 Ensaios de solubilidade .............................................................. 43 5.2.2.2 Efeito combinado do pH e das CD na solubilidade do BNZ........ 44 5.2.2.3 Efeito dos polímeros hidrofílicos na solubilidade do BNZ ........... 44 5.2.2.4 Efeito da TEA e da NMP na solubilidade do BNZ ....................... 45 5.2.2.5 Efeito combinado da CD e do terceiro componente ................... 45 5.2.3 Estudo do mecanismo de interação do BNZ com a TEA e com a NMP ................................................................................................................... 46 5.2.4 Preparação dos complexos de inclusão em fase sólida ................... 46 5.2.5 Preparação das misturas físicas ....................................................... 47 5.2.6 Análise quantitativa do fármaco nos complexos ............................... 47 5.2.7 Modelagem molecular....................................................................... 48 5.2.8 Estudo de Ressonância Magnética Nuclear de prótons (RMN 1H) ... 49 5.2.9 Caracterização físico-química ........................................................... 49 5.2.9.1 Espectroscopia na região do infravermelho (Espectroscopia IV) 49 5.2.9.2 Difratometria de raios-X (DRX) ................................................... 50 5.2.9.3 Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) ............................... 50 5.2.9.4 Estudo de dissolução ................................................................. 50 5.2.10 Estatística ....................................................................................... 51 6 RESULTADOS E DISCUSSÃO..................................................................... 52 6.1 Validação do método espectrofotométrico UV-Vis .................................. 52 6.2 Ensaios de solubilidade .......................................................................... 57 6.2.1 Estudo de solubilidade de fases com β-CD e o efeito combinado com o pH ........................................................................................................... 57 6.2.2 Efeito dos polímeros hidrofílicos na solubilidade do BNZ ................. 60 6.2.3 Efeito da TEA e da NMP na solubilidade do BNZ ............................. 62 6.2.4 Efeito combinado da β-CD e do terceiro componente ...................... 64 6.2.4.1 Efeito da β-CD e de polímeros hidrofílicos ................................. 64 6.2.4.2 Efeito da β-CD na presença de TEA/NMP ................................. 66 6.2.5 Estudo do mecanismo de interação do BNZ com a TEA e com a NMP ................................................................................................................... 70 6.2.6 Modelagem molecular....................................................................... 73 6.2.7 Estudos de Ressonância Magnética Nuclear de prótons (RMN 1H) . 77.

(19) 6.2.8 Ensaio de solubilidade com HP-β-CD e o efeito combinado com o pH ................................................................................................................... 79 6.2.8.1 Efeito combinado da HP-β-CD e do terceiro componente .......... 82 6.3. Preparação dos complexos em fase sólida ............................................ 83 6.4 Análise quantitativa do fármaco nos complexos ..................................... 83 6.5 Efeito da interação dos componentes nas propriedades físico-químicas dos sistemas ................................................................................................. 85 6.5.1 Espectroscopia na região do infravermelho (IV) ............................... 85 6.5.2 Difratometria de raios-X (DRX) ......................................................... 99 6.5.3 Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) ................................... 108 6.5.4 Estudo de dissolução ...................................................................... 113 7 CONCLUSÕES ........................................................................................... 122 8. PERSPECTIVAS FUTURAS ...................................................................... 125 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................... 126.

(20) 126. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS. AIGNER, Z.; BERKESI, O.; FARKAS, G.; SZABÓ-RÉVÉSZ, P. DSC, X-ray and FTIR studies of a gemfibrozil/dimethyl-_-cyclodextrin inclusion complex produced by cogrinding. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, v. 57, p. 62- 67, 2012. AL OMARI, M. M.; EL-BARGHOUTHI, M. I.; ZUGHUL, M. B.; DAVIES, J. E. D.; BADWAN, A. A. The role of drug hydrophobicity in β-cyclodextrin complexes, Journal of Molecular Liquids, v. 155, p. 103–108, 2010. ALI, M. S.; RUB, M. A.; KHAN, F.; AL-LOHEDAN, H. A.; KABIR-UD-DIN. Interaction of amphiphilic drug amitriptyline hydrochloride with β-cyclodextrin as studied by conductometry, surface tensiometry and viscometry. Journal of Molecular Liquids, v. 167, p. 115–118, 2012. AMMAR, H. O.; SALAMA, H. A.; GHORAB, M.; MAHMOUD, A. A. Formulation and biological evaluation of glimepiride–cyclodextrin–polymer systems. International Journal of Pharmaceutics, v. 309, p. 129–138, 2006. AQUINO, G. D. A.; STOPILHA, R. T.; PEDROSA, M. F. F; SANTOS, K. S. C. R; EGITO, E. S. T.; OLIVEIRA, A. G.; SILVA-JUNIOR A. A. Validation of quantitative analysis method for triamcinolone in ternary complexes by UV-Vis spectrophotometry. Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada, v. 32, p. 35-40, 2011. ASADA, M.; TAKAHASHI, H.; OKAMOTO, H.; TANINO, H.; DANJO, K. Theophylline particle design using chitosan by the spray drying. International Journal of Pharmaceutics, v. 270, p.167–174, 2004. BABOOTA, S.; DHALIWAL, M.; KOHLI, K.. Physicochemical Characterization, In Vitro Dissolution Behavior,and Pharmacodynamic Studies of Rofecoxib-cyclodextrin Inclusion Compounds. Preparation and Properties of Rofecoxib Hydroxypropyl βcyclodextrin Inclusion Complex: A Technical Note. AAPS PharmSciTech, v. 6, n. 1, p. E83-90, 2005. BELLRINGER, M. E.; SMITH, T. G.; READ, R.; GOPINATH, C.; OLIVIERI. βCyclodextrin: 52-Week Toxicity Studies in the Rat and Dog. Food and Chemical Toxicology, v. 33, n. 5, p. 367-376, 1995. BERTOLINI, A. C., CEREDA, M. P., CHUZEL, G. Fécula e farelo de mandioca como substrato na produção de ciclodextrinas. Ciência e Tecnologia de Alimentos, v. 18, n. 2, Campinas-SP, 1998. BOOTSMA, H. P. R.; FRIJLINK, H. W.; EISSENS, A.; PROOST, J. H.; DOORNE, H. V.; LERK, C. F. P-Cyclodextrin as an excipient in solid oral dosage forms:in vitro and in vivo evaluation of spray-dried diazepam-β-cyclodextrin products. International Journal of Pharmaceutics, v. 51, p. 213-223, 1989..

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