ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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Texto

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ANEXO I

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1. NOME DO MEDICAMENTO

Zarzio 30 MU/0,5 ml solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de solução contém 60 milhões de unidades (MU) [equivalente a 600 microgramas (µg)] de filgrastim*.

Cada seringa pré-cheia contém 30 MU (equivalente a 300 µg) de filgrastim em 0,5 ml.

* factor metionil recombinante de estimulação das colónias de granulócitos humanos (G-CSF) produzido em E. coli por tecnologia recombinante do ADN.

Excipiente: Cada ml de solução contém 50 mg de sorbitol (E420). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia. Solução límpida, incolor a ligeiramente amarelada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

- Redução da duração da neutropenia e da incidência da neutropenia febril em doentes tratados com quimioterapia citotóxica estabelecida para doença maligna (com excepção da leucemia mielóide crónica e de síndromes mielodisplásicas), bem como na redução da duração da neutropenia em doentes sob terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea que se considerem estar sob um risco acrescido de desenvolver neutropenia grave prolongada. A segurança e a eficácia do filgrastim são semelhantes nos adultos e nas crianças a receber quimioterapia citotóxica.

- Mobilização de células progenitoras do sangue periférico (CPSP).

- Em crianças e adultos com neutropenia congénita grave, cíclica, ou idiopática com uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≤ 0,5 x 109/l e antecedentes de infecções graves ou

recorrentes, a administração prolongada do filgrastim é indicada para aumentar as contagens de neutrófilos e para reduzir a incidência e a duração de acontecimentos relacionados com

infecções.

- Tratamento da neutropenia persistente (CAN ≤ 1,0 x 109/l) em doentes com infecção por VIH

avançada, com o objectivo de reduzir os riscos de infecções bacterianas quando outras opções terapêuticas são inapropriadas.

4.2 Posologia e modo de administração

A terapêutica com filgrastim só deve ser administrada em colaboração com um centro de Oncologia com experiência no tratamento com o factor de estimulação das colónias de granulócitos (G-CSF) e que tenha os meios de diagnóstico necessários.

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Os procedimentos de mobilização e aferese devem ser executados em colaboração com um centro de Oncologia/Hematologia com experiência adequada neste campo e onde a monitorização das células progenitoras hematopoiéticas pode ser efectuada correctamente.

Zarzio está disponível nas doses de 30 MU/0,5 ml e 48 MU/0,5 ml. Quimioterapia citotóxica estabelecida

A dose recomendada de filgrastim é 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia). A primeira dose de filgrastim não deve ser administrada menos de 24 horas após a quimioterapia citotóxica.

A administração diária do filgrastim deve continuar até que o limiar neutrofílico esperado seja

ultrapassado e a contagem de neutrófilos volte ao seu valor normal. Após a quimioterapia estabelecida para os tumores sólidos, linfomas e leucemias linfóides espera-se que a duração do tratamento

necessário para atingir estes critérios seja no máximo de 14 dias. Após o tratamento de indução e consolidação para a leucemia mielóide aguda, a duração do tratamento poderá ser substancialmente superior (até 38 dias) dependendo do tipo, dose e plano de tratamentos da quimioterapia citotóxica utilizada.

Nos doentes em quimioterapia citotóxica, observa-se um aumento transitório nas contagens de neutrófilos, normalmente 1 a 2 dias após o início do tratamento com filgrastim. No entanto, para uma resposta terapêutica sustida, o tratamento com filgrastim não deve ser interrompido antes que se ultrapasse o limiar esperado e que a contagem de neutrófilos tenha voltado aos valores normais. Não é recomendada uma interrupção prematura do tratamento com filgrastim, antes de atingido o limiar neutrofílico esperado.

Doentes tratados com terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea A dose inicial recomendada de filgrastim é 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia). A primeira dose de filgrastim não deve ser administrada menos de 24 horas após a quimioterapia citotóxica mas no período de 24 horas após perfusão da medula óssea.

Ajustes posológicos: Assim que o limiar neutrofílico seja ultrapassado, a dose diária de filgrastim deve ser titulada de acordo com a resposta neutrofílica, como se segue:

Contagem absoluta de neutrófilos Ajuste da dose de filgrastim CAN > 1,0 x 109/l durante 3 dias

consecutivos Reduzir para 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia)

Depois, se a CAN se mantiver > 1,0 x 109/1

durante mais 3 dias consecutivos Descontinuar o tratamento com filgrastim Se a CAN diminuir para < 1,0 x 109/1 durante o período de tratamento, a dose de filgrastim

deve ser novamente aumentada de acordo com os passos acima descritos. Mobilização de CPSP

Doentes submetidos a terapêutica mielossupressora ou mieloablativa seguida de transplante autólogo de CPSP

A dose recomendada de filgrastim para a mobilização de CPSP quando utilizado em monoterapia é de 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia) durante 5 a 7 dias consecutivos. Esquema de leucaferese: uma ou duas leucafereses nos dias 5 e 6 são, em geral, suficientes. Noutras circunstâncias, podem ser necessárias leucafereses adicionais. A administração de filgrastim deve continuar até ao dia da última leucaferese. A dose recomendada de filgrastim para a mobilização de CPSP após quimioterapia mielossupressora é de 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia), administrada diariamente desde o primeiro dia após o termo da quimioterapia até que o limiar neutrofílico esperado tenha sido ultrapassado e a contagem de

neutrófilos esteja dentro dos valores normais. Deve efectuar-se a leucaferese durante o período em que a CAN sobe de < 0,5 x 109/l para > 5,0 x 109/l. Para doentes que não foram submetidos a

quimioterapia intensiva, uma leucaferese é habitualmente suficiente. Noutras circunstâncias, são recomendadas leucafereses adicionais.

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Não estão disponíveis comparações prospectivas aleatorizadas dos dois métodos recomendados de mobilização (filgrastim utilizado em monoterapia ou em associação com quimioterapia

mielossupressora) na mesma população de doentes. O grau de variação entre doentes individuais e entre doseamentos laboratoriais das células CD34+ significa que a comparação directa entre diferentes

estudos é difícil. Portanto, é difícil recomendar um método óptimo. A escolha do método de

mobilização deve ser considerada em relação com os objectivos globais de tratamento de cada doente individual.

Dadores normais antes de um transplante alogénico de CPSP

Para a mobilização de CPSP em dadores normais antes de um transplante alogénico de CPSP, o filgrastim deve ser administrado na dose de 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia), durante 4 a 5 dias

consecutivos. A leucaferese deve ser iniciada no dia 5 e continuada, se necessário, até ao dia 6 com o objectivo de recolher 4 x 106 células CD34+/kg de peso corporal (PC) do receptor.

Neutropenia crónica grave (NCG) Neutropenia congénita

A dose inicial recomendada é de 1,2 MU/kg/dia (12 µg/kg/dia), em dose única ou em doses múltiplas. Neutropenia idiopática ou cíclica

A dose inicial recomendada é 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia), em dose única ou em doses múltiplas. Ajustes posológicos

O filgrastim deve ser administrado diariamente até se atingir e se possa manter a contagem de neutrófilos acima de 1,5 x 109/l. Quando é obtida uma resposta, deve estabelecer-se a dose mínima eficaz para manter este nível. A administração diária prolongada é necessária para manter uma contagem de neutrófilos adequada.

Após uma a duas semanas de tratamento, a dose inicial pode ser duplicada ou reduzida para metade, dependendo da resposta do doente. Subsequentemente, a dose deve ser ajustada individualmente em intervalos de 1 - 2 semanas para manter a contagem média de neutrófilos entre 1,5 x 109/l e 10 x 109/l.

Em doentes que apresentam infecções graves, pode ser considerado um esquema mais rápido de aumento das doses. Em estudos clínicos, 97% dos doentes que responderam, apresentaram uma resposta completa com doses ≤ 2,4 MU/kg/dia (24 µg/kg/dia). Não foi estabelecida a segurança da administração prolongada de filgrastim em doses superiores a 2,4 MU/kg/dia (24 µg/kg/dia) em doentes com NCG.

Infecção por VIH Reversão da neutropenia

A dose inicial recomendada de filgrastim é 0,1 MU/kg/dia (1 µg/kg/dia) administrado diariamente com titulação da dose até a um máximo de 0,4 MU/kg/dia (4 µg/kg/dia), até que seja alcançada e possa ser mantida uma contagem normal de neutrófilos (CAN > 2,0 x 109/l.). Em estudos clínicos, > 90% dos doentes responderam a estas doses, atingindo a reversão da neutropenia numa mediana de 2 dias.

Num pequeno número de doentes (<10%), foram necessárias doses até 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia) para reverter a neutropenia.

Manutenção de uma contagem normal de neutrófilos

Quando se obtém a reversão da neutropenia, deve estabelecer-se a dose mínima eficaz para manter uma contagem normal de neutrófilos. Recomenda-se, como ajuste da dose inicial, administrar em dias alternados 30 MU/dia (300 µg/dia). Os valores da CAN dos doentes podem determinar que seja necessário um ajuste adicional da dose, com o objectivo de manter a contagem dos neutrófilos

> 2,0 x 109/l. Em estudos clínicos, foram necessárias doses de 30 MU/dia (300 µg/dia) administradas 1

a 7 dias por semana para manter a CAN > 2,0 x 109/l, sendo que a mediana da frequência das

administrações foi de 3 dias por semana. Pode ser necessária uma administração prolongada para manter a CAN > 2,0 x 109/l.

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Populações especiais

Doentes com insuficiência renal/hepática

Os estudos realizados com o filgrastim em doentes com insuficiência grave da função hepática e renal demonstram que exibe um perfil farmacocinético e farmacodinâmico semelhante ao observado em indivíduos normais. Nestas circunstâncias não é necessário um ajuste da dose.

Doentes pediátricos na NCG e nas neoplasias

Em estudos clínicos, 65% dos doentes tratados para NCG tinham menos de 18 anos de idade. A eficácia do tratamento foi comprovada para este grupo etário, na sua maior parte composto por doentes com neutropenia congénita. Não se observaram diferenças nos perfis de segurança para os doentes pediátricos submetidos a tratamento para NCG em comparação com adultos.

Os dados provenientes de estudos clínicos em doentes pediátricos indicam que a segurança e eficácia do filgrastim são semelhantes nos adultos e nas crianças a receber quimioterapia citotóxica.

As recomendações posológicas nos doentes pediátricos são idênticas às dos adultos a receber quimioterapia citotóxica mielossupressora.

Doentes idosos

Em ensaios clínicos com filgrastim foi incluído um pequeno número de doentes idosos. Não foram realizados estudos específicos para esta população de doentes. Portanto, não podem ser feitas recomendações de dose específicas para estes doentes.

Modo de administração

Quimioterapia citotóxica estabelecida

O filgrastim pode ser administrado por injecção subcutânea diária ou, em alternativa, por perfusão intravenosa diária durante 30 minutos. Para mais instruções sobre a diluição com solução de glucose a 50 mg/ml (5%) ver a secção 6.6. Na maior parte dos casos prefere-se a via subcutânea. Existem alguns indícios, provenientes de um estudo de administração de dose única, de que a administração por via intravenosa pode encurtar a duração do efeito. A relevância clínica deste facto para a administração de doses múltiplas não é clara. A escolha da via de administração deve depender das circunstâncias clínicas individuais. Em estudos clínicos aleatorizados foi utilizada uma dose subcutânea de 23 MU/m2/dia (230 µg/m2/dia) ou 0,4 - 0,84 MU/kg/dia (4 - 8,4 µg/kg/dia).

Doentes tratados com terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea

O filgrastim é administrado por perfusão intravenosa de curta duração num período de 30 minutos ou como perfusão subcutânea ou intravenosa contínua num período de 24 horas, em cada caso após diluição em 20 ml de solução de glucose a 50 mg/ml (5%). Para mais instruções sobre a diluição com solução de glucose a 50 mg/ml (5%) ver a secção 6.6.

Mobilização de CPSP Injecção subcutânea.

Para a mobilização de CPSP em doentes submetidos a terapêutica mielossupressora ou mieloablativa seguida de transplante autólogo de CPSP a dose recomendada de filgrastim também pode ser

administrada em perfusão subcutânea contínua durante 24 horas. Para perfusão, o filgrastim deve ser diluído em 20 ml de glucose a 50 mg/ml (5%). Para mais instruções sobre a diluição com solução de glucose a 50 mg/ml (5%), ver a secção 6.6.

NCG/infecção por VIH Injecção subcutânea.

4.3 Contra-indicações

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4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Advertências especiais

Filgrastim não deve ser utilizado para aumentar a dose de quimioterapia citotóxica para além dos regimes posológicos estabelecidos (ver abaixo).

Filgrastim não deve ser administrado a doentes com neutropenia congénita grave (Síndrome de Kostman) com anomalias citogenéticas (ver abaixo).

Quimioterapia citotóxica estabelecida Crescimento celular maligno

Uma vez que as investigações mostraram que o G-CSF pode promover o crescimento de células mielóides in vitro, devem ser consideradas as seguintes advertências.

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia da administração de filgrastim em doentes com síndrome mielodisplásica ou leucemia mielógena crónica. Portanto, o filgrastim não é indicado para utilização nestas situações. Deve-se ter cuidado especial para distinguir os diagnósticos de

transformação blástica de uma leucemia mielóide crónica dos de uma leucemia mielóide aguda (LMA).

Tendo em conta os dados limitados sobre a segurança e eficácia em doentes com LMA secundária, filgrastim deve ser administrado com precaução.

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia da administração de filgrastim em doentes com LMA de novo, com idades < 55 anos e indicadores citogenéticos favoráveis [t(8;21), t(15;17), e inv(16)]. Leucocitose

Foram observadas contagens de glóbulos brancos iguais ou superiores a 100 x 109/l em menos de 5% dos doentes que receberam filgrastim em doses superiores a 0,3 MU/kg/dia (3 μg/kg/dia). Não foram notificados quaisquer efeitos indesejáveis directamente atribuíveis a este grau de leucocitose. No entanto, devido aos potenciais riscos associados com a leucocitose grave, deve ser realizada uma contagem de glóbulos brancos em intervalos regulares durante a terapêutica com filgrastim. Se o número de leucócitos exceder 50 x 109/l após o limiar esperado, a administração de filgrastim deve ser

interrompida imediatamente. No entanto, durante o período de administração de filgrastim para mobilização de CPSP, filgrastim deve ser interrompido ou a sua dose reduzida se a contagem de leucócitos for superior a 70 x 109/l.

Riscos associados com o aumento das doses de quimioterapia

Devem ser tomadas precauções especiais em doentes tratados com doses elevadas de quimioterapia, dado que não está demonstrada uma melhor resposta tumoral e porque a intensificação das doses de agentes quimioterapêuticos pode levar a um aumento das toxicidades, incluindo efeitos cardíacos, pulmonares, neurológicos e dermatológicos (consultar o Resumo das Características do Medicamento dos agentes de quimioterapia específicos utilizados).

O tratamento com filgrastim em monoterapia não previne a trombocitopenia nem a anemia devidas à quimioterapia mielossupressora. Dada a possibilidade de receber doses mais elevadas de

quimioterapia (por exemplo, doses máximas no esquema prescrito), o doente pode ter um maior risco para trombocitopenia e anemia. É recomendada a monitorização regular do número de plaquetas e do hematócrito. Deve ser tomada uma precaução especial na administração de agentes quimioterapêuticos em monoterapia ou em associação, que se sabe provocarem trombocitopenia grave.

A utilização de células CPSP mobilizadas por filgrastim demonstrou reduzir a intensidade e a duração da trombocitopenia após quimioterapia mielossupressora ou mieloablativa.

Outras precauções especiais

Não foram estudados os efeitos de filgrastim em doentes com redução substancial dos progenitores mielóides. Filgrastim actua primariamente nos precursores neutrofílicos para exercer o seu efeito no

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aumento das contagens de neutrófilos. Portanto, em doentes com redução do número de precursores, a resposta pode estar diminuída (tais como os tratados com quimioterapia ou radioterapia intensivas, ou aqueles com medula óssea infiltrada por tumor).

Foram notificados casos de Doença do Enxerto vs. Hospedeiro (DEvH) e mortes em doentes tratados com G-CSF após transplante alogénico de medula óssea (ver secção 5.1).

Mobilização de CPSP

Exposição anterior a agentes citotóxicos

Doentes que tenham sido submetidos previamente a terapêutica mielossupressora muito intensa, seguida da administração de filgastrim para mobilização de CPSP, podem não apresentar suficiente mobilização destas células sanguíneas para atingir o nível mínimo recomendado

(≥ 2,0 x 106 células CD34+/kg) ou obter uma aceleração da recuperação das plaquetas com a mesma

extensão.

Alguns agentes citotóxicos exibem toxicidades específicas para o conjunto dos progenitores das células hematopoiéticas e podem afectar negativamente a mobilização das células progenitoras. Agentes tais como o melfalano, a carmustina (BCNU) e a carboplatina, quando administrados durante períodos prolongados antes das tentativas de mobilização de células progenitoras, podem reduzir a colheita de células progenitoras. No entanto, a administração de melfalano, carboplatina ou BCNU concomitantemente com o filgrastim demonstrou ser eficaz na mobilização de células progenitoras. Quando se pretende um transplante de células progenitoras do sangue periférico é aconselhável

planear o procedimento de mobilização das células estaminais no início do tratamento do doente. Deve ser prestada especial atenção ao número de células progenitoras mobilizadas em tais doentes antes da administração de doses elevadas de quimioterapia. Se as colheitas de células forem inadequadas, medidas pelos critérios acima mencionados, devem ser consideradas como alternativas outras formas de tratamento que não exijam o suporte de células progenitoras.

Avaliação das colheitas de células progenitoras

Na avaliação do número de células progenitoras colhidas em doentes tratados com filgrastim, deve ser prestada especial atenção ao método de quantificação. Os resultados da análise por citometria de fluxo do número de células CD34+ podem variar em função da metodologia específica utilizada e,

consequentemente, as recomendações de números baseadas em estudos efectuados noutros laboratórios devem ser interpretadas com precaução.

A análise estatística da relação entre o número de células CD34+ perfundidas e a velocidade da

recuperação plaquetária, após quimioterapia de dose elevada, indica uma relação complexa mas contínua. A recomendação de um valor mínimo igual ou superior a 2,0 x 106 de células CD34+/kg é

baseada em trabalhos publicados sobre reconstituição hematológica adequada. Os valores superiores a este valor mínimo parecem estar relacionados com uma recuperação mais rápida e os valores

inferiores a uma recuperação mais lenta.

Dadores saudáveis antes de um transplante alogénico de CPSP

A mobilização de CPSP não proporciona um benefício clínico directo aos dadores saudáveis e deve ser apenas considerada com o objectivo de um transplante alogénico de células estaminais.

A mobilização de CPSP deve ser apenas considerada em dadores que cumpram critérios de elegibilidade clínicos e laboratoriais para a doação de células estaminais. Deve ser dada especial atenção aos valores hematológicos e às doenças infecciosas.

A segurança e eficácia do filgrastim não foram avaliadas em dadores saudáveis com < 16 anos ou > 60 anos de idade.

Foi observada trombocitopenia transitória (plaquetas < 100 x 109/l) após a administração de filgrastim

e leucaferese em 35% dos indivíduos estudados. Entre estes, dois casos de plaquetas < 50 x 109/l

foram notificados e atribuídos ao procedimento de leucaferese. Se for necessário mais do que uma leucaferese, deve ser prestada atenção especial aos dadores com plaquetas < 100 x 109/l antes da

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leucaferese; em geral as aféreses não devem ser efectuadas se os valores de plaquetas forem < 75 x 109/l.

As leucafereses não devem ser efectuadas em dadores que tomam anticoagulantes ou que tenham problemas conhecidos de hemostase.

A administração de filgrastim deve ser descontinuada ou a dose deve ser reduzida se a contagem de leucócitos for > 70 x 109/l.

Os dadores que receberam G-CSFs para a mobilização de CPSP devem ser monitorizados até os valores hematológicos voltarem ao normal. Está a decorrer umseguimento de segurança a longo prazo de dadores. Durante 4 anos, não foram notificados casos de anomalias na hematopoiese em dadores normais. Não obstante, não pode ser excluído o risco da promoção de um clone mielóide maligno. É recomendado que o centro de aférese implemente um registo sistemático e o seguimento dos dadores de células estaminais para assegurar a monitorização da segurança a longo prazo.

Foram observadas modificações citogénicas transitórias em dadores normais após a utilização de G-CSF. O significado destas alterações em termos do desenvolvimento da malignidade hematológica é desconhecido. Após administração de G-CSFs, foram notificados casos frequentes mas geralmente assintomáticos de esplenomegália e casos muito raros de ruptura esplénica em dadores saudáveis e doentes. Alguns casos de ruptura esplénica foram fatais. Portanto, as dimensões do baço devem ser cuidadosamente monitorizadas (por exemplo, exame clínico, ecografia). Um diagnóstico de possível ruptura esplénica deve ser considerado em dadores e/ou doentes que apresentem dor abdominal no quadrante superior esquerdo ou dor na extremidade do ombro esquerdo.

Em dadores normais, foram notificados muito raramente acontecimentos adversos pulmonares (hemoptise, hemorragia pulmonar, infiltrações pulmonares, dispneia e hipoxia) durante a

farmacovigilância após introdução no mercado. No caso de acontecimentos adversos pulmonares suspeitos ou confirmados, deve considerar-se a interrupção do tratamento com filgrastim e administrarem-se os cuidados médicos apropriados.

Receptores de CPSP alogénicas mobilizadas com filgrastim

Os dados actuais indicam que as interacções imunológicas entre as CPSP alogénicas recolhidas e o receptor podem estar associadas a um aumento do risco para doença do enxerto vs. hospedeiro (DEvH) aguda e crónica quando comparado com o do transplante de medula óssea.

NCG

Contagem das células sanguíneas

As contagens de plaquetas devem ser monitorizadas com rigor, especialmente durante as primeiras semanas de terapêutica com filgrastim. Deve ser tida em consideração a interrupção intermitente ou a diminuição da dose de filgrastim em doentes que desenvolvam trombocitopenia, ou seja, nível de plaquetas consistentemente < 100.000/mm3.

Ocorrem outras alterações de células sanguíneas, incluindo anemia e aumentos transitórios das células precursoras mielóides que exigem monitorização rigorosa das contagens celulares.

Transformação em leucemia ou síndrome mielodisplásica

Deve ser tomada precaução especial no diagnóstico das neutropenias crónicas graves para as distinguir de outras alterações hematopoiéticas, tais como anemia aplásica, mielodisplasia e leucemia mielóide. Antes do tratamento, devem ser realizados hemogramas com a fórmula leucocitária e a contagem de plaquetas, e uma avaliação da morfologia e do cariótipo da medula óssea.

Em doentes com NCG tratados com filgrastim em estudos clínicos, foi observada uma baixa frequência (aproximadamente 3%) de síndromes mielodisplásicas (SMD) ou de leucemia. Esta

observação só foi feita em doentes com neutropenia congénita. As leucemias e SMD são complicações naturais da doença e têm relação incerta com a terapêutica com filgrastim. Num subgrupo de

aproximadamente 12% de doentes com avaliações citogenéticas normais no início, foram

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Se os doentes com NCG desenvolverem anomalias citogenéticas, os riscos e benefícios do tratamento com filgrastim devem ser avaliados com cuidado; filgrastim deve ser descontinuado se ocorrer SMD ou leucemia. Actualmente, não é ainda claro se o tratamento a longo prazo de doentes com NCG pode predispor os doentes para anomalias citogenéticas, SMD ou transformação leucémica. É recomendada a realização de exames morfológicos e citogenéticos da medula óssea a intervalos regulares

(aproximadamente em intervalos 12 meses). Outras precauções especiais

Devem ser excluídas as causas de neutropenia transitória, tais como infecções virais.

A esplenomegalia é um efeito directo do tratamento com filgrastim. Trinta e um por cento (31%) dos doentes em estudos revelaram esplenomegalia palpável. No início da terapêutica com filgrastim ocorreram aumentos do volume esplénico, medidos por radiografia, com tendência para estabilizar. Observou-se que as reduções da dose diminuíam ou detinham a progressão da hipertrofia esplénica, e em 3% dos doentes foi necessária uma esplenectomia. O tamanho do baço deve ser avaliado

regularmente. A palpação abdominal deve ser suficiente para detectar os aumentos anormais do volume esplénico.

Ocorreu hematúria/proteinúria num pequeno número de doentes. Devem ser realizadas análises regulares à urina para monitorizar este acontecimento.

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia em recém-nascidos e em doentes com neutropenia auto-imune.

Infecção por VIH

Contagens de células sanguíneas

A CAN deve ser cuidadosamente monitorizada, especialmente durante as primeiras semanas de tratamento com filgrastim. Alguns doentes podem responder muito rapidamente à dose inicial de filgrastim e com um considerável aumento da contagem de neutrófilos. É recomendado que a CAN seja determinada diariamente durante os primeiros 2 a 3 dias de administração de filgrastim. A partir desse momento, é recomendado que a CAN seja avaliada pelo menos duas vezes por semana durante as primeiras duas semanas e uma vez por semana, ou em semanas alternadas, durante a terapêutica de manutenção. Durante a administração intermitente com 30 MU/dia (300 μg/dia) de filgrastim podem existir grandes flutuações na CAN dos doentes ao longo do tempo. Com o objectivo de determinar o limiar ou a CAN mínima de um doente, é recomendado que as colheitas de sangue para avaliação da CAN sejam efectuadas imediatamente antes de todas as administrações programadas de filgrastim. Risco associado ao aumento das doses dos medicamentos mielossupressores

O tratamento com filgrastim em monoterapia não exclui a trombocitopenia nem a anemia provocadas por tratamentos mielossupressores. Como resultado da possibilidade de receber doses mais elevadas ou um maior número destes medicamentos juntamente com a terapêutica com filgrastim, o doente pode ter um risco aumentado para desenvolver trombocitopenia e anemia. É recomendada a monitorização regular das contagens das células sanguíneas (ver acima).

Infecções e neoplasias que causam mielossupressão

A neutropenia pode ser provocada por infecções oportunistas que infiltram a medula óssea, tais como o complexo Mycobacterium avium, ou por neoplasias como o linfoma. Em doentes com infiltração da medula óssea por infecção ou neoplasia conhecidas, deve ser considerada terapêutica adequada para o tratamento da doença subjacente, além da administração de filgrastim para o tratamento da

neutropenia. Não foram ainda convenientemente estabelecidos os efeitos de filgrastim sobre a neutropenia causada por infiltração medular devida a infecções ou a neoplasias.

Outras precauções especiais

Foram notificadas reacções adversas pulmonares raras, em especial pneumonia intersticial, após administração de G-CSF (ver secção 4.8). Doentes com uma história recente de infiltrações

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como tosse, febre e dispneia associados a sinais radiológicos de infiltração pulmonar e deterioração da função pulmonar podem ser sintomas preliminares indicativos de Síndrome de Dificuldade

Respiratória do Adulto (SDRA). Nestes casos, a administração de filgrastim deve ser descontinuada e iniciado tratamento apropriado.

A monitorização da densidade óssea pode estar indicada em doentes com doença óssea osteoporótica submetidos a tratamento contínuo com filgrastim durante mais de 6 meses.

Foram notificadas crises falciformes, em alguns casos fatais, em doentes com anemia das células falciformes com a utilização de filgrastim. Os médicos devem ter uma precaução especial quando considerarem a utilização de filgrastim em doentes com anemia das células falciformes, e só após uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios potenciais.

O aumento da actividade hematopoiética da medula óssea em resposta à terapêutica com factor do crescimento foi associado a resultados positivos transitórios na imagiologia óssea. Isto deve ser tido em consideração quando se interpretam os resultados de imagiologia óssea.

Excipientes

Zarzio contém sorbitol. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem utilizar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram ainda estabelecidas a segurança e a eficácia de filgrastim quando administrado no mesmo dia que a quimioterapia citotóxica mielossupressora. Tendo em conta a sensibilidade das células mielóides em divisão rápida à quimioterapia citotóxica mielossupressora, a utilização de filgrastim não é recomendada no período que decorre entre as 24 horas anteriores e as 24 horas posteriores à

quimioterapia. Existem dados preliminares, obtidos a partir de um grupo pequeno de doentes tratados concomitantemente com filgrastim e 5-fluorouracilo, que indicam que a gravidade da neutropenia pode ser exacerbada.

As possíveis interacções com outros factores de crescimento hematopoiéticos e com citoquinas não foram ainda investigadas, em ensaios clínicos.

Dado que o lítio promove a libertação de neutrófilos, é provável que possa potenciar o efeito do filgrastim. Apesar desta interacção não ter sido formalmente investigada, não existe qualquer evidência de que tal interacção possa ser prejudicial.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não existem dados suficientes sobre a utilização de filgrastim em mulheres grávidas. Existem comunicações na literatura onde se demonstra a passagem de filgrastim através da placenta em mulheres grávidas. Não existe evidência, a partir de estudos em ratos e coelhos, de que o filgrastim seja teratogénico. Foi observada uma incidência aumentada de perda embrionária em coelhos, mas não foram observadas malformações.

Na gravidez, o possível risco da utilização de filgrastim para o feto deve ser ponderado em relação ao benefício terapêutico esperado.

Desconhece-se se filgrastim é excretado no leite humano, portanto, não se recomenda a sua utilização em mulheres a amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

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4.8 Efeitos indesejáveis

As reacções adversas notificadas mais frequentemente, atribuíveis ao filgrastim, são dor

musculosquelética ligeira a moderada em mais de 10% dos doentes. A dor musculosquelética é, normalmente, controlada por analgésicos convencionais.

As reacções adversas a seguir indicadas são classificadas de acordo com a frequência e classes de sistemas de órgãos. Os grupos de frequência são definidos de acordo com a seguinte convenção: Muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1. Reacções adversas em ensaios clínicos em doentes oncológicos

Doenças do sistema imunitário

Muito raros: Reacções de tipo alérgico*, incluindo anafilaxia, exantema cutâneo, urticária, angioedema, dispneia e hipotensão

Vasculopatias

Pouco frequentes: Hipotensão (transitória)

Raros: Vasculopatias* incluindo doença veno-oclusiva e perturbações do volume de fluidos

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito raros: Edema pulmonar*, pneumonia intersticial*, infiltração pulmonar* Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Muito raros: Síndrome de Sweet*, vasculite cutânea Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Muito frequentes: Dor musculosquelética (ligeira ou moderada) Frequentes: Dor musculosquelética (grave)

Muito raros: Exacerbação da artrite reumatóide Doenças renais e urinárias

Muito raros: Perturbações da micção (predominantemente disúria) Exames complementares de diagnóstico

Muito frequentes: Aumento da fosfatase alcalina sanguínea, da lactato desidrogenase (LDH) sanguínea, da gama-glutamil transferase (GGT) e do ácido úrico sanguíneo (reversível, dependente da dose, ligeiro ou moderado)

(12)

Tabela 2. Reacções adversas em ensaios clínicos em dadores normais submetidos a mobilização de CPSP

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequentes: Reacção alérgica grave: anafilaxia, angioedema, urticária, exantema Doenças do sangue e do sistema linfático

Muito frequentes: Leucocitose (GB > 50 x 109/l), trombocitopenia

(plaquetas < 100 x 109/l, transitória)

Frequentes: Esplenomegalia (geralmente assintomática assintomática, também em doentes)

Pouco frequentes: Disfunções esplénicas

Muito raros: Ruptura esplénica (também em doentes) Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: Cefaleias

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito raros: Hemoptise*, hemorragia pulmonar*, infiltrações pulmonares*, dispneia*, hipoxia*

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Muito frequentes: Dor musculosquelética (ligeira a moderada, transitória) Pouco frequentes: Exacerbação da artrite reumatóide e sintomas de artrite Exames complementares de diagnóstico

Frequentes: Aumento da fosfatase alcalina e LDH sanguíneas (transitório, menor)

Pouco frequentes: Aumento da aspartato aminotransferase (AST) e do ácido úrico sanguíneo (transitório, menor)

* ver em baixo

Tabela 3. Reacções adversas em ensaios clínicos em doentes com NCG

Doenças do sangue e do sistema linfático

Muito frequentes: Anemia, esplenomegalia (pode ser progressiva numa minoria de casos)

Frequentes: Trombocitopenia Pouco frequentes: Disfunções esplénicas Doenças do sistema nervoso

Frequentes: Cefaleias

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito frequentes: Epistaxe

Doenças gastrointestinais Frequentes: Diarreia Afecções hepatobiliares

Frequentes: Hepatomegalia Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Frequentes: Vasculite cutânea (durante a utilização prolongada), alopécia, exantema

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Muito frequentes: Dor musculosquelética generalizada, dor óssea Frequentes: Osteoporose, artralgia

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes: Hematúria, proteinúria

Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: Dor no local de injecção

Exames complementares de diagnóstico

Muito frequentes: Aumento da fosfatase alcalina e LDH sanguíneas e do ácido úrico sanguíneo (transitório), diminuição da glucose sanguínea

(13)

Tabela 4. Reacções adversas em ensaios clínicos em doentes com VIH

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequentes: Disfunções esplénicas, esplenomegalia* Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Muito frequentes: Dor musculosquelética (ligeira a moderada) * ver em baixo

Em estudos clínicos aleatorizados e controlados por placebo, filgrastim não aumentou a incidência dos efeitos indesejáveis associados à quimioterapia citotóxica. Foram notificados efeitos indesejáveis com igual frequência, em doentes tratados com filgrastim/quimioterapia e placebo/quimioterapia, que incluíram náuseas e vómitos, alopécia, diarreia, fadiga, anorexia, mucosite, cefaleias, tosse, exantema, dores no peito, fraqueza generalizada, dor de garganta, obstipação e dor não especificada.

Ocorreram reacções alérgicas no tratamento inicial ou em tratamentos subsequentes em doentes a receber filgrastim. Em geral, as notificações foram mais frequentes após administração intravenosa. Em alguns casos, os sintomas recorreram com novas administrações, sugerindo uma relação causal. Filgrastim deve ser descontinuado de forma permanente em doentes que sofram reacções alérgicas graves.

Foram notificados casos de vasculopatias em doentes submetidos a quimioterapia com doses elevadas seguida de transplante autólogo de medula óssea. Não foi estabelecida uma associação causal com o filgrastim.

Em alguns casos, foram notificadas reacções adversas pulmonares, tendo como consequência insuficiência respiratória ou síndrome de dificuldade respiratória do adulto (SDRA), que pode ser fatal. Em dadores normais, foram notificados muito raramente acontecimentos adversos pulmonares (hemoptise, hemorragia pulmonar, infiltrações pulmonares, dispneia e hipoxia) durante a

farmacovigilância após introdução no mercado (ver secção 4.4).

Ocasionalmente foi referida a ocorrência da síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril aguda) em doentes oncológicos. Contudo, uma vez que uma percentagem significativa destes doentes sofria de leucemia, doença que se sabe estar associada à síndrome de Sweet, a relação causal com filgrastim não foi esclarecida.

Foram notificados casos isolados de crises falciformes em doentes com anemia das células falciformes (ver secção 4.4). A frequência é desconhecida.

Em todos os casos de esplenomegalia em doentes com VIH, o exame físico mostrou que este aumento era ligeiro ou moderado e que a evolução clínica foi benigna; nenhum dos doentes teve um

diagnóstico de hiperesplenismo e nenhum dos doentes foi sujeito a esplenectomia. Como a hipertrofia esplénica é uma observação frequente em doentes com infecção por VIH e está presente em vários graus na maior parte dos doentes com SIDA, a relação com o tratamento com filgrastim é não é clara. Imunogenicidade

Em quatro estudos clínicos, nenhum dos voluntários saudáveis ou doentes oncológicos desenvolveu anticorpos anti-rhG-CSF (nem por ligação nem por neutralização) durante o tratamento com Zarzio. 4.9 Sobredosagem

Não foram estabelecidos os efeitos da sobredosagem com filgrastim.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

(14)

O G-CSF humano é uma glicoproteína que regula a produção e a libertação de neutrófilos funcionais da medula óssea. Zarzio contendo r-metHuG-CSF (filgrastim) provoca, num espaço de 24 horas, um forte aumento do número de neutrófilos no sangue periférico, com aumentos mínimos dos monócitos. Em alguns doentes com NCG, o filgrastim pode também induzir um pequeno aumento do número de eosinófilos e basófilos circulantes relativamente aos valores de base; alguns destes doentes podem ter já eosinofilia ou basofília antes do tratamento. O aumento das contagens de neutrófilos é dependente da dose, nas doses recomendadas. Os neutrófilos produzidos em resposta ao filgrastim apresentam função normal ou aumentada, como demonstrado em ensaios sobre as funções fagocítica e

quimiotáctica. Após a suspensão do tratamento com filgrastim, o número de neutrófilos circulantes diminui em 50% no espaço de 1 dia a 2 dias e para valores normais no espaço de 1 dia a 7 dias. Tal como com outros factores de crescimento hematopoiéticos, o G-CSF demonstrou propriedades estimuladoras sobre as células endoteliais humanas in vitro, que têm receptores específicos para G-CSF. Desta forma, o G-CSFG mostrou induzir funções das células endoteliais relacionadas com a angiogenese. Adicionalmente, o G-CSF mostrou aumentar a migração de neutrófilos através do endotélio vascular.

A utilização de filgrastim em doentes sujeitos a quimioterapia citotóxica conduz a reduções

significativas na incidência, gravidade e duração da neutropenia e da neutropenia febril. O tratamento com filgrastim reduz significativamente a duração da neutropenia febril, a utilização de antibióticos e o tempo de hospitalização após quimioterapia de indução para o tratamento da leucemia mielóide aguda ou terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea. A incidência de febre e infecções documentadas não diminuiu em qualquer um destes quadros clínicos. A duração da febre não diminuiu nos doentes submetidos a terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea.

A utilização de filgrastim, quer em monoterapia quer após quimioterapia, mobiliza as células progenitoras hematopoiéticas para o sangue periférico. Estas CPSPs autólogas podem ser colhidas e perfundidas após terapêutica citostática de dose elevada, quer em substituição, quer como

complemento do transplante de medula óssea. A perfusão de CPSPs acelera a recuperação hematopoiética reduzindo a duração do risco de complicações hemorrágicas e a necessidade de transfusões de plaquetas.

Um estudo retrospectivo europeu que avaliou a utilização de G-CSF após transplante alogénico de medula óssea em doentes com leucemias agudas sugeriu um aumento do risco de DEvH, mortalidade relacionada com o tratamento (MRT) e mortalidade quando o G-CSF foi administrado. Num estudo retrospectivo internacional separado, em doentes com leucemias mielógenas agudas e crónicas, não foi observado um efeito no risco de DEvH, MRT e mortalidade. Uma meta-análise de estudos sobre transplantes alogénicos, incluindo os resultados de nove ensaios aleatorizados prospectivos, 8 estudos retrospectivos e 1 estudo de caso controlado, não detectou um efeito nos riscos de DEvH aguda, DEvH crónica e mortalidade precoce relacionada com o tratamento.

Risco Relativo (IC de 95%) de DEvH e MRT

após tratamento com G-CSF após transplante de medula óssea Publicação Período do estudo N DEvH de grau agudo II - IV DEvH crónica MRT Meta-Análise (2003) 1986 - 2001a 1198 1,08 (0,87, 1,33) 1,02 (0,82, 1,26) 0,70 (0,38, 1,31) Estudo Retrospectivo Europeu (2004) 1992 - 2002b 1789 1,33 (1,08, 1,64) 1,29 (1,02, 1,61) 1,73 (1,30, 2,32) Estudo Retrospectivo Internacional (2006) 1995 - 2000b 2110 1,11 (0,86, 1,42) 1,10 (0,86, 1,39) 1,26 (0,95, 1,67)

aA análise inclui estudos envolvendo transplante de MO durante este período; alguns estudos

utilizaram GM-CSF

(15)

Utilização de filgrastim para a mobilização de CPSP em dadores saudáveis antes do transplante de CPSPs alogénicas

Em dadores normais, uma dose de 1 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia) administrada por via subcutânea durante 4 a 5 dias consecutivos permite uma colheita de 4 x 106 células CD34+/kg de PC do receptor

na maioria dos dadores, após duas leucafereses.

Os receptores de CPSPs alogénicas mobilizadas com filgrastim têm uma recuperação hematológica significativamente mais rápida, levando a uma diminuição significativa do tempo de recuperação não suportada de plaquetas quando comparado com o transplante alogénico de medula óssea.

A utilização de filgrastim em doentes, crianças ou adultos, com NCG (neutropenia congénita grave, neutropenia cíclica e neutropenia idiopática) induz um aumento sustido das contagens absolutas de neutrófilos no sangue periférico e uma redução das infecções e acontecimentos relacionados.

A utilização de filgrastim em doentes com infecção por VIH mantém as contagens dos neutrófilos no intervalo de valores normais, permitindo a administração programada de medicamentos antivirais e/ou de outros medicamentos mielossupressores. Não existe evidência de que os doentes com infecção por VIH tratados com filgrastim apresentem um aumento da replicação do VIH.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Ensaios cruzados, de dose única e doses múltiplas, com dupla ocultação, aleatorizados, realizados em 146 voluntários saudáveis demonstraram que o perfil farmacocinético de Zarzio era comparável ao do medicamento de referência após administração subcutânea e intravenosa.

Absorção

Uma dose subcutânea única de 0,5 MU/kg (5 µg/kg) resultou em concentrações séricas máximas após um tmáx de 4,5 ± 0,9 horas (média ± DP).

Distribuição

O volume de distribuição no sangue é aproximadamente de 150 ml/kg. Após administração subcutânea das doses recomendadas, as concentrações séricas mantiveram-se acima de 10 ng/ml durante 8 - 16 horas. Existe uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica de filgastrim, quer administrado por via intravenosa quer por via subcutânea.

Eliminação

A eliminação de filgrastim é não linear em relação à dose, a depuração sérica diminui com doses crescentes. O filgrastim parece ser eliminado principalmente por depuração mediada por neutrófilos, que fica saturada em doses elevadas. No entanto, a depuração sérica aumenta com a administração repetida enquanto a contagem de neutrófilos aumenta. A semi-vida média de eliminação sérica (t1/2) do

filgrastim após doses subcutâneas únicas variou entre 2,7 horas (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) e 5,7 horas (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) e prolongou-se após 7 dias de administração respectivamente para 8,5 - 14 horas.

A perfusão contínua de filgastrim durante um período até 28 dias, em doentes em fase de recuperação de um transplante autólogo de medula óssea, não produziu qualquer evidência de acumulação e resultou em semi-vidas de eliminação comparáveis.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Não existem dados pré-clínicos relevantes para o prescritor que sejam adicionais aos já incluídos noutras secções do Resumo das Características do Medicamento.

(16)

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes

Ácido glutâmico Sorbitol (E420) Polissorbato 80

Água para preparações injectáveis 6.2 Incompatibilidades

Zarzio não deve ser diluído em soluções de cloreto de sódio.

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados no secção 6.6.

O filgrastim diluído pode ser adsorvido por materiais de vidro e plástico, excepto quando diluído em solução de glucose a 50 mg/ml (5%) (ver secção 6.6).

6.3 Prazo de validade 30 meses.

Após diluição: A estabilidade físico-química em uso da solução diluída para perfusão foi demonstrada durante 24 horas entre 2ºC e 8ºC. Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, as condições e os tempos de conservação da solução em uso antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem exceder as 24 horas a temperatura entre 2ºC e 8ºC, excepto se a diluição tiver sido efectuada em condições assépticas controladas e validadas.

6.4 Precauções especiais de conservação Conservar no frigorífico (2ºC - 8ºC).

Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz. Condições de conservação do medicamento diluído, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Seringa pré-cheia (vidro tipo I) com agulha para injecção (aço inoxidável), com ou sem uma protecção de segurança para a agulha, contendo 0,5 ml de solução.

Embalagens de 1, 3, 5 ou 10 seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Antes da administração, a solução deve ser inspeccionada visualmente. Apenas devem ser utilizadas soluções límpidas e sem partículas. A exposição acidental a temperaturas de congelação não afecta adversamente a estabilidade de Zarzio.

Zarzio não contém conservantes. Devido ao possível risco de contaminação microbiana, as seringas de Zarzio destinam-se apenas a utilização única.

Diluição antes da administração (opcional)

(17)

Não se recomenda, em circunstância alguma, uma diluição para perfazer uma concentração final < 0,2 MU/ml (2 μg/ml).

Para doentes tratados com filgrastim diluído em concentrações < 1,5 MU/ml (15 μg/ml), deve ser adicionada albumina sérica humana (HSA) até perfazer uma concentração final de 2 mg/ml. Exemplo: Num volume final de injecção de 20 ml, as doses totais de filgrastim inferiores a 30 MU (300 μg) devem ser administradas após adição de 0,2 ml de solução de albumina sérica humana a 200 mg/ml (20%) Ph. Eur.

Quando diluído numa solução de glucose a 50 mg/ml (5%), o filgrastim é compatível com vidro e vários plásticos, incluindo cloreto de polivinilo, poliolefina (um co-polímero de polipropileno e polietileno) e polipropileno.

Utilização da seringa pré-cheia com uma protecção de segurança da agulha

A protecção de segurança da agulha cobre a agulha após a injecção para prevenir lesões por picada. Isto não afecta a operação normal da seringa. Prima o êmbolo lenta e continuamente até ter sido administrada a dose completa e o êmbolo não poder ser mais premido. Enquanto mantém a pressão no êmbolo, remova a seringa do doente. A protecção de segurança da agulha irá cobrir a agulha quando libertar o êmbolo.

Utilização da seringa pré-cheia sem uma protecção de segurança da agulha Administrar a dose de acordo com o protocolo padrão.

Eliminação

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Áustria

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

(18)

1. NOME DO MEDICAMENTO

Zarzio 48 MU/0,5 ml solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de solução contém 96 milhões de unidades (MU) [equivalente a 960 microgramas (µg)] de filgrastim*.

Cada seringa pré-cheia contém 48 MU (equivalente a 480 µg) de filgrastim em 0,5 ml.

* factor metionil recombinante de estimulação das colónias de granulócitos humanos (G-CSF) produzido em E. coli por tecnologia recombinante do ADN.

Excipiente: Cada ml de solução contém 50 mg de sorbitol (E420). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injectável ou para perfusão em seringa pré-cheia. Solução límpida, incolor a ligeiramente amarelada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

- Redução da duração da neutropenia e da incidência da neutropenia febril em doentes tratados com quimioterapia citotóxica estabelecida para doença maligna (com excepção da leucemia mielóide crónica e de síndromes mielodisplásicas), bem como na redução da duração da neutropenia em doentes sob terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea que se considerem estar sob um risco acrescido de desenvolver neutropenia grave prolongada. A segurança e a eficácia do filgrastim são semelhantes nos adultos e nas crianças a receber quimioterapia citotóxica.

- Mobilização de células progenitoras do sangue periférico (CPSP).

- Em crianças e adultos com neutropenia congénita grave, cíclica, ou idiopática com uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≤ 0,5 x 109/l e antecedentes de infecções graves ou

recorrentes, a administração prolongada do filgrastim é indicada para aumentar as contagens de neutrófilos e para reduzir a incidência e a duração de acontecimentos relacionados com

infecções.

- Tratamento da neutropenia persistente (CAN ≤ 1,0 x 109/l) em doentes com infecção por VIH

avançada, com o objectivo de reduzir os riscos de infecções bacterianas quando outras opções terapêuticas são inapropriadas.

4.2 Posologia e modo de administração

A terapêutica com filgrastim só deve ser administrada em colaboração com um centro de Oncologia com experiência no tratamento com o factor de estimulação das colónias de granulócitos (G-CSF) e que tenha os meios de diagnóstico necessários.

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Os procedimentos de mobilização e aferese devem ser executados em colaboração com um centro de Oncologia/Hematologia com experiência adequada neste campo e onde a monitorização das células progenitoras hematopoiéticas pode ser efectuada correctamente.

Zarzio está disponível nas doses de 30 MU/0,5 ml e 48 MU/0,5 ml. Quimioterapia citotóxica estabelecida

A dose recomendada de filgrastim é 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia). A primeira dose de filgrastim não deve ser administrada menos de 24 horas após a quimioterapia citotóxica.

A administração diária do filgrastim deve continuar até que o limiar neutrofílico esperado seja

ultrapassado e a contagem de neutrófilos volte ao seu valor normal. Após a quimioterapia estabelecida para os tumores sólidos, linfomas e leucemias linfóides espera-se que a duração do tratamento

necessário para atingir estes critérios seja no máximo de 14 dias. Após o tratamento de indução e consolidação para a leucemia mielóide aguda, a duração do tratamento poderá ser substancialmente superior (até 38 dias) dependendo do tipo, dose e plano de tratamentos da quimioterapia citotóxica utilizada.

Nos doentes em quimioterapia citotóxica, observa-se um aumento transitório nas contagens de neutrófilos, normalmente 1 a 2 dias após o início do tratamento com filgrastim. No entanto, para uma resposta terapêutica sustida, o tratamento com filgrastim não deve ser interrompido antes que se ultrapasse o limiar esperado e que a contagem de neutrófilos tenha voltado aos valores normais. Não é recomendada uma interrupção prematura do tratamento com filgrastim, antes de atingido o limiar neutrofílico esperado.

Doentes tratados com terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea A dose inicial recomendada de filgrastim é 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia). A primeira dose de filgrastim não deve ser administrada menos de 24 horas após a quimioterapia citotóxica mas no período de 24 horas após perfusão da medula óssea.

Ajustes posológicos: Assim que o limiar neutrofílico seja ultrapassado, a dose diária de filgrastim deve ser titulada de acordo com a resposta neutrofílica, como se segue:

Contagem absoluta de neutrófilos Ajuste da dose de filgrastim CAN > 1,0 x 109/l durante 3 dias

consecutivos Reduzir para 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia)

Depois, se a CAN se mantiver > 1,0 x 109/1

durante mais 3 dias consecutivos Descontinuar o tratamento com filgrastim Se a CAN diminuir para < 1,0 x 109/1 durante o período de tratamento, a dose de filgrastim

deve ser novamente aumentada de acordo com os passos acima descritos. Mobilização de CPSP

Doentes submetidos a terapêutica mielossupressora ou mieloablativa seguida de transplante autólogo de CPSP

A dose recomendada de filgrastim para a mobilização de CPSP quando utilizado em monoterapia é de 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia) durante 5 a 7 dias consecutivos. Esquema de leucaferese: uma ou duas leucafereses nos dias 5 e 6 são, em geral, suficientes. Noutras circunstâncias, podem ser necessárias leucafereses adicionais. A administração de filgrastim deve continuar até ao dia da última leucaferese. A dose recomendada de filgrastim para a mobilização de CPSP após quimioterapia mielossupressora é de 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia), administrada diariamente desde o primeiro dia após o termo da quimioterapia até que o limiar neutrofílico esperado tenha sido ultrapassado e a contagem de

neutrófilos esteja dentro dos valores normais. Deve efectuar-se a leucaferese durante o período em que a CAN sobe de < 0,5 x 109/l para > 5,0 x 109/l. Para doentes que não foram submetidos a

quimioterapia intensiva, uma leucaferese é habitualmente suficiente. Noutras circunstâncias, são recomendadas leucafereses adicionais.

(20)

Não estão disponíveis comparações prospectivas aleatorizadas dos dois métodos recomendados de mobilização (filgrastim utilizado em monoterapia ou em associação com quimioterapia

mielossupressora) na mesma população de doentes. O grau de variação entre doentes individuais e entre doseamentos laboratoriais das células CD34+ significa que a comparação directa entre diferentes

estudos é difícil. Portanto, é difícil recomendar um método óptimo. A escolha do método de

mobilização deve ser considerada em relação com os objectivos globais de tratamento de cada doente individual.

Dadores normais antes de um transplante alogénico de CPSP

Para a mobilização de CPSP em dadores normais antes de um transplante alogénico de CPSP, o filgrastim deve ser administrado na dose de 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia), durante 4 a 5 dias

consecutivos. A leucaferese deve ser iniciada no dia 5 e continuada, se necessário, até ao dia 6 com o objectivo de recolher 4 x 106 células CD34+/kg de peso corporal (PC) do receptor.

Neutropenia crónica grave (NCG) Neutropenia congénita

A dose inicial recomendada é de 1,2 MU/kg/dia (12 µg/kg/dia), em dose única ou em doses múltiplas. Neutropenia idiopática ou cíclica

A dose inicial recomendada é 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia), em dose única ou em doses múltiplas. Ajustes posológicos

O filgrastim deve ser administrado diariamente até se atingir e se possa manter a contagem de neutrófilos acima de 1,5 x 109/l. Quando é obtida uma resposta, deve estabelecer-se a dose mínima eficaz para manter este nível. A administração diária prolongada é necessária para manter uma contagem de neutrófilos adequada.

Após uma a duas semanas de tratamento, a dose inicial pode ser duplicada ou reduzida para metade, dependendo da resposta do doente. Subsequentemente, a dose deve ser ajustada individualmente em intervalos de 1 - 2 semanas para manter a contagem média de neutrófilos entre 1,5 x 109/l e 10 x 109/l.

Em doentes que apresentam infecções graves, pode ser considerado um esquema mais rápido de aumento das doses. Em estudos clínicos, 97% dos doentes que responderam, apresentaram uma resposta completa com doses ≤ 2,4 MU/kg/dia (24 µg/kg/dia). Não foi estabelecida a segurança da administração prolongada de filgrastim em doses superiores a 2,4 MU/kg/dia (24 µg/kg/dia) em doentes com NCG.

Infecção por VIH Reversão da neutropenia

A dose inicial recomendada de filgrastim é 0,1 MU/kg/dia (1 µg/kg/dia) administrado diariamente com titulação da dose até a um máximo de 0,4 MU/kg/dia (4 µg/kg/dia), até que seja alcançada e possa ser mantida uma contagem normal de neutrófilos (CAN > 2,0 x 109/l.). Em estudos clínicos, > 90% dos doentes responderam a estas doses, atingindo a reversão da neutropenia numa mediana de 2 dias.

Num pequeno número de doentes (<10%), foram necessárias doses até 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia) para reverter a neutropenia.

Manutenção de uma contagem normal de neutrófilos

Quando se obtém a reversão da neutropenia, deve estabelecer-se a dose mínima eficaz para manter uma contagem normal de neutrófilos. Recomenda-se, como ajuste da dose inicial, administrar em dias alternados 30 MU/dia (300 µg/dia). Os valores da CAN dos doentes podem determinar que seja necessário um ajuste adicional da dose, com o objectivo de manter a contagem dos neutrófilos

> 2,0 x 109/l. Em estudos clínicos, foram necessárias doses de 30 MU/dia (300 µg/dia) administradas 1

a 7 dias por semana para manter a CAN > 2,0 x 109/l, sendo que a mediana da frequência das

administrações foi de 3 dias por semana. Pode ser necessária uma administração prolongada para manter a CAN > 2,0 x 109/l.

(21)

Populações especiais

Doentes com insuficiência renal/hepática

Os estudos realizados com o filgrastim em doentes com insuficiência grave da função hepática e renal demonstram que exibe um perfil farmacocinético e farmacodinâmico semelhante ao observado em indivíduos normais. Nestas circunstâncias não é necessário um ajuste da dose.

Doentes pediátricos na NCG e nas neoplasias

Em estudos clínicos, 65% dos doentes tratados para NCG tinham menos de 18 anos de idade. A eficácia do tratamento foi comprovada para este grupo etário, na sua maior parte composto por doentes com neutropenia congénita. Não se observaram diferenças nos perfis de segurança para os doentes pediátricos submetidos a tratamento para NCG em comparação com adultos.

Os dados provenientes de estudos clínicos em doentes pediátricos indicam que a segurança e eficácia do filgrastim são semelhantes nos adultos e nas crianças a receber quimioterapia citotóxica.

As recomendações posológicas nos doentes pediátricos são idênticas às dos adultos a receber quimioterapia citotóxica mielossupressora.

Doentes idosos

Em ensaios clínicos com filgrastim foi incluído um pequeno número de doentes idosos. Não foram realizados estudos específicos para esta população de doentes. Portanto, não podem ser feitas recomendações de dose específicas para estes doentes.

Modo de administração

Quimioterapia citotóxica estabelecida

O filgrastim pode ser administrado por injecção subcutânea diária ou, em alternativa, por perfusão intravenosa diária durante 30 minutos. Para mais instruções sobre a diluição com solução de glucose a 50 mg/ml (5%) ver a secção 6.6. Na maior parte dos casos prefere-se a via subcutânea. Existem alguns indícios, provenientes de um estudo de administração de dose única, de que a administração por via intravenosa pode encurtar a duração do efeito. A relevância clínica deste facto para a administração de doses múltiplas não é clara. A escolha da via de administração deve depender das circunstâncias clínicas individuais. Em estudos clínicos aleatorizados foi utilizada uma dose subcutânea de 23 MU/m2/dia (230 µg/m2/dia) ou 0,4 - 0,84 MU/kg/dia (4 - 8,4 µg/kg/dia).

Doentes tratados com terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea

O filgrastim é administrado por perfusão intravenosa de curta duração num período de 30 minutos ou como perfusão subcutânea ou intravenosa contínua num período de 24 horas, em cada caso após diluição em 20 ml de solução de glucose a 50 mg/ml (5%). Para mais instruções sobre a diluição com solução de glucose a 50 mg/ml (5%) ver a secção 6.6.

Mobilização de CPSP Injecção subcutânea.

Para a mobilização de CPSP em doentes submetidos a terapêutica mielossupressora ou mieloablativa seguida de transplante autólogo de CPSP a dose recomendada de filgrastim também pode ser

administrada em perfusão subcutânea contínua durante 24 horas. Para perfusão, o filgrastim deve ser diluído em 20 ml de glucose a 50 mg/ml (5%). Para mais instruções sobre a diluição com solução de glucose a 50 mg/ml (5%), ver a secção 6.6.

NCG/infecção por VIH Injecção subcutânea.

4.3 Contra-indicações

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4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Advertências especiais

Filgrastim não deve ser utilizado para aumentar a dose de quimioterapia citotóxica para além dos regimes posológicos estabelecidos (ver abaixo).

Filgrastim não deve ser administrado a doentes com neutropenia congénita grave (Síndrome de Kostman) com anomalias citogenéticas (ver abaixo).

Quimioterapia citotóxica estabelecida Crescimento celular maligno

Uma vez que as investigações mostraram que o G-CSF pode promover o crescimento de células mielóides in vitro, devem ser consideradas as seguintes advertências.

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia da administração de filgrastim em doentes com síndrome mielodisplásica ou leucemia mielógena crónica. Portanto, o filgrastim não é indicado para utilização nestas situações. Deve-se ter cuidado especial para distinguir os diagnósticos de

transformação blástica de uma leucemia mielóide crónica dos de uma leucemia mielóide aguda (LMA).

Tendo em conta os dados limitados sobre a segurança e eficácia em doentes com LMA secundária, filgrastim deve ser administrado com precaução.

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia da administração de filgrastim em doentes com LMA de novo, com idades < 55 anos e indicadores citogenéticos favoráveis [t(8;21), t(15;17), e inv(16)]. Leucocitose

Foram observadas contagens de glóbulos brancos iguais ou superiores a 100 x 109/l em menos de 5% dos doentes que receberam filgrastim em doses superiores a 0,3 MU/kg/dia (3 μg/kg/dia). Não foram notificados quaisquer efeitos indesejáveis directamente atribuíveis a este grau de leucocitose. No entanto, devido aos potenciais riscos associados com a leucocitose grave, deve ser realizada uma contagem de glóbulos brancos em intervalos regulares durante a terapêutica com filgrastim. Se o número de leucócitos exceder 50 x 109/l após o limiar esperado, a administração de filgrastim deve ser

interrompida imediatamente. No entanto, durante o período de administração de filgrastim para mobilização de CPSP, filgrastim deve ser interrompido ou a sua dose reduzida se a contagem de leucócitos for superior a 70 x 109/l.

Riscos associados com o aumento das doses de quimioterapia

Devem ser tomadas precauções especiais em doentes tratados com doses elevadas de quimioterapia, dado que não está demonstrada uma melhor resposta tumoral e porque a intensificação das doses de agentes quimioterapêuticos pode levar a um aumento das toxicidades, incluindo efeitos cardíacos, pulmonares, neurológicos e dermatológicos (consultar o Resumo das Características do Medicamento dos agentes de quimioterapia específicos utilizados).

O tratamento com filgrastim em monoterapia não previne a trombocitopenia nem a anemia devidas à quimioterapia mielossupressora. Dada a possibilidade de receber doses mais elevadas de

quimioterapia (por exemplo, doses máximas no esquema prescrito), o doente pode ter um maior risco para trombocitopenia e anemia. É recomendada a monitorização regular do número de plaquetas e do hematócrito. Deve ser tomada uma precaução especial na administração de agentes quimioterapêuticos em monoterapia ou em associação, que se sabe provocarem trombocitopenia grave.

A utilização de células CPSP mobilizadas por filgrastim demonstrou reduzir a intensidade e a duração da trombocitopenia após quimioterapia mielossupressora ou mieloablativa.

Outras precauções especiais

Não foram estudados os efeitos de filgrastim em doentes com redução substancial dos progenitores mielóides. Filgrastim actua primariamente nos precursores neutrofílicos para exercer o seu efeito no

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