R e v i s t a d a S o c i e d a d e B m s i l e i r a d e M e d i c i n a T r o p i c a l 2 0 ( 4 ) : 1 9 9 - 2 0 4 , O u t- D e z , 1 9 8 7
S U S C E P T I B I L I D A D E D A M U C O S A G Á S T R I C A À A Ç Ã O L E S I V A D E U M S A L
B I L I A R E M R A T O S C H A G Á S I C O S C R Ô N I C O S
Lu iz Er n e st o d e A l m e i d a T r o n c o n 1 , O sm a n Ca i ix t o Si l v a 2 , Se r gi o Z u c o l o t o 3 , F r a n c i sc o F e r r iolli F il h o 4 e U l y sse s Ga r z e l l a M e n e gh e l l i 1
R a t o s i n o c u la d o s p r e v i a m e n t e c o m a c e p a Y d o T r y p a n o s o m a c r u z i ( n = 1 5 ) e r a t o s - c o n tr o le s d e m e s m a i d a d e e s e x o ( n = 1 5 ) f o r a m s u b m e t i d o s a e s tu d o q u e c o n s i s t i u
n o e x a m e d a m u c o s a g á s t r i c a a p ó s a e x p o s iç ã o in vivo d a m e s m a à s o l u ç ã o a c i d i f i c a d a d e u m s a l b ili a r , o ta u r o c o l a t o d e s ó d i o ( T C ) . E m 1 0 a n i m a i s d e c a d a g r u p o p r o c e d e u - s e t a m b é m à c o n ta g e m d o s n e u r ô n io s d o p l e x o m ie n té r i c o d o e s t ô m a g o e a o e x a m e h is to
-p a t o l ó g i c o d o s c o r -p o s n e u r o n a is , f e i t o e m m ic r o s c o -p i a ó -p t i c a c o n v e n c io n a l . E s c o r e s in d i c a t i v o s d a g r a v i d a d e d a s le s õ e s p r o d u z i d a s p e l o T C f o r a m s ig n i f i c a t i v a m e n t e m a io r e s ( P < 0 , 0 0 2 ) n o s r a t o s c h a g á s ic o s q u e n o s c o n tr o le s . A á r e a e r o s a d a d a m u c o s a g á s t r i c a ,
e m % d a á r e a t o t a l d a r e g i ã o g l a n d u l a r d o e s t ô m a g o , f o i s i g n i f i c a t i v a m e n t e m a i o r ( P < 0 , 0 2 ) n o s a n i m a i s c h a g á s ic o s ( 2 5 , 2 ± 1 8 , 0 ) q u e n o s c o n tr o le s ( 1 1 , 0 ± 1 7 ,4 ) . q u a n to a o n ú m e r o d e n e u r ô n i o s in t r a m u r a i s d o e s t ô m a g o , n ã o f o i o b s e r v a d a d i f e r e n ç a
s i g n i f ic a n te ( P > 0 , 1 0 ) e n tr e o s r a t o s c h a g á s i c o s ( 1 6 8 3 , 6 ± 4 4 9,7 n = 1 0 ) e o s c o n tr o le s ( 1 7 3 2 , 8 ± 4 0 1 , 1 n = 1 0 ) . N ã o h o u v e d if e r e n ç a q u a l i t a t i v a a o e x a m e h is to p a to ló g ic o
d o s c o r p o s n e u r o n a is . E s t e s r e s u l t a d o s i n d ic a m q u e , n a d o e n ç a d e C h a g a s e x p e r i m e n ta l c r ô n ic a , a m u c o s a g á s t r i c a é m a i s s e n s í v e l à a ç ã o l e s i v a d o T C , o q u e s u g e r e r e d u ç ã o d a
c it o p r o te ç ã o n a tu r a l d o e s t ô m a g o . E s t a a n o r m a l i d a d e n ã o d e v e d e c o r r e r d e a l t e r a ç õ e s d a in e r v a ç ã o in tr í n s e c a q u e i m p li q u e m r e d u ç ã o d o n ú m e r o d e n e u r ô n i o s i n tr a m u r a is
d o e s t ô m a g o , m a s p o d e s e r o r e s u l t a d o d e a l t e r a ç õ e s q u a l i t a t i v a s n ã o d e t e c t á v e i s à m ic r o s c o p ia ó p tic a .
Palavras chaves: Doença de Chagas. Gastropatia chagásica. Mucosa gástrica. Úlcera gástrica. Sais biliares.
A forma crônica da doença de Chagas, que tem a m iocard io p atia, o m egaesôfago e o megacólon como manifestações clínicas mais freqüentes, constitui o resultado tardio da infecção pelo protozoário T. c r u z i. O substrato histopatológico da doença reflete a des truição de neurônios do sistema nervoso autônomo que, ao longo do tubo digestivo expressa-se por intensa redução do número das células ganglionares dos plexos nervosos intramurais17.
O comprometimento do estômago na doença de Chagas é reconhecido a partir das demonstrações da existência de destruição de neurônios intramurais do órgão, feitas tanto no homem2 11 como em animais de experimentação1 20. Ainda que apenas excepcional
mente resulte em manifestações clínicas próprias25, a lesão dos plexos intramurais do estômago traz como
conseqüência alterações expressivas da motilidade18 21 22 34 e da secreção gástrica 22 2^ 32 33 34
Outro aspecto do comprometimento do estôma go na doença de Chagas refere-se à maior prevalência, sugerida em chagásicos crônicos, de lesões da mucosa gástrica, como úlcera péptica9 e a gastrite superfi cial26 34. A origem destas lesões tem sido atribuída a
conseqüências de possível disfunção motora antro- piloro-duodenal, como a estase gástrica9 e o refluxo biliar duodeno-gástrico26.
O objetivo do presente trabalho foi testar ex perimentalmente a hipótese de que na doença de Cha gas ocorra maior susceptibilidade da mucosa gástrica à ação lesiva do taurocolato de sódio, um sal biliar, que tem sido responsabilizado como causador de úlcera gástrica27 e de lesões superficiais do estômago24.
Endereço para correspondência: Dr. L.E.A. Troncon - Departamento de Clínica Médica <fo Hospital das Clinicas - 14048 Ribeirão Preto, SP, Brasil.
1. Departamento de Clínica Médica, Facuidade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP).
2. Departamento de Cirurgia, Ortopedia e Traumatologia, FM RP
3. Departamento de Patologia, FM RP
4. Departamento de Parasitologia, Microbiologiae Imunolo-gia, FM RP
Recebido para publicação em 27/2/86.
M ATERIAL E M ÉTODOS
A) A n i m a i s
Foram estudados 30 ratos albinos, da linhagem Wistar, com idade variando de 13 a 19 meses, prove nientes do Biotério Geral da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Estes animais foram distribuídos em 2 grupos:
a) Grupo de chagásicos crônicos: composto por 15 ra tos com peso variando de 230 g a 450 g (mediana:
T r o n c o L E A , S i l v a O C , Z u c o l o t o S , F e r r i o l i F .° F , M e n e g h e l l i U G . S u s c e p t i b i l i d a d e d e m u c o s a g á s t r i c a à a ç ã o le s iv a d e u m s a l b i l i a r e m r a t o s c h a g á s i c o s c r ô n i c o s . R e v i s t a d a S o c i e d a d e B r a s i l e i r a d e M e d i c i n a T r o p i c a l 2 0 : 1 9 9 - 2 0 4 , O u t- D e z , 1 9 8 7
300 g) que foram estudados de 12 a 18 meses após a infecção experimental pelo T. c r u z i . Esta foi efe tuada logo após o desmame dos animais, tendo os mesmos 25 a 30 dias de idade, por inoculação de sangue de ratos doadores em fase aguda da infecção pela cepa Ydo71 c r u z i. Cada animal recebeu por via intraperitoneal cerca de 0 , 2 ml (cerca de 1 0 0 0 tri-
pomastigotas/g) de sangue obtido do doador por punção cardíaca. Todos os animais desenvolveram a fase aguda da doença, com parasitemia compro vada.
b) Grupo controle: composto por 15 ratos com idade e distribuição por sexo semelhantes a do grupo de animais chagásicos e com peso variando de 230 g a 300 g (mediana: 248 g). Estes animais foram man tidos desde os 30 dias de idade nas mesmas condi ções ambientais que as empregadas para os ratos do grupo de chagásicos.
B) P r o c e d im e n to
A mucosa gástrica dos animais de ambos os gru pos foi exposta, em condições experimentais padroni zadas, a uma solução acidificada de taurocolato de sódio. Nas 24 horas precedentes ao teste, foram os animais mantidos em jejum, em gaiolas individuais de fijndo telado, para evitar a ingestão de pêlos e de fe zes. Durante este período, os animais ingeriram “ ad libitum” somente solução de sacarose a 1 0%.
A técnica de estudo empregada baseou-se no conjunto de procedimentos descrito por Shay e cola boradores para produção experimental de úlceras29 e
para estudo da secreção gástrica3^. Imediatamente antes do teste os animais eram pesados e, a seguir, anestesiados por administração intraperitoneal de solução a 25% de uretana, na dose de 0,5 ml/100 g de peso corporal. Em seguida, os ratos eram fixados em suporte apropriado. Estando os animais completa mente;, anestesiados, procedia-se à abertura da cavi dade abdominal por incisão mediana, seguida de ex posição completa do estômago, ligadura total do piloro com fio de algodão e reparo do esôfago e dos nervos vagos anterior e posterior com outro fio de algodão. Neste momento, era introduzida sonda de polietileno de calibre adequado, pela boca do animal até o estô mago. Por esta sonda era injetada solução 2,5 mM de taurocolato de sódio em ácido clorídrico 0,1 N , na dose de 2,0 ml/100 g de peso corporal. Imediatamente após o término da instilação era efetuada a ligadura total do esôfago, logo acima à transição esôfago-gás- trica, realizada com o fio de algodão que separava os nervos vagos do corpo do esôfago, com o cuidado de não incluí-los na ligadura. Exatamente 1 hora após o término da instilação da solução do sal biliar, o estô mago era ressecado e aberto completamente ao longo da grande curvatura com tesoura de ponta fina e, a seguir, estirado por meio de fixação de suas margens com alfinetes, o suficiente para que as pregas da muco
sa fossem desfeitas. Assim preparado foi colocado em cuba contendo formalina a 1 0% , com a mucosa
voltada para a superfície líquida por período de pelo menos 24 horas.
C) A v a l i a ç ã o d a le s ã o d a m u c o s a g á s t r i c a
Estando o estômago fixado, colocava-se sobre o mesmo uma placa de vidro recoberta por papel fino, o que permitia que se delineasse, por transparência, os limites externos da área glandular, bem como os con tornos das erosões produzidas.
Os desenhos obtidos eram então examinados por um observador que, desconhecendo a que grupo pertencia cada animal, avaliava a gravidade das le sões. Para tanto foram empregados dois critérios. O primeiro deles baseou-se em um sistema de escores7
segundo o qual cada lesão menor que 1 mm recebia o
escore 1, entre 1 e 2 mm de diâmetro recebia o esco
re 2, entre 2 e 3 mm o escore 3 e acima de 3 mm o es core 4. Para cada animal era então calculado um esco re total, pela soma dos escores referentes a cada lesão.
O segundo critério foi a medida da área lesada, expressa em porcentagem da área total da região glan dular do estômago. As referidas áreas foram estima das por superposição dos desenhos obtidos em papel fino, acima mencionados, em papel milimetrado.
D) C o n t a g e m d o s n e u r ô n io s in tr a m u r a is d o e s t ô m a g o Os neurônios do plexo de Auerbach foram estimados em 10 animais de cada grupo. Para tanto foi ressecada uma faixa do estômago de cerca de 1 cm de largura em toda extensão da víscera, na região glandu lar junto à transição com o rúmen. Estas faixas foram incluídas em parafina, para cortes seriados de 5ju.m, ten do sido montado em lâmina um em cada cinco cortes. Assim, um total de 40 cortes seriados equivale em ter mos nas lâminas a 1 mm de espessura de cada animal1. Estes cortes foram corados pela hematoxilina-eosina. O escalonamento dos cortes evita a contagem dupla, visto que o diâmetro médio do neurônio mienterico em ratos é de 25 jum4. Após a contagem dos neurônios, efe tuou-se exame histopatológico sumário dos gânglios dos plexos nervosos intramurais
E) A n á l i s e e s t a t í s t i c a
A comparação dos resultados obtidos no grupo de ratos chagásicos com os dos controles foi analisada por meio do test “ U ” de Mann-Whitney31. Foram consideradas significantes as diferenças em que os valores de p foram inferiores a 0,05.
RESULTADOS
Em todos os animais estudados, de ambos os grupos, foram observados edema e hiperemia da mu cosa gástrica, coexistindo com número variável de petéquias e de erosões em áreas circunscritas, de
T r o n c o L E A , S i l v a O C , Z u c o l o t o S , F e r r i o l i F . ° F , M e n e g h e l l i U G . S u s c e p t i b i l i d a d e d e m u c o s a g á s t r i c a à a ç ã o le s iv a d e u m s a l b i l i a r e m r a t o s c h a g á s i c o s c r ô n i c o s . R e v i s t a d a S o c i e d a d e B r a s i l e i r a d e M e d i c i n a T r o p i c a l 2 0 : 1 9 9 - 2 0 4 , O u t- D e z , 1 9 8 7
manho variável. Todas as lesões restringiam-se à re gião glandular do estômago, sendo poupado o rúmen (Fig. 1).
O exame macroscópico da mucosa gástrica após a exposição ao sal biliar revelou lesões mais acentuadas e mais extensas nos animais chagásicos que nos controles, conforme exemplifica a Figura 1.
Os escores indicativos da gravidade das ero sões foram significativamente maiores (p < 0,0 0 2) no grupo de ratos chagásicos que no controle. (Fig. 2).
Os valores referentes à área total das erosões da mucosa gástrica foram significativamente maiores (p < 0,0 2) no grupo de animais chagásicos que entre
os controles. (Fig. 3).
Assim sendo, a gravidade das lesões produzidas pelo sal biliar na mucosa gástrica dos animais com a doença de Chagas experimental, avaliada pelos 2 cri térios, foi maior que no grupo-controle.
Quanto ao número de neurônios intramurais do estômago, (Fig. 4), não houve diferença estatistica mente significante (p > 0,1 0) entre os dois grupos de animais. N ão se verificaram, também, diferenças entre chagásicos e controles quanto ao aspecto microscó pico dos corpos celulares neuronais dos gânglios in tramurais.
DISCUSSÃO
N o presente estudo, demonstrou-se que ratos com doença de Chagas experimental crônica apresen tam lesão mais grave da mucosa gástrica quando sub metidos, em condições padronizadas, à ação lesiva de um sal biliar, o tauroeolato de sódio.
M ódena19, estudando a incidência de erosões agudas da mucosa gástrica conseqüentes à ligadura total do piloro seguida de indução de hipoglicemia insulínica em ratos chagásicos crônicos e controles verificou que mais de 95% dos primeiros desenvol viam lesões, o que ocorreu em menos d e 1 5 % d o s últi mos. Em ambos os grupos, as erosões restringiram-se à região glandular do estômago, como foi verificado neste trabalho. Estes resultados, tomados em conjunto com os do presente estudo, indicam que a mucosa secretora do estômago de animais chagásicos é mais susceptível à lesão.
A proteção da mucosa do estômago, contra au- todigestão cloridro-péptica e a ação de agentes lesivos, depende da integridade de vários fatores que, em con junto, compõe a chamada “barreira da mucosa gás trica” 12 14. Integram esta barreira, entre outros ele
mentos, a estrutura lipoprotéica da membrana celular das células do epitélio gástrico, a camada fixa de muco que recobre este epitélio e a secreção alcalina de muco e de bicarbonato das células não parietais da mucosa do estômago14 15. O álcool, antiinflamatórios não es-
teróides como a aspirina e a indometacina e os sais biliares são agentes capazes de provocar a ruptura da
F ig . 1 - Lesões da mucosa gástrica produzidas pela exposi ção da mesma “ in vivo” à solução acidificada do sal biliar em animal chagásico (Esquerda) e controle (Direita). As lesões, petéquias e erosões circuns critas, restringem-se à região glandular do estômago, sendo mais acentuadas no animal chagásico.
T r o n c o L E A , S i l v a O C , Z u c o l o t o S , F e r r i o l i F .° F , M e n e g h e l l i U G . S u s c e p t i b i l i d a d e d e m u c o s a g á s t r i c a à a ç ã o le s iv a d e u m s a l b i l i a r e m r a t o s c h a g á s i c o s c r ô n i c o s . R e v i s t a d a S o c i e d a d e B r a s i l e i r a d e M e d i c i n a T r o p i c a l 2 0 : 1 9 9 - 2 0 4 , O u t- D e z , 1 9 8 7
mencionada barreira, permitindo a retrodifusão de áci do e a conseqüente lesão da mucosa gástrica1214 15. A administração prévia de prostaglandinas previne contra o desenvolvimento destas lesões28 efeito este denominado de citoproteção da mucosa gástrica1014
I6. O mecanismo responsável por esta ação citoprote- tora não é perfeitamente conhecido, mas tem sido atri buído a algumas ações demonstradas das prostaglan dinas como a redução da secreção gástrica de ácido e a estimulação da secreção alcalina de muco e de bicar bonato 1314 16.
Algumas evidências de ordem experimental sugerem a importância de influências neurais na cito proteção da mucosa gástrica. Assim é que a estimu lação vagai direta e a administração de drogas coli- nérgicas aumentam o conteúdo tissular de prostaglan dinas na mucosa gástrica316, bem como incrementam a secreção de muco e de bicarbonato pelo estômago13. Assim sendo, é de se supor que o bloqueio neural possa resultar em redução da eficiência da citoproteção. Em animais vagotomizados, entretanto, ocorre menor
agressão à mucosa gástrica quando exposta a agentes lesivos5 6. Nestas condições, é possível que o efeito da
vagotomia em reduzir a secreção gástrica de ácido, o que tem ação citoprotetora específica7, sobreponha-se ao efeito da desnervação sobre os diferentes compo nentes da barreira da mucosa gástrica. Por outro lado, em ratos com doença de Chagas não tem sido possível demonstrar redução da secreção gástrica de ácido 819, diferentemente do que tem sido repetidamente de monstrado no homem222 3 3 2 3 3 34. Face ao exposto, é
nossa interpretação que em ratos chagásicos crônicos, mantidos os níveis de secreção gástrica de ácido, o efeito de desnervação sobre os diferentes componen tes da barreira resulta em diminuição da resistência da mucosa gástrica à ação de agentes lesivos.
Surpreendentemente, no presente trabalho, não foi possível demonstrar no grupo de ratos chagásicos crônicos a esperada redução do número de neurônios intramurais do estômago, diferentemente do observa do por outros autores que empregaram a cepa Y do T. c r u z i na produção da doença de Chagas
T r o n c o L E A , S i l v a O C , Z u c o l o t o S , F e r r i o l i F .° F , M e n e g h e l l i U G . S u s c e p t i b i l i d a d e d e m u c o s a g á s t r i c a à a ç ã o le s iv a d e u m s a l b i l i a r e m r a t o s c h a g á s i c o s c r ô n i c o s . R e v i s t a d a S o c i e d a d e B r a s i l e i r a d e M e d i c i n a T r o p i c a l 2 0 : 1 9 9 - 2 0 4 , O u t- D e z , 1 9 8 7
tal e o mesmo método da contagem de neurônios1 8.
Também não se verificaram alterações degenerativas das células dos gânglios dos plexos nervosos intramu- rais. E possível, portanto, que, nos animais integrantes do grupo de ratos chagásicos crônicos do presente estudo, tenha ocorrido algum grau de lesão da iner- vação intrínseca do estômago mas não suficientemente intensa para resultar alterações qualitativas à micros- copia óptica convencional ou em redução do número de células ganglionares dos plexos intramurais. Não é possível descartar, contudo, a possibilidade de que outros fatores de natureza desconhecida, não relacio nados com a inervação intrínseca do estômago, mas de algum modo dependentes da inoculação prévia com formas sangüícolas do T. c r u z i sejam os responsáveis pela redução da resistência da mucosa gástrica à ação lesiva do taurocolato de sódio.
Em conclusão, os resultados do presente traba lho indicam que a mucosa gástrica de ratos com doença de Chagas experimental crônica é mais suscep tível à ação lesiva de um sal biliar, o que sugere redu ção da citoproteção natural do estômago. O esclare cimento dos mecanismos responsáveis pelo menciona do aumento da susceptibilidade à lesão, bem como o papel da inervação intrínseca do estômago na cito proteção da mucosa gástrica na doença de Chagas merecem outros estudos mais aprofundados.
Independentemente da natureza dos mecanis mos responsáveis pelo aumento da susceptibilidade da mucosa gástrica à lesão, a presente demonstração da ocorrência desta anormalidade em ratos chagásicos crônicos permite inclui-la entre as possíveis causas da maior prevalência de lesões da mucosa gástrica, como a úlcera péptica9 e as gastrites superficiais 26 34, que têm sido sugeridas em pacientes chagásicos.
SUMMARY
R a t s in o c u la te d w ith th e Y s t r a i n o/Trypano- soma cruzi a n d c o n tr o l r a ts o f th e s a m e a g e a n d s e x w e r e s u b m i t t e d to e x a m in a t io n o f th e g a s t r i c m u c o s a e x p o s e d in vivo to a n a c i d i f i e d s o lu ti o n o f a b ile s a l t,
s o d i u m t a u r o c h o la te ( T C ) . N e u r o n a l c o u n ts in th e m y e n te r ic p l e x u s o f th e s t o m a c h w e r e a l s o p e r f o r m e d f o r s e v e r a l a n i m a l s in b o th g r o u p s . T h e s c o r e s i n d i
c a t i n g th e s e v e r i t y o f th e le s i o n s p r o d u c e d b y T C w e re s i g n if i c a n t l y h ig h e r ( P < 0 . 0 0 2 ) in c h a g a s i c ( n — 1 5 )
th a n in c o n t r o l r a ts ( n = 1 5 ) . T h e e r o d e d a r e a o f th e g a s t r i c m u c o s a , e x p r e s s e d a s a p e r c e n ta g e o f th e t o t a l a r e a o f th e g l a n d u l a r r e g io n o f th e s t o m a ç h , w a s
s i g n if ic a n tl y l a r g e r ( P < 0 . 0 2 ) in th e c h a g a s i c ( 2 5 . 2 ± 1 8 . 0 ) th a n in c o n tr o l ( 1 1 . 0 + 1 7 . 4 ) r a ts . A s to th e n u m b e r o f i n tr a m u r a l g a n g li o n c e l ls in th e
s to m a c h , n o s i g n i f i c a n t d if f e r e n c e ( P > 0 . 1 0 ) w a s o b s e r v e d b e tw e e n c h a g a s i c ( 1 6 8 3 . 6 ± 4 4 9 . 7 , n = 1 0 ) a n d c o n t r o l ( 1 7 3 2 . 8 ± 4 0 1 . 1 , n = 1 0 ) a n im a ls . T h e s e
r e s u lts i n d ic a te t h a t in e x p e r im e n t a l c h r o n i c C h a g a s ’
d i s e a s e t h e g a s t r i c m u c o s a i s m o r e s e n s i t i v e to th e
d a m a g i n g a c ti o n o f T C , s u g g e s t in g r e d u c tio n o f th e n a t u r a l c y t o p r o te c ti o n o f th e s to m a c h . T h is a b n o r m a l i t y d o e s n o t a p p e a r to b e d u e to c h a n g e s in in
tr in s i c in n e r v a tio n t h a t m a y i m p l y a r e d u c tio n o f th e n u m b e r o f in t r a m u r a l n e u r o n s o f th e s to m a c h .
Key-words: Chagas’ disease. Chagasic gastro- pathy. Gastric mucosa. Gastric ulcer. Bile salts.
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