Rev. Assoc. Med. Bras. vol.55 número2

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Rev Assoc M ed B ras 2 0 0 9 ; 5 5 ( 2 ) : 9 5 - 1 0 7

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i r et r i zes em f oco

TROM BOEM BOLISM O

VENOSO

:::::

PROFIL

PROFILAXIA

AXIA

EM

P

PACIENTES

P

ACIENTES

CLÍNICOS

–

P

PAR

P

AR

ARTE

TE

IIIII

Autoria: Academia Brasileira de Neurologia, Associação de M edicina Intensiva Brasileira, Federação Brasileira das Associ-ações de Ginecologia e Obstetrícia, Sociedade Brasileira de Angiologia e de Cirurgia Vascular, Sociedade Brasileira de Cancerologia, Sociedade Brasileira de Cardiologia, Sociedade Brasileira de Clínica M édica, Sociedade Brasileira de Geriatria e Gerontologia, Sociedade Brasileira de Hem atologia e Hem o-terapia, Sociedade Brasileira de Pneum ologia e Tisiologia, Sociedade Brasileira de Reumatologia

Participantes: Ana Thereza Rocha, Edison Ferreira de Paiva, Arnaldo Lichtenstein, Rodolfo Milani Junior, Cyrillo Cavalheiro Filho, Francisco Humberto de Abreu M affei, Charles André, Marcia Maiumi Fukujima, Gabriel R. de Freitas, Silvia Lage, Claudio Bonduki, Carlos Carvalho, Eduardo Ramacciotti, Vera Lúcia Teixeira, Paulo Roberto Mattos da Silveira, Clarissa Mathias, José Carlos Nicolau, Renato Delascio Lopes, Salo Buksman, Verônica Hagemeyer Santos, Élbio D´ Amico, Mário Terra-Filho, Roger Abramino Levy, Alexandre Wagner Silva de Souza

Descrição do método de coleta de evidência:

A pesquisa envolveu os seguintes bancos de dados: a) M edline (de 1 9 6 6 a agosto de 2 0 0 4 ), b) Base de Dados Cochrane de Revisões Sistem áticas (Cochrane Library), c) LILACS (de 1 9 8 5 a 2 0 0 4 ), d) resumos de estudos publicados em encontros científicos das sociedades envolvidas, e) referências cruzadas do material levantado. A estratégia utilizada no M edline foi (“Thrombosis”[ M eSH] OR “Venous Thrombosis”[ M eSH] OR “Embolism and Thrombosis”[ M eSH] OR “Embolism”[ M eSH] OR “Pulmonary Embolism”[ M eSH] ) NOT “Atrial Fibrillation”[ M eSH] NOT (“Surgery”[ M eSH] OR Surgery” [ Subheading] OR “Surgical Procedures, Operative” [ M eSH] ) NOT (“ Wounds and Injuries” [ M eSH] OR “ injuries” [ Subheading] OR “ M ultiple Traum a” [ M eSH] )” .

Graus de recomendação e força de evidência:

A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor

consis-tên ci a.

B: Estudos experimentais ou observacionais de menor

consis-tên ci a.

C: Relatos de casos (estudos não controlados).

D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em

consen-sos, estudos fisiológicos ou modelos animais.

I ntrodução

Tromboembolismo venoso (TEV) representa um espectro de doenças que inclui trombose venosa profunda, trombose asso-ciada a cateteres venosos centrais e, a complicação mais grave, tromboembolismo pulmonar (TEP). Tanto episódios assintomá-ticos quanto aqueles clinicam ente aparentes em pacientes hospitalizados estão associados à fatalidade. Em hospitais

brasileiros e de todo o mundo, a suspeita antemortem é feita em

pequena proporção dos TEP. A ênfase dada à incidência de TEV

em populações cirúrgicas despertou a necessidade de profilaxia para este grupo de pacientes. No entanto, mais da metade dos pacientes que sofrem TEV sintom ático não têm afecções cirúrgicas, mas sim clínicas.

Os fatores de risco para TEV em pacientes não subm etidos à cirurgia e as m edidas profiláticas são abordados nas diretri-zes de profilaxia de TEV em pacientes clínicos, dividida em três partes. N a prim eira parte, encontram -se as inform ações sobre: m obilidade reduzida, idade = 5 5 anos, história prévia de TEV, varizes, insuficiência venosa crônica, insuficiência arterial periférica, obesidade, trom bofilias hereditárias e adquiridas. N a segunda parte: gravidez, pós-parto, reposição horm onal, contraceptivos, insuficiência cardíaca congestiva classes III-IV, infarto agudo do m iocárdio, acidente vascular cerebral isquêm ico, acidente vascular cerebral hem orrágico, paresia e paralisia de m em bros inferiores. N a terceira parte: doença reum atológica ativa, doença inflam atória intestinal, doenças respiratórias graves, infecções com exceção das torácicas, síndrom e nefrótica, câncer, quim ioterapia, horm onioterapia, internação em unidade de terapia intensiva, uso de cateteres venosos centrais, uso de cateteres para hem odiálise, uso de Sw an-Ganz. Versão integral e extensa que originou essas diretrizes encontra-se docum ento elaborado pelo Grupo de Estudos de Trom bose e H em ostasia.

Para identificar os estudos, uma pesquisa auxiliada por computador foi feita independentemente por cada representante das sociedades e pelos coordenadores para cada um dos assuntos do parágrafo acima. Procurou-se, também, estudos avaliando a eficácia dos métodos de profilaxia contra TEV, nesta população, incluindo heparina não fracionada (HNF), hepari-nas de baixo peso molecular (HBPM ) e métodos físicos.

A seleção dos estudos foi baseada na leitura do título e do resumo e, quando necessário, na leitura do texto completo por pelo menos dois investigadores de cada área. A avaliação da qualidade dos estudos baseou-se em roteiros padronizados, con-siderando-se: desenho do estudo, randomização, recrutamento de pacientes consecutivos, seguimento apropriado, método de detecção de TEV, avaliação mascarada, precisão dos resultados e aplicabilidade dos resultados às questões clínicas sobre fatores de risco ou eficácia da profilaxia contra TEV. Como se avaliou, nesta revisão, tanto o risco quanto a eficácia de profilaxia contra TEV como desfechos principais dos estudos, foram incluídos, preferen-cialmente, ensaios clínicos controlados e randomizados (ECCR), mas também estudos de coorte e caso-controle.

Foram coletados: desenho do estudo, número de pacientes recrutados e analisados, características da população investiga-da, tipo de teste de triagem usado para detecção de TEV e incidência de TEV no grupo com o fator de risco, com e sem uso de profilaxia, se aplicável. Quando possível, foram também coletados ou calculados o risco relativo (RR) ou a razão de

chances (“odds ratio” ou OR), a redução do risco relativo (RRR)

e o número necessário para causar danos (“number needed to

harm” ou NNH), para estudos investigando risco, e o número

necessário tratar (“number needed to treat” ou NNT), para

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M obilidade reduzida

A avaliação de 1 .0 0 0 pacientes submetidos a ultra-sonogra-fia por suspeita de TEV mostrou correlação significativa entre perda da mobilidade há mais de 3 dias e a probabilidade de

desenvolver trombose venosa profunda (TVP)1_{(B). Em estudo}

epidemiológico caso-controle com 1 .2 7 2 pacientes

ambulato-riais2_{(B), tanto a permanência em pé por mais de 6 horas por}

dia quanto a imobilização representada por confinamento ao leito ou poltrona foram associados a risco aumentado de TEV (OR 1 ,9 ; IC de 9 5 % 1 ,1 –3 ,1 e OR 5 ,6 ; IC de 9 5 % 2 ,3 –1 3 ,7 ,

respectivamente). Do mesmo modo, outro estudo 3_{(B) m ostrou}

que confinamento em hospital ou casa de repouso aumentava o risco de TEV (OR 8 ,0 ; IC de 9 5 % 4 ,5 –1 4 ,2 ). Perdas de mobilidade mais acentuadas, como incapacidade para cami-nhar independentemente mais do que 1 0 metros, foram mais

frequentemente relacionadas ao aparecimento de TEV 4_{(C). Em}

estudo caso-controle recente, realizado em pacientes interna-dos e com idade acima de 6 5 anos, identificou-se a presença de mobilidade reduzida como fator de risco independente para o desenvolvimento de TEV, com OR variando de 1 ,7 3 até 5 ,6 4 ,

dependendo do grau de mobilidade5_(B).

I dade

Vários estudos epidemiológicos têm mostrado que a inci-dência de TEV aumenta exponencialmente com a idade, não sendo claro se por alterações dos m ecanism os de coagulação ou pela presença de comorbidades trombogênicas. Em estudo realizado em Oslo, a incidência de TEV aumentou de 1 :1 0 .0 0 0 aos 2 0 anos de idade, para 1 :1 .0 0 0 aos 5 0 anos 6_{(C). No estudo} norte-americano em Worcester, mostrou-se que a partir da 5 ª década de vida, o risco de TEV praticamente dobrou a cada década subseqüente (RR 1 ,9 ) e que a incidência de TEV foi superior à cifra de 6 2 :1 0 0 .0 0 0 , a partir dos 5 0 anos 7_(B).

Estudo de coorte mostrou que a adição de meias elásticas à quimioprofilaxia, em pacientes com idade > 6 4 anos, diminui ainda mais o risco de TEV quando comparado com quimiopro-filaxia isolada ou com nenhuma proquimiopro-filaxia, 1 0 ,4 % , vs. 1 3 ,8 % vs. 2 0 ,8 % , respectivamente8_(B).

História prévia de TEV

História pessoal prévia é fator de risco em vários cenários: pacientes internados, pacientes ambulatoriais e na população geral. Trombofilia persistente ou lesão residual do sistema venoso podem favorecer a recorrência da condição. O estudo

caso-controle2_{(B) revelou uma forte predisposição para novos}

eventos trom boem bólicos em pacientes am bulatoriais com

história pessoal de TEV (OR 1 5 ,6 ). Estudo ambulatorial9_(C)

mostrou que pacientes clínicos com suspeita de TVP e história prévia de TEV tinham chance aum entada de confirm ar o diagnóstico com flebografia (OR 1 ,6 8 ). Não há estudos cujo objetivo principal foi responder sobre a eficácia de profilaxia em pacientes clínicos agudamente enfermos, com história prévia de TEV.

I nsuficiência vascular periférica

O impacto de varizes dos membros inferiores como fator de risco adicional para TEV, em pacientes clínicos, é controverso.

Entre outros motivos, a descrição clínica da gravidade das varizes é bastante subjetiva e, portanto, variável entre os estudos. Além disto, trabalhos investigando este problema são escassos e não há relatos de que o risco potencial de TEV diminui com a remoção cirúrgica das veias varicosas. Em uma coorte de 5 4 7 pacientes clínicos com TEV, 4 7 % não apresentavam nenhuma causa predisponente para trombose, mas destes, 4 2 % (1 0 8 /

2 5 8 ) tinham varizes1 0_{(C). Em estudo populacional do tipo}

caso-controle, em pacientes clínicos, verificou-se que o risco de TEV associado a varizes é alto, mas diminui com a idade: OR 4 ,2 aos 4 5 anos, 1 ,9 aos 6 0 anos e 0 ,9 aos 7 5 anos 3_{(B). Estudo de} coorte não conseguiu demonstrar que a presença de varizes está

independentemente associada à TEV1 1_{(B). Pacientes clínicos}

com varizes recebendo enoxaparina 4 0 mg obtiveram uma RRR de TEV de 7 4 %, a incidência de TEV foi de 2 1 ,3 % vs. 5 ,1 % nos

grupos placebo e tratamento, respectivamente4_(C).

Obesidade

M ulheres com índice de massa corpórea acima de 2 7 não apresentaram correlação entre obesidade, como objetivo

se-cundário, e TEV em análise feita post hoc1 2_{(C). Estudo com}

7 .2 2 7 necropsias encontrou m aior incidência de TEV em obesos (6 7 % ), do que em não obesos (1 4 % ), RR 2 ,9 7 (IC de

9 5 % 1 ,7 8 – 4 ,9 3 ) 1 3_{(C). Outro trabalho encontrou um RR de}

2 ,7 (IC de 9 5 % 1 ,3 –5 ,8 ) para obesos mórbidos (IM C > 4 0 )

1 4_{(B). Estudo caso-controle mostrou que IM C < 3 0 aumentava}

em duas vezes a chance de trombose (IC de 9 5 % 1 ,5 –3 ,4 ),

quando ajustado para idade e gênero1 5_{(B). Estudo de coorte}

encontrou associação entre obesidade (IM C > 2 9 ) e TEV em mulheres, RR 2 ,9 (IC de 9 5 % 1 ,5 –5 ,4 ) 1 6_(A).

Não há evidência do benefício decorrente de estudo dese-nhado para avaliar a tromboprofilaxia de pacientes obesos. Em análise de subgrupos, que deve ser vista com cautela, a profilaxia em pacientes obesos, agudamente enfermos, que são internados, mostrou incidência de TEV no grupo placebo de 1 5 ,2 % vs. 7 ,5 % , no grupo recebendo enoxaparina 4 0 mg/dia. Esta diferença não atingiu significância estatística, pois o

núm ero de pacientes obesos foi pequeno4_(D).

Trombofilias

As trombofilias hereditárias, em especial deficiências de antitrombina III (ATIII), de proteína C (PC), de proteína S (PS) e resistência à proteína C ativada, freqüentemente causada pela presença do fator V de Leiden (FVL), são distúrbios da coagulação bem estabelecidos como fatores de risco para TEV. O risco associado à trombofilia familiar, quando corrigido para o efeito de variações regionais e de gênero foi de 1 6 ,4 (IC9 5 %_{9 ,6 –2 8 ,0 )}1 7_(B). A ATIII leva a risco maior de TEV que os outros defeitos genéticos: RR de 4 ,4 para ATIII vs. FVL, de 2 ,6 para ATIII vs. PS e de 1 ,9 para

ATIII vs. PC1 8_{(B). Portadores de deficiências de ATIII, PC ou PS,}

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Tabela 1 - Evidência e recomendações específicas de profilaxia contra TEV em pacientes com condições clínicas diversas C o n d i ç ã o

C o n d i ç ã o C o n d i ç ã o C o n d i ç ã o

C o n d i ç ã o M é t o d oM é t o d oM é t o d oM é t o d oM é t o d o D o s eD o s eD o s eD o s eD o s e

História prévia de TEV + situações de risco HNF (DDDDD) 5.000 UI 8-8h

HBPM (DDDDD) Dalteparina (5.000 UI por dia) ou enoxaparina (40 mg por dia) Insuficiência venosa crônica/varizes Enoxaparina4_(C

CC C

C) 40 mg por dia Dalteparina (DDDDD) 5.000 UI por dia Obesidade + situações de risco Enoxaparina4_(C

CC C

C) 40 mg por dia Dalteparina (DDDDD) 5.000 UI por dia

Trombofilias + situações de risco HNF, HBPM ou warfarina 2 1 ,2 3_(C_C_C_C_C₎ _{5.000 UI 8-8h ou dalteparina (5.000 UI por dia) ou enoxaparina}

(40 mg por dia) ou warfarina (RNI 2-3)

TEV, trom boem bolism o venoso; H BPM , heparina de baixo peso m olecular; H N F, heparina não fracionada; RN I, razão norm atizada internacional.

* Pacientes com m enos de 4 0 anos, m as com fatores de risco adicionais, podem se beneficiar de profilaxia.

§ Pelo m enos m etade do dia deitado ou sentado à beira do leito (excluído período de sono).

† AVCI – excluir hem orragia com TC ou RM .

AVCH – considerar profilaxia à partir do 1 0 ° dia, a pós confirm ação de estabilidade clínica e tom ográfica.

‡ H ouve aum ento na m ortalidade no grupo que recebeu nadroparina, com parado com HNF9

Não

Sim

Não

Sim Contraindicação?

Sangramento ativo Úlcera péptica ativa

HAS não controlada (> 180 X 110 mm Hg) Coagulopatia (plaquetopenia ou INR> 1,5) Alergia ou plaquetopenia por heparina Insuficiência renal (clearance < 30 mL/min) Cirurgia craniana ou ocular < 2 sem Coleta de líquido cefalorraquidiano < 24 h

Todos os pacientes clínicos devem ser rotineiramente avaliados

Idade ≥≥≥≥≥ 4 0 anos*_{e M obilidade reduzida}§

Algum fator de risco?

AVC† _{Infecção (exceto torácica)}

Câncer Insuficiência arterial Cateteres centrais e Swan-Ganz Internação em UTI Doença inflamatória intestinal Obesidade

Doença respiratória grave Paresia/paralisia MMII Doença reumatológica aguda Quimio/Hormonioterapia

Gravidez e pós-parto Reposição hormonal/Contraceptivos História prévia de TEV Síndrome nefrótica

IAM Trombofilia

ICC classe III ou IV Varizes/Insuficiência venosa crônica Idade ³ 55 anos

Profilaxia indicada

HBPM SC 1 vez ao dia

Enoxaparina 40 mg, ou dalteparina 5.000 UI ou nadroparina‡_{3.800 UI (< 70 Kg) ou 5.700 UI (³70 Kg)}

ou

HNF 5.000 UI SC 8/8 h Manter por 10± 4 dias ou enquanto persistir o risco

Deambulação e reavaliar em 2 dias

M étodos mecânicos

(CPI e/ou MECG e reavaliar em 2 dias)

Figura 1 - Algoritmo para avaliação da necessidade de profilaxia de TEV em pacientes clínicos HOSPI TALI ZADOS (D).

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N ão existem ensaios random izados avaliando exclusiva-m ente a eficácia da profilaxia contra TEV, eexclusiva-m portadores de trom bofilias. Poucos estudos prospectivos de coorte têm tentado avaliar a incidência de TEV em portadores de trom bo-filias, ocorrendo espontaneam ente ou concom itantem ente com outras situações de risco, com o im obilização, gravidez/ puerpério e cirurgias. N otou-se que, durante períodos de risco, a incidência de TEV confirm ada objetivam ente foi de 4 ,5 % , naqueles recebendo profilaxia e de 1 6 ,7 % , naqueles sem profilaxia, RR 0 ,2 7 (IC de 9 5 % 0 ,0 3 –2 ,4 0 )2 1_{(B). Em estudo} com seguim ento m édio de 4 anos, m ostrou-se que, durante períodos de risco, a incidência de TEV foi de 9 ,1 % , naqueles recebendo profilaxia com H N F ou H BPM , e de 2 1 ,7 % , naque-les sem profilaxia, RR 0 ,4 2 (IC de 9 5 % 0 ,0 6 –3 ,1 6 )2 2_(B). H avendo, portanto, benefício da quim ioprofilaxia som ente nas situações clínicas ou cirúrgicas que aum entem o risco de TEV. Em pacientes sintomáticos, a presença de anticoagulante lúpico está significativamente associada à TVP. Os autores detectaram a presença em 5 dos 5 9 pacientes (8 ,5 % ) com TVP confirmada por venografia e em nenhum dos 1 1 7 pacientes com venografias normais (p = 0 ,0 0 7 ), levando a um OR de 1 0 ,7 (IC de 9 5 % 1 ,2 –9 4 ,2 )2 3_{(B). Outros estudos mostrando a} importân-cia das trombofilias adquiridas como fatores de risco para TEV são discutidos em conjunto com outras condições com o síndrom e nefrótica, doenças reum atológicas ativas e doenças inflamatórias intestinais.

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