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REVISTA
BRASILEIRA
DE
REUMATOLOGIA
Artigo
original
Diretrizes
brasileiras
para
o
diagnóstico
e
tratamento
da
osteoporose
em
mulheres
na
pós-menopausa
Sebastião
Cezar
Radominski
a,∗,
Wanderley
Bernardo
b,
Ana
Patrícia
de
Paula
c,
Ben-Hur
Albergaria
d,
Caio
Moreira
e,
Cesar
Eduardo
Fernandes
f,
Charlles
H.M.
Castro
g,
Cristiano
Augusto
de
Freitas
Zerbini
h,
Diogo
S.
Domiciano
i,
Laura
M.C.
Mendonc¸a
j,
Luciano
de
Melo
Pompei
f,
Mailze
Campos
Bezerra
k,
Marco
Antônio
R.
Loures
l,
Maria
Celeste
Osório
Wender
m,
Marise
Lazaretti-Castro
g,
Rosa
M.R.
Pereira
i,
Sergio
Setsuo
Maeda
g,
Vera
Lúcia
Szejnfeld
ge
Victoria
Z.C.
Borba
aaUniversidadeFederaldoParaná(UFPR),Curitiba,PR,Brasil
bAssociac¸ãoMédicaBrasileira(AMB),ProjetoDiretrizes,SãoPaulo,SP,Brasil
cHospitalRegionaldaAsaNorte(HRAN),Brasília,DF,Brasil
dUniversidadeFederaldoEspíritoSanto(UFES),Vitória,ES,Brasil
eUniversidadeFederaldeMinasGerais(UFMG),BeloHorizonte,MG,Brasil
fFaculdadedeMedicinadoABC(FMABC),SantoAndré,SP,Brasil
gUniversidadeFederaldeSãoPaulo(Unifesp),SãoPaulo,SP,Brasil
hCentroPaulistadeInvestigac¸ãoClínica(Cepic),SãoPaulo,SP,Brasil
iUniversidadedeSãoPaulo(USP),SãoPaulo,SP,Brasil
jUniversidadeFederaldoRiodeJaneiro(UFRJ),RiodeJaneiro,RJ,Brasil
kHospitalGeraldeFortaleza(HGF),Fortaleza,CE,Brasil
lUniversidadeEstadualdeMaringá(UEM),Maringá,PR,Brasil
mUniversidadeFederaldoRioGrandedoSul(UFRGS),PortoAlegre,RS,Brasil
informações
sobre
o
artigo
Históricodoartigo:
Recebidoem8denovembrode2016 Aceitoem24demaiode2017
On-lineem30dejunhode2017
Palavras-chave:
Osteoporose Mulher Menopausa
r
e
s
u
m
o
Aosteoporoseéaprincipalcausadefraturasnapopulac¸ãoacimade50anos.Éumadoenc¸a silenciosaqueafetaespecialmenteasmulheresnapós-menopausae idososetem ele-vadataxademorbimortalidade.Oprincipalobjetivodotratamentoda osteoporoseé a prevenc¸ãodasfraturas.Aidentificac¸ãodessapopulac¸ãoderiscoatravésdodiagnósticoe tratamentoprecocesédefundamentalimportância.Aúltimadiretrizbrasileirapara trata-mentodaosteoporoseemmulheresnapós-menopausafoielaboradaem2002.Desdeentão foramdesenvolvidasnovasestratégiasdediagnósticodaosteoporose,bemcomo fárma-coscomnovosmecanismosdeac¸ãoforamadicionadosaoarsenalterapêutico.AComissão deOsteoporoseeDoenc¸asOsteometabólicasdaSociedadeBrasileiradeReumatologiaem
∗ Autorparacorrespondência.
E-mail:rbr@uol.com.br(S.C.Radominski).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2017.06.001
Diretrizes Diagnóstico Terapia
conjunto com a Associac¸ão Médica Brasileira e sociedades afins desenvolveu esta atualizac¸ãodadiretrizdotratamentodaosteoporoseemmulheresnapós-menopausade acordocomasmelhoresevidênciascientíficasdisponíveis.Estaatualizac¸ãoédestinadaaos profissionaisdasváriasespecialidadesmédicasedaáreadasaúdeenvolvidosnotratamento daosteoporose,médicosemgeraleorganizac¸õesrelacionadasàsaúde.
©2017PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigoOpenAccesssobumalicenc¸a CCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Brazilian
guidelines
for
the
diagnosis
and
treatment
of
postmenopausal
osteoporosis
Keywords:
Osteoporosis Woman Menopause Guidelines Diagnosis Therapy
a
b
s
t
r
a
c
t
Osteoporosisistheleadingcauseoffracturesinthepopulationolderthan50years.This silentdiseaseaffectsprimarilypostmenopausalwomenandtheelderly,andthemorbidity andmortalityratesarehigh.Themaingoaloftreatingosteoporosisisthepreventionof fractures.Theidentificationofpopulationsatriskthroughearlydiagnosisandtreatment isessential.ThelastBrazilianguidelineforthetreatmentofpostmenopausal osteoporo-siswaselaboratedin2002.Sincethen,newstrategiesfordiagnosisandriskstratification havebeendeveloped,anddrugswithnovelactionmechanismshavebeenaddedtothe therapeuticarsenal.TheOsteoporosisandOsteometabolicDiseasesCommitteeofthe Bra-zilianSocietyofRheumatology,inconjunctionwiththeBrazilianMedicalAssociationand otherSocieties,hasdevelopedthisupdateoftheguidelinesforthetreatmentof postme-nopausalosteoporosisaccordingtothebestscientificevidenceavailable.Thisupdateis intendedforprofessionalsinmanymedicalandhealthspecialtiesinvolvedinthetreatment ofosteoporosis,forphysiciansingeneralandforhealth-relatedorganizations.
©2017PublishedbyElsevierEditoraLtda.ThisisanopenaccessarticleundertheCC BY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introduc¸ão
Aosteoporoseéumadoenc¸acaracterizada pelafragilidade ósseaealterac¸õesnasuamicroarquitetura,temcomo desfe-choclínicomaisimportanteaocorrênciadefraturasporbaixo impacto1Deafetamaisde200milhõesdepessoasemtodoo
mundo.2D
NosEstadosUnidos,anualmente, ocorremmaisde dois milhões de fraturas relacionadas à osteoporose, especial-menteemmulheres(70%),comelevadataxa de morbimor-talidade.Alémdisso,oscustosgeraisanuaisdotratamento desseseventossuperamos25bilhõesdedólares.3C
Asfraturasporosteoporoseocorremmaisfrequentemente nas vértebras, no rádio distal e no fêmur proximal. Essas fraturasocasionamdor,incapacidadefísica,deformidadese promovemdeteriorac¸ãodaqualidadeeexpectativadevida. Asfraturasdoquadrilsãoasmaisgraveseaumentamataxa demortalidadeem12a20%nosdoisanosseguintesàfratura. Maisde50%dosquesobreviveramaumafraturadequadril sãoincapazesdeterumavidaindependenteemuitosdeles necessitamviveremambientesinstitucionalizados.4D
Abaixadensidademineralóssea(DMO),especialmenteno colofemoraléumfortepreditordefraturas.Acadareduc¸ãode umdesviopadrãonaDMO,oriscodefraturaaumentaemduas atrêsvezes.AlémdabaixaDMO,éimportanteaidentificac¸ão dosfatoresclínicosderiscoparaosteoporoseefraturas,pois nosauxiliamnaavaliac¸ãodoriscoabsolutodefraturapara cadaindivíduoenaselec¸ãodospacientesaseremtratados.5C
Váriostrabalhosepidemiológicosqueressaltama impor-tância dosfatores de risco para osteoporose e fraturas no Brasilforam publicadosna últimadécada.6A,7A,8A Aúltima
diretrizbrasileirasobreotratamentodaosteoporosena pós--menopausafoipublicadaem2002.9D
Quais
são
os
fatores
de
risco
relacionados
à
osteoporose
e
às
fraturas
na
pós-menopausa?
Aosteoporosenãoapresentamanifestac¸õesclínicas especí-ficasaté queocorra aprimeira fratura.Portanto,a história clínicaeoexamefísicodetalhadosdevemserfeitosemtodos os pacientescom oobjetivode identificarfatoresque pos-samcontribuirparaperdademassaóssea,bemcomoavaliar fatorespreditivosparafuturasfraturaseexcluircausas secun-dáriasdeosteoporose.Algunsfatoresderiscosãopassíveisde reversão.10D
Osfatoresderiscomaisimportantesrelacionadosà oste-oporose e a fraturas na pós-menopausa são: idade, sexo feminino, etnia branca ou oriental, história prévia pessoal e familiar de fratura, baixa DMO do colo de fêmur, baixo índicedemassacorporal,usodeglicocorticoideoral(dose≥
Tabela1–Investigac¸ãoinicialdaosteoporose
pós-menopausa.ModificadodePapaioannouAetal.10
Examesderotina
Hemogramacompleto
Cálcio,fósforoefosfatasealcalina Testesdefunc¸ãotireoidiana VitaminaD(25OH) Calciúriade24horas
Creatinina DMO
RXlateraldecolunatorácicaelombar Examesespecíficos
Deacordocomasuspeitaclínica
Devidoàaltaprevalênciadecausassecundáriasde oste-oporose,sendomuitasdelassubclínicas,recomenda-separa todosospacientesantesdeseiniciarqualquertratamentouma avaliac¸ãolaboratorialmínima queincluahemograma com-pleto,cálcio,fósforo,fosfatasealcalina,func¸ãotireoidianae dosagemda25(OH)vitaminaDsérica,calciúriade24horas, alémderadiografiasimpleslateraldacolunatorácicaelombar eamedidadaDMOnacolunalombarefêmurproximal.Outros testesespecíficosdevemserfeitos,apenas,empacientescom suspeitaclínicadedoenc¸asassociadascomoasdoenc¸as gas-trointestinais(síndromede máabsorc¸ão intestinal, doenc¸a inflamatória, doenc¸a celíaca), de doenc¸as endocrinológicas (hiperparatireoidismo primário, tireotoxicose, síndrome de Cushing,hipogonadismoediabetesmellitus),reumatológicas, doenc¸aspulmonarescrônicaseoutras(tabela1).10D
Osmarcadoresderemodelac¸ãoósseasãoúteisparaavaliar oefeitodemedicamentos,dopróprioenvelhecimentooude algumadoenc¸asobreastaxasdereabsorc¸ãoeformac¸ãoóssea, emumdeterminadointervalodetempo,masnãodevemser usadosparaodiagnósticodaosteoporosenemparaa esco-lhadamedicac¸ãoaserprescrita.OsmaisusadossãooCTx sérico,comomarcadordereabsorc¸ão,eoP1NPsérico,como marcadordeformac¸ãoóssea.ÍndiceselevadosdoCTxsérico podemindicar perda rápidade massaósseaeapresentam correlac¸ãomoderada como fator derisco para osteoporose efraturas,independentementedadensidadeóssea.12A,13B,14B
Seuusonapráticaclínicaélimitadoporsuaalta variabili-dadeentreosensaiosepobrevalorpreditivoemummesmo paciente.Podemsealterarrapidamenteemrespostaao tra-tamentomedicamentoso eserúteisemalgumas situac¸ões específicascomoparaavaliaraadesão,absorc¸ãooufalhade respostaaotratamentomedicamentoso.15A,16A
Osinibidoresde aromatase,17B osanálogos deGnRH,18B
a terapia antirretroviral19B e medroxiprogesterona,20D bem
como osanticonvulsivantes eanticoagulantes,11D têm sido
relacionadoscomofatoresderiscoparaaosteoporose. Oriscodequedasdeveserconsideradonaavaliac¸ãodos pacientescomosteoporose,umavezqueeventosrecorrentes constituem,perse,fatorderiscoindependenteparafraturas, particularmente quando existecomprometimento neuroló-gico como hemiparesia, doenc¸a de Parkinson, demência e quadrosdevertigens,alcoolismoedeficiênciavisual.21B
Ape-sardisso,suaimportânciaéfrequentementenegligenciada. Em termos comparativos, enquanto um desvio padrão de reduc¸ãonaDMOaumentaoriscoparafraturadequadrilem cercadeduasaduasvezesemeia,umaquedaparaolado,
incrementaoriscoemtrêsacincovezes.Quandoessetipode quedaprovocaumimpactomaiorsobreotrocânterdoqueno fêmurproximal,oriscodefraturadoquadrilaumenta apro-ximadamente30vezes.22B
Recomendac¸ão
Todosospacientescomdiagnósticodeosteoporosedevemser avaliadosparafatoresderisco,antesdoiníciodotratamento paraaosteoporoseefraturas,pormeiodehistóriaeexame físicominuciososeexameslaboratoriaismínimos.Emcasos desuspeitaclínica,testeslaboratoriaisespecíficosdevemser solicitadosparadiagnósticodecausasdeosteoporose secun-dária.
Deve-seintervirsobreosfatoresderiscoquesão modificá-veisnasmulheresnapós-menopausa,inclusiveestímulopara apráticadeatividadefísica,abandonodotabagismo,restric¸ão demedicac¸õessedativasehipnóticas,bemcomooutros moti-vosquepossamreduziramassaóssea.Acorrec¸ãodedéficits visuaiseaimplantac¸ãodemedidasparaminimizarorisco de quedassãodefundamental importância(apoiose tape-tesantiderrapantesnobanheiro,pisosescorregadios,tapetes soltos,melhoriadaluminosidadeecuidadoscomescadase degraus).
Tratamento
não
farmacológico
da
osteoporose
pós-menopausa
Quaisasevidênciasdeexercíciosfísicosparareduc¸ãono riscodequedaemelhorianaqualidadedevidade mulherescomosteoporosepós-menopausa?
Ensaios clínicos têm comprovado que a indicac¸ão de programadeatividadefísicasupervisionadapromove melho-rias da capacidade funcional, forc¸a muscular, equilíbrio, coordenac¸ão, melhoria da flexibilidade e qualidade de vida.23A,24AUmprogramadeexercíciosparaaprevenc¸ãode
quedasrandomizoumulheresnapós-menopausa(entre55e 75 anos),com diagnóstico de osteoporose,emdois grupos: oprimeiroparafortalecimentoprogressivode quadrícepse treinamento de propriocepc¸ão associada àterapia medica-mentosaeosegundoparatratamentomedicamentosoapenas com bifosfonatos, com durac¸ão de 18 semanas.25B Nesse
estudo,pode-se verificarque mulheressubmetidasao pro-grama de exercícios tiveram menor incidência de quedas em comparac¸ão com aquelas mantidas apenas sob trata-mento farmacológicoemseismesesde seguimento(RRA= 0,38;IC95% 0,18-0,52;NNT =2).25B Domesmomodo,outro
programa deexercícios de fortalecimentomuscular,com o intuitodemelhorarocontrolepostural,randomizou mulhe-resnapós-menopausa(72,8±3,6anos)comosteoporosepara trêsgruposdeintervenc¸ão:1)treinamentodoequilíbriocom fortalecimento muscular;2) treinamento doequilíbrio com alongamentoe3)controles,mantidassematividadefísica.26B
Após oitosemanas,foipossível observarquemulheresdos grupos1e2tiveram aumentosignificantedaforc¸ade dor-siflexão,flexãodojoelho,bemcomoaumentonaamplitude demovimento.26BUmestudorandomizado,controlado,com
deexercíciofísicoemcircuito,sobreamobilidade,equilíbrioe qualidadedevidaemmulheresnapós-menopausacom oste-oporose estabelecida (fratura vertebral prévia). Foi possível verificar,após três meses doinícioda intervenc¸ão, melho-ria significativa da mobilidade e dos domínios analisados paraqualidadedevidapelosquestionáriosGHQ-20(General HealthQuestionnaire)eQUALEFFO-41 (QualityofLife Question-naireissuedbytheEuropeanFoundationforOsteoporosis).27B
Recomendac¸ão
Exercíciosfísicosresistidos,supervisionados,principalmente queenvolvamfortalecimentodequadrícepseexercícioscom suportedoprópriopesodevemserrecomendadospara paci-entes na pós-menopausa com diagnóstico de osteoporose ouosteopenia,umavezqueseencontramassociados com reduc¸ãodonúmerodequedas.Ensaiosclínicosrandomizados têmconfirmadoqueaimplantac¸ãodeprogramadeatividade físicacontribui,de maneirasignificante, paramelhor flexi-bilidade,equilíbrio,ganhode forc¸amuscularemelhoriada qualidadedevida,reduzoriscodequedas,emboraaindanão existamevidênciassubstanciaisparaareduc¸ão defraturas comaimplantac¸ãodaatividadefísica.
Quais
as
evidências
da
ingestão
de
cálcio
para
prevenc¸ão
e
tratamento
da
osteoporose
pós-menopausa?
O cálcio é um nutriente essencial na regulac¸ão da home-ostase do tecido ósseo. A ingestão adequada de cálcio é extremamenteimportanteemumprogramadeprevenc¸ãoe tratamento da osteoporose,bem como para asaúde óssea geralemqualqueridade,emboraasnecessidadesdiáriasde cálciovariemconformeaidade.OInstituteofMedicine(IOM), em2011,estabeleceuasnecessidades diáriasdecálcio por faixaetária.28DParaadultosacimade50anos,aingestão
diá-riarecomendadaéde1200mg,inclusivecálciodadietamais suplementos(emcasosdeingestãoalimentardeficiente).
Desdeofimdoséculopassadováriostrabalhostêm mos-tradoaimportânciadocálcionotratamentodaosteoporose(a maioriaemassociac¸ãocomavitaminaD)comefeitomodesto sobreaprevenc¸ãodefraturas.29A,30A
EmrecentemetanálisepublicadapelaNationalOsteoporosis Foundation(NOF),osdadosmostraram15%dereduc¸ãodorisco globaldefraturas(SummaryRelativeRiskEstimatives)(SRRE= 0,85%;IC95%0,73-0,98)e30%doriscodefraturadequadril (SRRE=0,70;IC95%0,56-0,87).31AEmensaioclínico,comsete
anosdeseguimento,oWHICaDStudy–Women’sHealthInitiative Calcium/VitaminDSupplementationStudy), envolvendo36.282 mulheresnapósmenopausa,demaioriabranca,foram rando-mizadasasparticipantesparareceberaassociac¸ãodeCa/Vit D(1000mg decálcio e400Uide vitD) ouplacebo. Durante oseguimento,identificou-se queaDMO doquadril foi sig-nificantementemaiornogruposuplementado,emborasem reduc¸ãosignificativadoriscodefraturasdequadril(HR=0,88; IC95%0,72-1,09),fraturasvertebraisclínicas(HR=0,90;IC95% 0,74-1,1)efraturastotais(HR=0,96;IC95%0,91-1,02).32ACom
relac¸ãoaoseventosadversos,pode-seobservarquea ocorrên-ciadecálculosrenaisfoi17%maiornaspacientessubmetidas
aotratamento(HR=1,17;IC95%1,02-1,34),massemdiferenc¸a significantedoseventoscardiovasculares,distúrbios gastroin-testinais,comoconstipac¸ão,eneoplasias.32A
Opapelda suplementac¸ãodocálcio,isoladamente,para areduc¸ãodaperda ósseaécomprometidoemmuitos estu-dos,porquenamaioriadasvezes,ossuplementosdecálcio apresentam-seassociadosàadministrac¸ãodevitaminaD.33C
Adoseótimadiáriadecálcioeousodesuplementosainda é controversa, especialmente emrelac¸ão a eventos adver-sos.Umacoortesuecadepacientescomaltaingestãodiária de cálcio(>1500mg/dconsiderandoo cálcioda dietamais suplemento)mostrouaumentode40%emtodasascausasde mortalidade(HR=1,40;IC95%1,17-1,67).34B
Numametanálisequeincluiuumasubpopulac¸ãode16.718 pacientes doestudo WHI que não usavam suplemento de cálcioouvitaminaDnoiníciodoestudoequeforam randomi-zadosparacomec¸arausá-los,foipossívelidentificaraumento significativoparaaocorrênciadeinfartoagudodomiocárdio (IAM)ourevascularizac¸ãomiocárdica(p=0,004).35APoroutro
lado,ousodebaixasdosesdecálciodiárias(<700mg/d com-paradoscom1.400mg/d)tambémseassociouaaumentodo riscocardiovascular.36B
Umametanáliserecentedeestudoscontroladose rando-mizados não achou diferenc¸a estatística eminternac¸ões e mortes emmulherescom osteoporosepós-menopausa sob suplementac¸ãodecálcio.37A
Em uma análise de 10 anos do estudo MESA ( Multi--ethnic Study of Atherosclerosis), em umacoorte multiétnica, observou-se discretareduc¸ão da aterosclerose coronariana pelatomografia(escoredecálcio)emmulheresqueingeriram, apenaspormeiodadieta,umamédiade1081mgdecálciopor dia.Ospacientesquetomaramsuplementosdecálciotiveram 20%maisriscodecalcificac¸ãocoronarianadoqueosquenão receberamsuplementac¸ão(RR=1,22;IC95%1,07-1,39).38A
Com relac¸ão à controvérsia sobre a suplementac¸ão de cálcioeeventoscardiovasculares,maisestudos randomiza-dos,controladoseprospectivos,doqueapenasmetanálises esubgruposdeoutrosestudos,deveriamserfeitosparaque melhoresníveisdeevidênciaestivessemdisponíveisparaos clínicos.39C
Importantesalientarqueaingestãodietéticadiáriade cál-cionoBrasilestáabaixodasrecomendac¸õesdoIOM(400mg, emmédia,independentedaregião,sexoeidade).40A
Asmulheresapósos50anoscomosteopeniaou osteopo-rosedevemserestimuladasaingerircálciopreferencialmente dadieta.Existemcalculadorasqueajudamaconheceros ali-mentos ricosemcálcioeoquantodecálcioéingeridopor dia.41https://www.iofbo.Empacientesintolerantesàlactose
ouqueporoutrosmotivosnãopossamatingirarecomendac¸ão diária,asuplementac¸ãodecálcioéumaopc¸ão.
disponível.Asuplementac¸ãodecálcionãodeveexceder500 a600mgpordoseindependentedapreparac¸ão, vistoqueo fracionamentoaumentaaabsorc¸ão.42D
Recomendac¸ão
Emmulherescommaisde50anos,érecomendadoeseguro o consumo de até 1.200mg de cálcio ao dia, preferencial-mentepormeiodadieta,especialmentecomoconsumode leiteederivados. Quandoháimpossibilidadedefazê-lopor meiodefontesnutricionais,érecomendávelaadministrac¸ão desuplementosdecálcio,comavaliac¸ãoderiscose benefí-cios.Apesardeousocomplementardocálcioedavitamina Dserfundamentalparaamineralizac¸ãoósseaadequada,não serecomendaotratamentodaosteoporoseempacientesna pós-menopausaexclusivamentecomcálcioassociadoounão comavitaminaD.
Quais
as
recomendac¸ões
para
o
uso
da
Vitamina
D
no
tratamento
da
osteoporose
pós-menopausa?
AvitaminaD éumpró-hormôniosintetizado na pelepela exposic¸ãoaosraiosultravioletaB(UVB)daluzsolar.Asfontes devitaminaDalimentaressãoescassaseossereshumanos dependemprincipalmenteda produc¸ãocutâneapelosraios UVBsolares.AvitaminaD,produzidanapeleouingerida,sofre transformac¸õesquímicasatésetransformaremsuaforma ativa(calcitriol),comimportantesfunc¸õesnafisiologia osteo-mineral,especialmentenoqueserefereàabsorc¸ãointestinal eàhomeostasedocálcio.43D,44D
Alémdeseupapelnaabsorc¸ãointestinaldecálcio,a vita-minaDexerceimportanteac¸ãonamusculaturaperiféricaeno equilíbrio,podendointerferirnoriscodequedas.Adeficiência devitaminaDécomumempacientescomosteoporose45Be
fraturasdequadril.46B
Aconcentrac¸ãoplasmáticada vitaminaD podeser ava-liadapeladosagemda25hidroxivitaminaD(25(OH)D).47D,48D
Essamedidaérecomendadanasuspeitadedeficiênciade vita-minaD,sobretudoempopulac¸õesderisco,comopacientes com osteoporose eoutras situac¸õesclínicas osteopenizan-tes,empotencial.47D,48DDeacordocomasrecomendac¸õesda
forc¸a-tarefadoServic¸odePrevenc¸ãodoEstadosUnidos,não existemevidênciasqueapoiemadosagemdavitaminaDna populac¸ãoemgeral.49A
Concentrac¸õesséricasde25(OH)Dabaixode20ng/mL(50 nmol/L)sãoclassificadascomodeficientesparaapopulac¸ão geralmasvaloresentre20e29ng/mL(50e74nmol/L)são aindaconsideradosinsuficientespara indivíduoscomrisco paraosteoporose.28Asconcentrac¸õesideais(suficientes)estão
entre30e100ng/mL(75e250nmol/L).Essesvaloresforam reconhecidospelaEndocrineSocietyeaSociedadeBrasileirade EndocrinologiaeMetabologia.47D,48D
Uma metanálise de estudos em mulheres na pós--menopausa demonstrou significante diminuic¸ão do risco defraturas decolode fêmurefraturas nãovertebraiscom suplementac¸ãodevitaminaDemdosesdiáriasacimade800 UI.50APoroutrolado,ogruposuplementadocomcálcioe
vita-minaDdoWHIapresentoudiscretoganhodemassaóssea
nocolodofêmur,massemreduc¸ãosignificativadoriscode fraturas.32AOutrosestudosmostraram,emparalelo,aumento
da forc¸a muscular, equilíbrio e reduc¸ão de quedas com a suplementac¸ãodevitaminaD.51A,52A
Em adultos com deficiência de vitamina D (25[OH]D < 20ng/mL),recomenda-seaadministrac¸ãodeumadosede ata-quede7.000UI/diaou50.000UI/semanaporoitosemanas, seguida dadose de manutenc¸ãoentre1.000e 2.000UIpor dia.47D,48D A inadequac¸ão dos níveis de vitamina D étida
como umadas potenciaiscausaspara falhadotratamento medicamentosodaosteoporose(perdasignificativadeDMO e fraturas).53D,54A Embora existam inúmeras evidências de
associac¸ãodedeficiênciadevitaminaDcomváriasdoenc¸as, doses elevadasdevitaminaDnãotêmsidorecomendadas, poisnãoexistemensaiosclínicosfaseIIIcomresultados subs-tanciaiseuniformes.Umestudomostrouquedoseselevadas devitaminaDiguaisoumaioresdoque500.000UI administra-dasdeumasóvez,emregimesanuais,podemelevarorisco dequedasefraturas55Aeoutroapresentoupioriafuncional
dospacientes.56B
Vários trabalhos publicados não comprovaram que a reposic¸ão de vitamina D foi capaz de reduzir a mor-talidade geral,57A prevenc¸ão do câncer58A ou doenc¸as
cardiovasculares,59Amesmoemaltasdoses.
Osdadosencontradossãocontroversose,portanto,serão necessários futuros estudos para se estabelecer alguma relac¸ão de causa e efeito da deficiência de vitamina D e doenc¸asouseadeficiênciadevitaminaDseriaapenasmais umpreditordepioresdesfechosclínicos.
Recomendac¸ão
Empacientescomosteoporosepós-menopausa, recomenda--se avaliar asconcentrac¸ões plasmáticas da 25(OH)D antes deseiniciarotratamento.Empacientesdeficientesde vita-mina D, a reposic¸ão deve ser iniciada com 50.000 UI por semanaduranteoitosemanase,então,reavaliar.Comodose demanutenc¸ão,recomendam-sedosesdiáriasde1000-2000 UIevaloresséricosacimade30ng/mLparaaprevenc¸ãodo hiperparatireoidismo secundário,melhoriadamassaóssea, reduc¸ãodoriscodequedas.Tratamentoscomaltasdosesde vitaminaDnãoestãoindicados.
Tratamento
farmacológico
da
osteoporose
pós-menopausa
Quandoindicarotratamentofarmacológicopara osteoporosepós-menopausa?
Apesardaosteoporoserepresentarumimportanteproblema de saúde pública em todo o mundo, e disponibilidade de tratamentos efetivos para esta condic¸ão,persistem proble-mas naidentificac¸ão depacientes nos quaisaintervenc¸ão farmacológicadevaserconsiderada.60COrastreamentoeas
30
25
20
15
10
5
0
40 50 60 70 80 90 Idade anos
Sem tratamento Considere tratamento
Limite de intervenção
Probabilidade em 10 anos (%)
Figura1–Limitedeintervenc¸ãoFRAXcomdensitometria.62
clínicosderiscopodemadicionarinformac¸õessobreorisco individual de fratura, independentemente das medidas da DMOe,assim,melhoridentificaroriscoabsolutodefratura porosteoporose.61C
AferramentaFRAXBrasiléoprimeiromodelodepredic¸ão defraturasespecíficodopaís.Baseia-senametodologiaFRAX original, que foi validada externamente em várias coortes independentes, e calibrada com os dados epidemiológicos retrospectivosde fraturade quadril ede mortalidademais consistentesdisponíveis.62B,63A,64A,65A,66A
Emsíntese,FRAXéumalgoritmobaseadoem computa-dorquecalculaaprobabilidadeem10anosdeumafratura osteoporóticamaior(fraturadequadril,vertebral,úmeroou punho)edefraturadequadril.Aprobabilidadedefraturaé cal-culadaapartirdosseguintesfatoresclínicosderisco:idade, sexo,índicedemassacorporalefatoresderisco dicotômi-cosquecompreendemfraturadefragilidadeprévia,história parentaldefraturadequadril,tabagismoatual,usode glico-corticoidesoraisde longoprazo,artrite reumatoide,outras causasde osteoporose secundária econsumo de álcool. A DMOdocolofemoralpodeser,opcionalmente,inseridapara melhorarapredic¸ãodoriscodefratura.Aprobabilidadede fra-turaécalculadaconsiderandotantooriscodefraturaquanto o risco de morte. O uso de fatores clínicos de risco e as medidasdaDMO melhoramasensibilidadeda predic¸ãode fraturassemcomprometeraespecificidade.OusodeFRAX, napráticaclínica,exigeumaconsiderac¸ãodaprobabilidade defraturanaqualintervir,tantoparaotratamento(umlimiar de intervenc¸ão) quanto para o teste de DMO (limiares de avaliac¸ão).67B
Muitasdiretrizesrecomendamqueasmulherescomuma fraturade fragilidadepréviapossam serconsideradas para intervenc¸ãosemanecessidadedeumtestedeDMO(exceto paramonitorarotratamento),umafraturaanteriorpodeser consideradacomotendoumriscosuficientedequeo trata-mentopodeserrecomendado.68B,69B
Poressarazão,olimiardeintervenc¸ãoemmulheres,sem fraturaprévia,podeserajustado àprobabilidadedefratura poridadeespecífica equivalenteamulherescomfraturade fragilidadeprévia.Emoutraspalavras,olimiardeintervenc¸ão (fig.1)éfixadono“limiardefratura”.Essaabordagemfoibem
30
25
20
15
10
5
0
40 50 60 70 80 90 Idade anos
Sem tratamento Considere tratamento
Limite de intervenção
Probabilidade em 10 anos (%)
LSA
LIA
Medida da DMO
Figura2–Limitedeavaliac¸ãoFRAXsemdensitometria. LIA,limiteinferiordeavaliac¸ão;LSA,limitesuperiorde avaliac¸ão.62
validadaemostrou-secusto-efetiva.Comrelac¸ãoaos limia-resdeavaliac¸ãoparamedidasdeDMO,doislimites(fig.2)são especificamenteestabelecidos.Umaprobabilidadedelimiar abaixodaqualnemotratamentonemumtestedeDMOdevem ser considerados(limite inferiorde avaliac¸ão) baseia-sena probabilidadedeumafraturadeosteoporoseem10anos equi-valente amulheressemfatoresderiscoclínicos(e IMC de 25kg/m2esemmedidadeDMO).Issoéconsistentecomuma
visão,namaioriadasdiretrizesclínicas,dequeindivíduossem fatoresclínicosderisconãodevemserconsideradoselegíveis paraavaliac¸ão.
Umaprobabilidadedelimiaracimadaqualotratamento podeserrecomendado,independentementedaDMO(limite superior de avaliac¸ão), é fixada em 1,2 vez o limiar de intervenc¸ão, pois quando os pacientes têm uma probabili-dade de fratura de 20% oumais dolimiar de intervenc¸ão, quasenenhum indivíduoéreclassificado quandoas proba-bilidades são recalculadas com a adic¸ão de DMO ao FRAX (UK National Osteoporosis Guideline Group – NOGG).70D
Recente recomendac¸ão do comitê de especialistas revi-sou as estratégias para identificar pacientes com elevado risco de osteoporose e fraturas.71D Tendo em vista essas
considerac¸ões,aseguinteabordagempodeserrecomendada paraatomadadedecisõesemnossopaís.62B
DadospreliminaresdoestudoBravos,umestudo multicên-tricoprospectivosobrefraturasnasregiõesNorte,Sudestee Sulforamaceitosparapublicac¸ão.Osresultadosdefinitivos desseestudopodemmelhoraracalibrac¸ãoecapacidadedo FRAXBrasildepredic¸ãodefraturassegundootrabalho “Inci-denceandmortalityofhipfracturesinJoinville,acommunity ofthesouthofBrazil”,SilvaDMW,Lazzareti-CastroM, Szejn-feldVL,ZerbiniC,EisSH,BorbaVCZ,aceitoparapublicac¸ão noArchivesofEndocrinologyandMetabolism.
Recomendac¸ão
DMO,emboraessapossaserapropriada,particularmenteem mulherespós-menopáusicasmaisjovens,ecomfinalidadede monitoramentodotratamento.
PacientescomT-scoreigualoumenordoque-2,5DPna colunalombar,colofemoral,fêmurtotalouradio33%devem serconsideradosparaterapiafarmacológica.
Em pacientes sem fraturas de fragilidade prévias, a estratégiadetratamentodevebasear-senaavaliac¸ãoda pro-babilidadeem10anoscomoFRAXBrasilerecomendac¸õesdo NOGG.
Qualointervalorecomendadopararepetiroexamede Densitometriaóssea?
EmpacientescomaltoriscoparafraturaspelaDMOou calcu-lada,aDMOdeveserrepetidaacadaumadoisanos,conforme decisão médica. Em casos de perda significativa de massa óssea,aspacientesdevemserreavaliadas quantoàadesão aotratamento,àsquestõesrelacionadasaoexamede densito-metriaóssea(equipamento,protocolosdeaquisic¸ãoeanálise), àscausassecundárias,inclusivedeficiênciadevitaminaDea presenc¸adedoenc¸asoumedicamentos.53D,72C
OsmedicamentosaprovadosnoBrasilparaotratamento da Osteoporosenas mulheresnapósmenopausa estão na
tabela2.
Quais
as
evidências
para
a
recomendac¸ão
do
uso
da
terapia
hormonal
para
reduc¸ão
no
risco
de
fratura
na
pós-menopausa?
Osestrogêniosdesempenhampapelantirreabsortivo impor-tantenometabolismoósseodasmulheresnapré-menopausa. Ohipoestrogenismo,queocorreapósamenopausa,promove perdaaceleradademassaóssea,maspodeseratenuadocom usode terapia de reposic¸ão hormonal(TH).73C Uma
meta-nálise, publicada em 2002, que avaliou 57 ensaios clínicos randomizados,demonstrouaumentoconsistentedaDMOna colunalombar(6,8%,emmédia)efêmur(4,1%,emmédia), apósdoisanosdetratamento.74A
OWHI,emboranãofeitoapenasemmulherescom osteo-porosecomindicac¸ãodetratamentofarmacológico,emseu brac¸oestroprogestativo,avaliou 16.608mulheres menopau-sadasentre50-79anosquefizeramdensitometriaósseaem subgrupode1.024participantes.Comparadacomoplacebo, apóscincoanosdeseguimento,emmédia,aTHcom estró-genos equinosconjugados (EEC) associados àprogesterona aumentou significativamente a DMO na coluna lombar e fêmurem4,5%e3,7%,respectivamente.75A
O brac¸o estrogênico isolado avaliou 10.739 mulheres menopausadashisterectomizadas, entre50 e79 anos,com densitometriafeitaemsubgrupode938participantes.Após seisanos,emmédia,houveaumentosignificantede7,1%na colunalombarede1,8%nofêmurdaquelasquereceberam EECcomparadocomaumentode1,9%nacolunaeperdade 1,95%nofêmurnogrupoplacebo.76A
O estudo WHI é o maior ensaio randomizado da TH controlado por placebo com dados de fratura. Tanto a TH feita apenas com estrogênio (EEC 0,625mg/dia) quanto a combinac¸ão estroprogestativa (associac¸ão diária de EEC
0,625mg e acetato de medroxiprogesterona-AMP 2,5mg) demonstraram reduc¸ãoaproximadade30% nasfraturasde quadrilefraturasvertebraisclínicas.Houvetambémreduc¸ão significativade24a29%detodasasfraturasosteoporóticas com significância estatística.75A,76A Entretanto, os efeitos
benéficossobreaDMOsãomantidosenquantoaTHéusada. Após sua descontinuac¸ão, ocorre perda da DMO após os primeiros12meses eoritmodeperdaósseaseassemelha ao observado com o hipoestrogenismo natural observado namulheresnapós-menopausa.77A Portanto,ainterrupc¸ão
dotratamentodaosteoporosecomTHdeveserseguidapor outraopc¸ãoterapêutica.
ATHapresentariscodetromboembolismocercadeduas vezesmaioremusuáriasdedosesconvencionais(estrogênio conjugadoequino0,625mg/diaassociadoa2,5mgdeacetato demedroxiprogesteronaemesquemacombinadooucíclico), particularmente no primeiro ano de tratamento e que se reduzquandoomesmoseprolongapormaistempo.78BOuso
prolongadodaTH,pormaisdecincoanos,comassociac¸ão de estrogênios eprogestagênios,produz pequeno aumento do risco de câncer de mama (oito casos em cada 10.000 mulheres/ano).79B
Recomendac¸ão
ATHpodeserconsideradaparaotratamentodaosteoporose pós-menopáusica,especialmentenasmulherescomsintomas climatéricos,antesdos60anosoucommenosde10anosde pós-menopausa. Adescontinuac¸ãoda THresultaemperda demassaósseaeaumentodastaxasdefraturas eas paci-entesdevemserreavaliadasparaoutraopc¸ãoterapêutica.As pacientescomindicac¸ãodeTHdevemseravaliadas cuidado-samente,deformaindividualizada,easuaprescric¸ãosódeve serfeitaquandoobenefíciosuplantarorisco.
Qual
a
evidência
para
a
recomendac¸ão
do
uso
de
bisfosfonatos
(alendronato,
risedronato,
ibandronato
e
ácido
zoledrônico)
em
mulheres
na
pós-menopausa
para
reduzir
risco
de
fraturas
vertebrais
e
não
vertebrais?
Os bisfosfonatos nitrogenados sãoaclasse de drogasmais prescritaemtodo omundo parao tratamentoda osteopo-rosepós-menopausa.Sãoanálogossintéticosdopirofosfato inorgânico,eligam-seaoscristaisdehidroxiapatitanossítios de remodelac¸ão e inibem a atividade de reabsorc¸ão dos osteoclastos.80D
Tabela2–Tratamentosaprovadosparamulheresnapós-menopausacomosteoporose
Intervenc¸ão Fraturavertebral Fraturanãovertebral Fraturadoquadril
TRH A A A
Alendronato A A A
Ibandronato A Aa NAA
Risedronato A A A
Ácidozoledrônico A A A
Denosumabe A A A
Raloxifeno A NAA NAA
Teriparatida A A NAA
A,recomendac¸ãodegrauA;NAA,nãoavaliadodeformaadequada;TRH,terapiadereposic¸ãohormonal. a Apenasemsubconjuntosdepacientes(análisepost-hoc).
Nesses estudos, os benefícios dos bisfosfonatos supe-ramclaramenteosriscos.Deformageral,osresultadosdos ensaiosclínicosrandomizadoscomosbisfosfonatos mostra-ramreduc¸ãodoriscodefraturavertebralde40a70%ereduc¸ão doriscodefraturadoquadrilde40a50%,sempreassociados aocálcioeàvitaminaD.87D
Osbisfosfonatosoraisdevemsertomadosemjejum,30a 60minutosantesdarefeic¸ãomatinalecomumcopocheio deáguaparaquetenhamomáximodeabsorc¸ãoedeve-se evitaraposic¸ãodedecúbitoapósousodofármaco.Existeuma apresentac¸ãosemanaldorisedronatoquepodesertomado juntooulogoapósocafédaamanhã.88D
Nosestudospivotaiscomosbisfosfonatosforamrelatados eventosadversoscomunscomoalterac¸õesgastrointestinais, inclusivenáuseaeatéesofagite,sintomasflu-like,artralgias amialgiasleves.Emmuitospacientes,esseseventospodem estarrelacionadosàbaixaadesãoaotratamento eafetara capacidadedessesfármacosdereduziroriscodefraturas.89B
Pacientes com doenc¸as esofageanas e gastrointestinais graves,comoahérniadehiato,estenose,alterac¸õesda moti-lidadeesofageana(esclerosesistêmica,porexemplo),varizes esofageanasedoenc¸adeCrohn,devemterseuusorestringido oucontraindicado.Ospacientescomdisfunc¸ãorenalcom cle-arancedecreatininaabaixode35mL/mintambémdevemter seuusorestritooucontraindicado,especialmenteosidosos eemusodediuréticos.Ahipocalcemiadeveseravaliadae corrigidaantesdoiníciodotratamento.90D
Osbisfosfonatosdeadministrac¸ãooral(alendronato, rise-dronato e ibandronato) estão indicados para reduc¸ão de fraturasvertebraisedequadril emmulherescom osteopo-rosepós-menopausa.Noestudoquelevouasuaaprovac¸ão,o ibandronatoreduziuapenasfraturasvertebrais,porémemum subgrupodepacientescomoosteoporosemaisgraveeDMO comT-scoreabaixode-3.0DPnocolodofêmur,houve signi-ficânciaestatísticaparareduc¸ãodefraturasdequadril.91A
Oácidozoledrônicoestáindicadoparareduc¸ãode fratu-rasvertebrais,nãovertebraisedequadrilempacientescom osteoporosepós-menopausa.92A
Usoprolongadodebisfosfonatos
Adurac¸ãoidealdotratamentocom bisfosfonatosem paci-entescom osteoporoseédesconhecida.Dadosdosestudos de extensão dos ensaios clínicos maiores sugerem que a terapia com alendronato para além de cinco anos não
diminui significativamente oriscodefraturas,excetoorisco defraturasvertebraisclinicamentediagnosticadas.93A
Alémdisso,aanáliseposthocdosmesmosdadosdoEstudo Flex revelou que as fraturas não vertebrais foram reduzi-dasempacientestratadoscomalendronatopor10anos(em comparac¸ãocomaquelestratadosporcincoanos)somente naqueles em queo T-scoredo colo dofêmur permaneceu abaixode-2.5apóscincoanosdeterapiaounaquelesquejá tivessemsofridoumafraturavertebral.94D
Noestudodetrêsanosdeextensãodoácidozoledrônico, efeitossemelhantesforamvistos,comreduc¸ãosignificativa noriscodefraturasvertebraisenenhumadiferenc¸anorisco defraturasnãovertebraisedequadrilempacientestratados porseisanosemcomparac¸ãocomaquelestratadosportrês anos.95A
Os desfechos queseseguem após interrupc¸ãodo trata-mentocomrisedronatopor2a7anosdetratamentotambém foramreportados.Adescontinuac¸ãodousodorisedronatopor umanopromoveuaumentodosvaloresséricosdos marcado-resderemodelac¸ãoósseaemambososgruposparavalores próximosàlinhadebaseetambémdiminuic¸ãodaDMOdo quadriltotal,enquantoasDMOsdacolunalombaredocolo dofêmurpermaneceraminalteradas.96A
Devidoàcaracterísticade acúmulodosbisfosfonatos no ossoetambémaoseuusoprolongado,eventosadversossérios comec¸aramaserreportadosapartirde2003,comoa osteo-necrosedamandíbulaeasfraturasatípicassubtrocantéricas. Aosteonecrosedemandíbulafoirelatadaprimariamenteem pacientescomcânceravanc¸adocomaltasdosesde bisfosfo-natos.Emestudosrandomizadosrecentesempacientescom cânceravanc¸ado,aincidênciadeosteonecrosedemandíbula foide1a2%poranocomoácidozoledrônico,10vezesmais doqueempacientescomosteoporosetratadoscomomesmo fármaco.
Ooutroevento adversogravedescritoéafraturaatípica defêmur.Umarevisãorecentedaliteraturamostrouqueos pacientesapresentampródromosdedornacoxaem70%dos casos,fraturabilateralem28%eretardodacicatrizac¸ãoem 26%.Aetiologiaexataeacorrelac¸ãodesseseventos como usodosbisfosfonatosnãoestácompletamenteesclarecida.A ASBMRpublicourecomendac¸õessobreesseseventosgraves emduasforc¸as-tarefasnosúltimostrêsanos.97D,98D
Figura3–Algoritmoderecomendac¸õessobreousoprolongadodebisfosfonatos.ModificadodeAdlerRAetal.87
essesagentes.Emalgunspacientes,umperíodode“férias” ouinterrupc¸ãodousodobisfosfonatotemsidosugeridopor especialistas99De,maisrecentemente,endossadoem
diretri-zesda Associac¸ãoAmericanadeEndocrinologistas Clínicos (AACE).90D
Defensores da estratégia das “férias” dos bisfosfonatos argumentamqueaeficáciadosbisfosfonatosnãofoi demons-tradadepois doscinco anosde terapia para amaioria dos pacientesdebaixorisco,equeaincidênciadeefeitos cola-terais,comoafraturaatípicadofêmureaosteonecrosede mandíbula,aumentacomousoprolongado.Umaforc¸atarefa da ASBMR estabeleceu um algoritmo com recomendac¸ões sobreousoprolongadodebisfosfonatos(fig.3).87D
Pacientes em uso de contínuo de corticosteroides (> 7,5mg/d),commaisde75anosoufraturapréviadequadril, devemserconsideradosparacontinuarousobisfosfonatos oraismesmoapóscincoanos.70D
EmrecenteartigonaRevistaBrasileiradeReumatologiafoi sugeridoumalgoritmomodificadodoASBMR.100 Esse
algo-ritmoincluimarcadoresdereabsorc¸ãoósseanatomadade decisãoemcasosdefaltaderespostaaotratamento,oque nãoéaceitodemaneiraunânimedaliteratura.
Recomendac¸ão
Aeficáciadosbisfosfonatosnareduc¸ãodefraturasvertebrais, nãovertebraisedequadrilempacientescomosteoporosetem sidodemonstradaemensaiosclínicosrandomizadosdemodo aserconsideradaclasseterapêuticadeprimeiralinhaparao tratamentodaosteoporosenapós-menopausa.Todosos bis-fosfonatosapresentameficácianareduc¸ãodoriscodefraturas vertebrais.Poroutrolado,somenteoalendronato,o risedro-natoeácidozoledrônicodemonstraramreduc¸ãosignificativa
noriscodefraturasnãovertebraisedequadril.Ospacientes emusodebisfosfonatosdevemestarplenosdecálcioe vita-minaD.Reavaliac¸ãodacontinuac¸ãodousodebisfosfonatos apóscincoanostemsidopropostaelevadoemcontaosriscos ebenefíciosparacadapaciente.
Quais
as
evidências
do
uso
do
denosumabe
no
tratamento
da
osteoporose
pós-menopausa?
Odenosumabeéumanticorpomonoclonalhumano(isotipo IgG2)comgrandeafinidadeeespecificidadeaoligantedofator
doativadordofatornuclearkappaB(RANK-L),citocina per-tencente à família dos fatores de necrose tumoral (TNFs). Odenosumabe bloqueiaaligac¸ãodoRANK-LcomoRANK, seureceptornatural,diminuiareabsorc¸ãoósseapormeioda inibic¸ãodaformac¸ão,ativac¸ãoesobrevivênciados osteoclas-toseaumentaadensidademineralóssea.101C
O ensaioclínicopivotalfase III, oestudoFreedom ( Frac-ture REductionEvaluation ofDenosumabinOsteoporosisevery6 Months)randomizou7.808mulheres60a90anos(72±5,2)e T-scoreentre-2,5e-4,0(colunalombaroufêmur), submeti-dasatratamentocomdenosumabe(60mgsubcutâneocada seismesespor36meses)ouplaceboeobservoureduc¸ão sig-nificativade68%doriscodefraturasvertebraisradiográficas nogrupointervenc¸ão.Alémdisso,diminuiuoriscodetodasas fraturasnãovertebraisem20%(HR=0,8;IC95%0,67-0,95),bem comodofêmurem40%.Nãofoiobservadoaumentonorisco deneoplasia,doenc¸acardiovascular,atrasonaconsolidac¸ão defraturasehipocalcemiaenenhumcasodeosteonecrosede mandíbula.Casosrarosdeceluliteforamobservados.102A
quadril (15,2 e 7,5%, respectivamente). Raros casos de fraturaatípicadefêmureosteonecrosedemandíbulaforam observados.103A,104A
Empacientescomdisfunc¸ãorenal,odenosumabese mos-troueficazeseguro,semnecessidadedeajustesdedose,visto queelenãotemeliminac¸ãoglomerular,porémahipocalcemia deveseravaliadaecorrigidaantesdoiníciodotratamento.105B
Em um estudo comparativo multicêntrico de não infe-rioridade, fase III, com o alendronato, com durac¸ão de 12 meses,1.189mulheresnapós-menopausacom T-scoreem coluna lombar ou quadril total menor do que -2,0 foram randomizadas para tratamento com denosumabe (60mg a cadaseismeses)oualendronato(70mgsemanalmente).Foi verificado aumento significante da DMO do fêmur no pri-meirogrupo(3,5%versus2,6%,respectivamente).106AEmoutro
ensaioclínicorandomizadodenãoinferioridade,atransic¸ão doalendronatoparaodenosumabepromoveuaumento sig-nificativodaDMOdofêmurtotalapós12mesesdeintervalo, bemcomoreduc¸ãodaporosidadecorticaledosmarcadores dereabsorc¸ãonospacientesquereceberamodenosumabeem relac¸ãoaosdogrupodoalendronato.107A
Consistente com seu mecanismo de ac¸ão, a descontinuac¸ão do tratamento com denosumabe pode ocasionar reversãodosbenefícios obtidos (DMO erisco de fraturas). Caso o tratamento com o denosumabe precise ser interrompido, deve-se considerar a troca para outro tratamento da osteoporose. As “férias de tratamento da osteoporose”nãoseaplicamaodenosumabe.108D
Recomendac¸ão
Odenosumabeestáindicadonotratamentodemulherescom osteoporosenapós-menopausa.Osestudospivotais mostra-ramreduc¸ãosignificativadefraturasvertebrais,nãovertebrais e de quadril. O denosumabe pode ser utilizado na falha, intolerânciaoucontraindicac¸ãoaosbisfosfonatosoraiseem situac¸õesespeciaisemprimeiralinhadetratamentocomoem pacientescomdisfunc¸ãorenal.Após10anosdetratamento,os dadosmostraramganhoscontínuosdeDMOdacolunalombar efêmur,bemcomoreduc¸ãodefraturas,comomesmoperfil deseguranc¸adescritopreviamente,inclusivepacientescom disfunc¸ãorenal.Adescontinuac¸ãodotratamentocom deno-sumabepodelevarareversãodosbenefíciosobtidosnaDMO eaumentodoriscodefraturaenestecasodeveseconsiderar atrocaparaoutrotratamentodaosteoporose.
Quando
recomendar
o
uso
do
raloxifeno
em
mulheres
com
osteoporose
pós-menopausa?
Osmoduladoresseletivosdereceptoresdeestrogênios, conhe-cidosinternacionalmentepelasigla SERM(SelectiveEstrogen ReceptorModulator),constituemumaclassededrogasqueatua deformaseletivanessesreceptores,exercemefeitos agonis-tasouantagonistasemdiferentestecidos-alvo.Oraloxifeno, tidocomoumSERMdesegundagerac¸ão,temefeito antirre-absortivoósseo.109D
NoestudomulticêntricoMore(MultipleOutcomesofRaloxifen Evaluation),7.705pacientesnapós-menopausa(66,5anos,em média),comdiagnósticodeosteoporose,equenão apresen-tavamhistóriadecâncerdemamaoudeendométrioforam
randomizadasparatratamentocomplaceboou60ou120mg deraloxifenoaodia.110AApós36meses,pôde-seidentificar
quemulheressubmetidasaotratamentocomraloxifeno apre-sentaramreduc¸ãosignificantenoriscodefraturasvertebrais em30e50%comdosesde60e120mg/dia,respectivamente (RR=0,7;IC95%0,5-0,8eRR=0,5;IC95%0,4-0,7),semcontudo modificaroriscodefraturasnãovertebraisedoquadrilem relac¸ãoàquelasquefizeramusodoplacebo(RR=0,9;IC95% 0,8-1,1).110AFoipossível,ainda,observaraumentosignificante
na DMO nos sítios pesquisados. Com relac¸ão aos eventos adversos,houvemaiorriscodetromboembolismovenosodo quenogrupoplacebo(RR=3,1;IC95%1,5-6,2).110A
O aumento da incidência de tromboembolismo venoso (comrisco1,5atrêsvezesmaior)foioprincipaleventoadverso sérioda terapia comraloxifeno,história préviade trombo-embolismo é contraindicac¸ão ao uso desse medicamento. Tambémforamobservadasexacerbac¸ãodossintomasde cli-matérioediscretareduc¸ãodocâncerdemamanaspacientes do grupo do raloxifeno.110A A reduc¸ão do risco de câncer
demamafoiconfirmadaemoutrograndeensaioclínicoem mulheres com alto risco. Raloxifeno está aprovado para a prevenc¸ão eo tratamento da osteoporoseemmulheresna pós-menopausaetambémnareduc¸ãodoriscodocâncerde mamaemmulheresnapós-menopausacomosteoporose.111B
Recomendac¸ão
O raloxifeno na dose de 60mg/dia está aprovado para a prevenc¸ãoeotratamentodaosteoporosedacolunavertebral emmulheresnapós-menopausa,semsintomasclimatéricos, promove reduc¸ão significante de fraturas vertebrais. Tam-bémestáindicadonareduc¸ãodoriscodecâncerdemama emmulheresnapós-menopausacomosteoporose.Nãoestá recomendadoparaareduc¸ãodefraturasnãovertebraisede quadril.
A
teriparatida
é
eficaz
e
segura
no
tratamento
da
osteoporose
pós-menopausa?
Ateriparatidatemamesmasequênciados34deaminoácidos N-terminaisdoparatohormônioobtidasintéticapor tecno-logiadoDNArecombinante(PTH1-34).Eestáaprovadaparao tratamentoinicialdaosteoporosepós-menopausaem mulhe-rescomaltoriscodefraturaouquetenhamfalhadoounão toleraramtratamentoprévioparaaosteoporose.
É considerado um agente anabólico, pois aumenta a formac¸ãoóssea,emcontrastecomosoutrosfármacos apro-vados para o tratamento da osteoporose que apresentam ac¸ãoantirreabsortiva.Está tambémaprovadopara osteopo-roseinduzidaporglicocorticoides.Na Europa,tambémestá aprovadooPTH1-84.112D
ou placebo.113A Após 24 meses (média de 21±3meses de
seguimento),observou-sereduc¸ãodoriscodenovasfraturas vertebrais(RRA=0,096;IC95%0,062-0,128;NNT=10)enão vertebrais(RRA=0,037;IC95%0,09-0,067;NNT=26),masnão defêmur.Oseventosadversosmaisfrequentesforamcefaleia, náuseas,cólicas,hipercalcemia,hipercalciúria.113A
Damesma formaquecom TH,SERMsedenosumabe, a interrupc¸ãodousodateriparatidaocasionaperdademassa ósseae,portanto,recomenda-seoutraopc¸ãodetratamento subsequenteparaaosteoporose.114BRecentemente,temsido
indicadaapósfraturaatípicaporusodebisfosfonato.115D
Recomendac¸ão
Ateriparatidaestárecomendadaparaotratamentoda oste-oporose pós-menopausa em mulheres com alto risco de fraturas, com fraturas prévias ou que tenham falhado ou sidointolerantesaoutrasformasdetratamentoparaa oste-oporose. Não está indicado para períodos de tratamento superioresadoisanos.Podeserindicadaapósfraturaatípica porusodebisfosfonato.
Qual
é
a
evidência
para
recomendar
o
regime
combinado
ou
sequencial
para
tratamento
da
osteoporose
pós-menopausa?
Tratamentocombinado
Osresultadosdeensaiosclínicosdecombinac¸ãodefármacos dediferentesmecanismosdeac¸ãocomoagentes antirreabsor-tivos(TH,bisfosfonatos,denosumabeeSERMs)eanabólicos, comoateriparatidaePTH1-84,divergemdeacordocom as associac¸õesestudadas,emborapossamterargumentos teóri-cosaceitáveisdopontodevistacientífico.
O primeiro estudo duplo-cego randomizado com essa combinac¸ãode fármacos foi feitoporBlack,em2003,com 238mulheresnapós-menopausa(119emusodoPTH1-84, 60emusodoalendronatoe59emregimedeusocombinado), por12meses.Concluiuqueoalendronatointerferiu negati-vamentenaac¸ãoanabólicadoPTH1-84,quandousadoem associac¸ão.116AResultadosopostosforamobtidosemensaio
clínico randomizado duplo-cego, de não inferioridade, da combinac¸ãodateriparatidaeácidozoledrônicoversus teripa-ratidaouácidozoledrônico,isoladamente,em412mulheres napós-menopausa(65±9anos,emmédia)comosteoporose. Após52semanas,houveincrementode7,5%,7%e1,4%, res-pectivamente,naDMO dacolunalombarede2,3%,1,1%e 2,1%,respectivamente,naDMOdofêmur.Assim,a teripara-tidaisoladamentetevemaiorganhovertebraldoqueoácido zoledrônicosozinhoeacombinac¸ãopromoveumaiorganho vertebralefemoral.Noentanto,considerandootamanhoda amostraeotempodetratamento,oestudonãoteve poder estatísticosuficientepara avaliardesfechos defraturas.117A
Os eventos adversos de curtoprazo, por exemplo,náusea, calafrios,fadiga,febre,artralgia,mialgiaecefaleia,ocorreram commaiorfrequêncianaspacientessubmetidas aousodo ácidozoledrônico(tantono regimecombinadoquando iso-lado),dentrodosprimeirostrêsdiasdeinfusão,aopassoque
apósesseperíodo,oseventosforamcomparáveisentreostrês grupos.117A
Dadosmaissubstanciaisdaterapiacombinadasão obser-vados no ensaio clínico conhecido como DATA (Denosumab and Teriparatide Administration), que também analisou os efeitos do regime combinado. Nesse estudo inicial, foram randomizadas 100 mulheres napós-menopausa com oste-oporose para receber denosumabe 60mg ou teriparatida, emdoses padrão,ouacombinac¸ão. Após12 meses,houve aumentosignificativodaDMOvertebralnogrupocombinado (9,1%)emcomparac¸ãocomateriparatidasozinha(6,2%)ou denosumabe em monoterapia (5,5%). Com relac¸ão à DMO do fêmur total também houve aumento maior no grupo combinado(4,9%)versusmonoterapiacomteriparatida(0,7%) oudenosumabe(2,5%).Assim,aterapiacombinadapodeser útilempacientescom altoriscopara fraturas,emboranão existamdadossobreareduc¸ãodefraturas.118B
Importante ressaltarque, atéo momento, asevidências apontam,apenas,paraosbenefíciosdacombinac¸ãosobreos desfechosdaDMOemarcadoresbioquímicosderemodelac¸ão óssea, mas sem dados sobre reduc¸ão de fraturas, eventos adversosecustos.
Tratamentosequencial
VáriosestudosdemostraramarápidaperdadeDMOapósa interrupc¸ãodo PTH1-84eteriparatida.116A,117A Umestudo
analisou oganhonadensidademineralósseademulheres submetidasatratamentocomhormôniodaparatiroidee, pos-teriormente, tratamento sequencialcom alendronato. Após 12meses,houveaumentosignificantedaDMOapós a tera-pia sequencial emcomparac¸ão com aquelas mantidasem monoterapia.119BOtratamentocomagentesanabólicosdeve
sempreserseguidoporumbisfosfonatos,denosumabe, raloxi-fenoouTH,poissãousadosporperíodosdetempomenoresdo quedoisanoseocorreperdademassaóssea,especialmente nacolunalombarlogoapósainterrupc¸ãodotratamento.
Recomendac¸ão
Afaltadeestudoscomdesfechosdereduc¸ãodefraturas,de dadosdeseguranc¸aeoimpactoeconômicodacombinac¸ãode fármacosparaotratamentodaosteoporosepós-menopausa aindaédesconhecidoe,porisso,nãopodeserrecomendado poressadiretriz.Asevidênciassugeremqueaadministrac¸ão deinibidordereabsorc¸ãoóssea,nocasoumbisfosfonato,após a interrupc¸ãodotratamento com a teriparatida etambém com odenosumabe, mantém obeneficiosobreo ganhode massaóssea.Empacientesdealtoriscoparafraturas, inclu-siveaquelescomfraturaspréviasoumúltiplasecomresposta inadequadaaostratamentosanteriores,acombinac¸ãode fár-macospodeserconsiderada.
Qual
a
importância
da
prevenc¸ão
secundária
na
osteoporose?
dereferênciaespecializadosnaorientac¸ãoparaprevenc¸ãodas refraturastêmmostradobonsresultadosemtermosde custo--benefício,inclusivenoBrasil,120B,121DcomapoiodaIOF.122D
Recomendac¸ão
AIOF tem um programade treinamento ecapacitac¸ão de servic¸os de prevenc¸ão secundária de fraturas que cresce em todo o mundo (Capture the Fracture® (CTF) network)
www.capturethefracture.org. Os servic¸os especializados no tratamentodefraturasdevemserestimuladosaparticipar.
Estetrabalhoéumarevisãoatualizada,atémarc¸ode2017, dasdiretrizesdotratamentodaosteoporoseemmulheresna pós-menopausa,feitopelaSociedadeBrasileirade Reumatolo-giacomacolaborac¸ãodaAssociac¸ãoMédicaBrasileira(AMB), daFederac¸ãoBrasileiradasSociedadesdeGinecologiae Obste-trícia(FEBRASGO),daSociedadeBrasileiradeEndocrinologia eMetabologia(SBEM),daAssociac¸ãoBrasileiradeAvaliac¸ão ÓsseaeOsteometabolismo(ABRASSO)edaSociedade Brasi-leiradeOrtopediaeTraumatologia(SBOT).
Conflitos
de
interesse
Os autores declaram os seguintes possíveis conflitos de interesse (Pesquisaclínica, consultoria,speakerou outros): Sebastião Cezar Radominski, Amgen, Sanofi, Medley; Ben--HurAlbergaria,Amgen,Sanofi,Organon,EliLilly,Novartis, Wyeth, GlaxoSmithKline;Cesar Eduardo Fernandes, Sanofi, Aché;CharllesH.M.Castro,Sanofi,Eli-Lilly,Novartis,Amgen; CristianoA.F.Zerbini,Amgen,Novartis,EliLilly,Sanofi;Diogo S.Domiciano,Novartis,Aché,Sanofi;LauraM.C.Mendonc¸a, Eli-Lilly,Amgen;LucianodeMeloPompei,Libbs,FMQ,Aché, Amgen;MarcoAntônioR.Loures,Amgen;MariaC.O.Celeste Wender, Sanofi; Marize Lazaretti-Castro, Mantecorp, Aché, Sandoz, Sanofi, Eli-Lilly; Rosa M. R. Pereira, Eli-Lilly, EMS, Amgen;SérgioMaeda, Aché,Hypermarcas, Sanofi, EliLilly; VeraLúciaSzejnfeld,Mantecorp,Aché,EliLilly,Amgen,Sanofi; VictoriaZ.C.Borba,Mantecorp,Aché,EliLilly,EMS.Osoutros autoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
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