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REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

de

Revisão

Diretrizes

da

Sociedade

Brasileira

de

Reumatologia

para

diagnóstico

e

tratamento

da

osteoporose

em

homens

Marco

Antônio

R. Loures

a,b,∗

,

Cristiano

Augusto

F. Zerbini

a,c

,

Jaime

S. Danowski

a,d

,

Rosa

Maria

R. Pereira

a,e

,

Caio

Moreira

a,f

,

Ana

Patrícia

de

Paula

a,g,h

,

Charlles

Heldan

M. Castro

a,i

,

Vera

Lúcia

Szejnfeld

a,j

,

Laura

Maria

C. Mendonc¸a

a,k

,

Sebastião

C. Radominiski

a,l

,

Mailze

C. Bezerra

a,m

,

Ricardo

Simões

n

e

Wanderley

M. Bernardo

n

a_Sociedade_Brasileira_de_Reumatologia_(SBR),_Comissão_de_Doenc¸as_{Osteometabólicas}_e_Osteoporose,_São_Paulo,_SP,_Brasil b_Universidade_Estadual_de_Maringá_(UEM),_Hospital_{Universitário,}_Maringá,_PR,_Brasil

c_Centro_Paulista_de_{Investigac¸ão}_Clínica_(Cepic),_São_Paulo,_SP,_Brasil

d_Hospital_Israelita_Albert_Sabin,_Unidade_de_{Reumatologia,}_Rio_de_Janeiro,_RJ,_Brasil e_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_Faculdade_de_Medicina,_São_Paulo,_SP,_Brasil f_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

g_Hospital_Regional_da_Asa_Norte-_SESDF,_Secretaria_de_Saúde_do_Distrito_Federal_(SES-DF),_Fundac¸ão_de_Ensino_e_Pesquisa_em_Ciências

daSaúde(Fepecs),Brasília,DF,Brasil

h_Universidade_de_Brasília_(UnB),_Faculdade_de_Ciências_da_Saúde_(FS),_Fundac¸ão_de_Ensino_e_Pesquisa_em_Ciências_da_{Saúde-SESDF,}

Brasília,DF,Brasil

i_Universidade_Federal_de_São_Paulo_(Unifesp),_São_Paulo,_SP,_Brasil

j_Universidade_Federal_de_São_Paulo_(Unifesp),_Escola_Paulista_de_Medicina_(EPM),_Setor_de_Doenc¸as_{Osteometabólicas,}_São_Paulo,_SP,

Brasil

k_Universidade_Federal_do_Rio_de_Janeiro_(UFRJ),_Programa_de_Residência_Médica_de_{Reumatologia,}_Rio_de_Janeiro,_RJ,_Brasil l_Universidade_Federal_do_Paraná_(UFPR),_Curitiba,_PR,_Brasil

m_Hospital_Geral_de_Fortaleza_(HGF),_Ambulatório_de_Osteoporose_e_Doenc¸as_{Osteometabólicas,}_Fortaleza,_CE,_Brasil n_{Associac¸ão}_Médica_Brasileira_(AMB),_Projeto_Diretrizes,_São_Paulo,_SP,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem5dedezembrode2016 Aceitoem24demaiode2017

Palavras-chave: Osteoporose Homens Diretrizes Diagnóstico Terapia

r

e

s

u

m

o

Osteoporose,umadoençametabólicacaracterizadaporbaixamassaóssea,deterioraçãoda microarquiteturadotecidoósseoeaumentodasuscetibilidadeafraturas,écomumente vistacomoumproblemadesaúdefeminino.Essavisãotemfundamentos:emcomparação comoshomensasmulherestêmdensidademineralósseamenor,têmvidamaislonga e perdemmassaósseamaisrapidamente,principalmenteapósamenopausa, devidoà diminuiçãoacentuadadosníveisséricosdeestrógeno.Entretanto,nosúltimos20anosa osteoporosenohomemtemsidoreconhecidacomoumproblemadesaúdepúblicadevido àocorrênciacadavezmaiordefraturasporfragilidade.Cercade30%detodasasfraturasde quadrilocorrememhomens.Estudosrecentesmostramqueaprobabilidadedefraturapor fragilidadedoquadril,vértebraoupunhoemhomensbrancosapósos50anos,peloresto

∗ _Autor_para_{correspondência}_.

E-mail:marcorl@uol.com.br(M.A.Loures).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2017.06.002

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desuasvidas,situa-seemtornode13%,40%nasmulheres.Oshomensapresentamperda demassaósseaefraturasmaistardiamentedoqueasmulheres.Emboraoshomensmais idosostenhammaiorriscodefratura,cercademetadedasfraturasdequadrilocorreantes dos80anos.AexpectativadevidatemaumentadoparaambosossexosnoBrasileem todoomundo,porémemumavelocidademaiorparahomensdoqueparamulheres.Esta Diretrizfoibaseadaemumarevisãosistemáticadaliteraturacomrelac¸ãoaprevalência, etiologia,diagnósticoetratamentodaosteoporoseemhomens.

Guidelines

of

the

Brazilian

Society

of

Rheumatology

for

the

diagnosis

and

treatment

of

osteoporosis

in

men

Keywords: Osteoporosis Men Guidelines Diagnosis Therapy

a

b

s

t

r

a

c

t

Osteoporosis,ametabolicdiseasecharacterizedbylowbonemass,deteriorationofthebone tissuemicroarchitectureandincreasedsusceptibilitytofractures,iscommonlyregardedas awomen’shealthproblem.Thispointofviewisbasedonthefactthatcomparedwithmen, womenhavelowerbonemineraldensityandlongerlifespansandlosebonemassfaster, especiallyaftermenopause,duetoamarkeddecreaseinserumestrogenlevels.However, inthelast20years,osteoporosisinmenhasbecomerecognizedasapublichealthproblem duetotheoccurrenceofanincreasinglyhighernumberoffragilityfractures.Approximately 30%ofallhipfracturesoccurinmen.Recentstudiesshowthattheprobabilityoffracture duetohip,vertebralorwristfragilityinCaucasianmenolderthanfiftyyears,fortherest oftheirlives,isapproximately13%versusa40%probabilityoffragilityfracturesinwomen. Menshowbonemasslossandfractureslaterthanwomen.Althougholdermenhavea higherriskoffracture,approximatelyhalfofallhipfracturesoccurbeforetheageof80.Life expectancyisincreasingforbothsexesinBrazilandworldwide,albeitatahigherratefor menthanforwomen.ThisGuidelinewasbasedonasystematicreviewoftheliteratureon theprevalence,etiology,diagnosisandtreatmentofosteoporosisinmen.

Introduc¸ão

Fisiopatologiadaperdaósseanohomem

Osteoporoseéumadoençametabólicacaracterizadaporbaixa massa óssea, deterioração da microarquitetura do tecido ósseoeaumentodasuscetibilidadeafraturas.Aosteoporose écomumentevistacomo umproblemadesaúdefeminino. Essavisãotemfundamentos:emcomparaçãocomoshomens asmulherestêmdensidademineralósseamedida porárea (g/cm2₎_menor,_têm_vida_mais_longa_e_perdem_massa_óssea

maisrapidamente,principalmenteapósamenopausa,devido àdiminuic¸ãoacentuadadasconcentrac¸õesséricasde estrogê-nio.Entretanto,nosúltimos20anosaosteoporosemasculina temsidoreconhecidacomoumproblemadesaúdepública devidoà ocorrênciacada vez maiorde fraturaspor fragili-dade.Cercade30%detodasasfraturasdequadrilocorrem emhomens.1

O desenvolvimento do esqueleto mostra algumas diferenc¸as entre homens e mulheres. Homens produzem ossos apendiculares maislongoselargos com córtexmais espessodoqueasmulheres.Após o nascimento,opadrão de crescimentoósseo édiferente paraossos apendiculares

(brac¸osepernas)eaxiais(coluna).Ocrescimentoacelerado do esqueleto antes da puberdade deve-se muito mais ao desenvolvimentodaspernasdoquedacolunaparaambosos sexos. Assim, oaparecimento da puberdade,normalmente maistardiaemmeninos doquemeninas,resultaemossos masculinos mais longos do que os femininos.2 _Também,

duranteoperíodoperipubertalháumaumentodaespessura corticaldevidoàmaiorformaçãodeossoperiostalem meni-nos. Nesseperíodo, o osso feminino tem menorformação periostal,porémcommaioraposiçãoendocortical.Emoutras palavras,oossomasculinocrescemais“‘por fora”eoosso femininomais“pordentro”.

Androgênios, hormônio de crescimento (GH) e fator de crescimento insulina-like(IGF-1) estimulam aaposição peri-ostal em homens, enquanto nas mulheres os estrogênios inibem essa aposição, tornammaisestreitos osossos lon-gosemmulheresdoqueemhomens.3_A_aposição_endosteal

(3)

eaperdademassaósseacortical,queprogridemcomo enve-lhecimento,iniciam-seemfasesdiferentesparaoshomens. Aperdademassaósseatrabecularinicia-senoadultojovem, enquantoqueaperdadeossocorticalémaistardiaeocorre, commaiorfrequência,apósos50anos.5_A_perda_óssea

mas-culinaassociadaaoaparecimentodefraturasocorreapósos 70anos.6

A diminuic¸ão da massa óssea trabecular em homens e mulheres é semelhante em quantidade, mas apresenta padrõesdistintos.Nohomem,emboraastrabéculasse tor-nemmaisfinas,suaconectividadeémaisbempreservada, enquanto que nas mulheres predominam as cavidades de reabsorc¸ão com perda numérica trabecular, bem como da conectividadeentreelas.7_O_resultado_final_é_que_a

superfí-cietotal trabeculardiminui menosemhomensdoquenas mulheres.Oafinamentodastrabéculas,nohomem,está asso-ciadoàdiminuiçãodaformaçãoóssea,enquantoqueaperda de trabéculas e conectividade, nas mulheres, parece estar relacionada à aceleração da reabsorção óssea pela queda dasconcentraçõesplasmáticasdoestrogênio.8_A_{preservação}

donúmero de trabéculasexplica, emparte, o menorrisco de fraturas nohomem quandocomparado com as mulhe-res. Homens com osteoporose e fraturas têm maior perda de conectividade trabeculardo que homens com osteopo-rosesemfraturas.9_No_osso_cortical,_com_o_avanc¸ar_da_idade,

hámaioraposição periostal nohomemdoquena mulher, enquantoqueaperdaendostealnacavidademedularé seme-lhante para os dois sexos. A formação óssea periostal,no homem,aumentao diâmetrodo ossoecompensa aperda endosteal. Oresultado final éumamelhormanutençãoda áreacorticalqueconferemaiorresistênciaaoossodosexo masculino.10

Androgênios e também os estrogênios são importantes para o desenvolvimento e a manutenção da massa óssea nohomem.Comovistoanteriormente, osandrogêniostêm papel importante naaquisição de massaóssea, particular-mentenaexpansãodoperiósteoenoaumentododiâmetro do osso, assim como no desenvolvimento da massa mus-cular,comconsequenteaumentodamassaóssea.Desdeas descriçõesde1)anormalidadesdecrescimentolongitudinal doesqueletoebaixamassaósseaemumhomemjovemcom umamutaçãoinativadoradogeneparareceptorestrogênico,11

2)homensdeficientesemaromatasee3)modelosgenéticos experimentaisde deficiência enzimática e hormonal; ficou maisclaraaparticipaçãodosestrogêniosnodesenvolvimento doesqueletomasculino.Indivíduosdeficientesemaromatase tinhamfaltadefusãoepifisária,maioresvalores de marca-dores de remodelação óssea e baixa massa óssea, apesar demaioresconcentraçõesplasmáticasdetestosterona.Esses indivíduosresponderamàterapiaestrogênicacomaumento damassaóssea,ressaltandoopapeldohormôniofemininona regulaçãodaremodelaçãoósseamasculina.12_No_homem,_as

concentraçõesséricasdoestradiolsãodependentesdaaçãoda enzimaaromatasesobreatestosterona.Apenasumapequena fraçãodo estradiolcirculantederiva diretamente dos testí-culose,portanto,aaromatizaçãoperiféricadosandrogênios testiculareseadrenaistempapelimportantenadefiniçãodas concentrações estrogênicas nohomem, principalmente em idosos.Opapeldoestrogênioesuapredominânciasobreo androgênioficouevidenteparaaobtençãodopicodemassa

óssea, o desenvolvimentolongitudinal doosso, ainiciação doestirãodecrescimento,afusãoda placadecrescimento epifisárianapuberdadeeavelocidadederemodelaçãoóssea no homemjovem.13_Assim,_as_{concentrações} _séricas

estro-gênicas têm também papel importante na manutenc¸ão da massaósseanohomem.Estudostransversaismostramquea densidademineralósseaestámaisdiretamenterelacionada ao estrogêniodoque aosandrogênios circulantes.Homens commaioresconcentrac¸õesdoestradiolcirculantetêm meno-res taxas de perda óssea ao longo do tempo em estudos prospectivos.14_O_limiar_de_estradiol_sérico_de₄₀_pmol/L_parece

ser o patamar abaixo do qual a perda óssea masculina é maisintensa.15_Tem_sido_proposto_que_diferenc¸as

significan-tesnaatividadedaaromatase,determinadasgeneticamente, possamestarpresentesentreoshomens,medeiem diferen-tes concentrac¸ões de estradiol circulantes e,portanto, têm papel relevante nasdiferenc¸asde densidademineralóssea entreindivíduosidosos.16 _O_entendimento_da_{fisiopatologia}

daosteoporosemasculinaestáintimamenteassociadoàsua classificac¸ão,comoveremosadiante.

Pergunta:

Qual

é

a

prevalência

da

osteoporose

masculina?

Discussão

Aprevalênciadeosteoporosemasculinavariade2a8%acima dos50anos,33%a47%doshomenspreenchemcritériospara odiagnósticodeosteopenia.17,18_Evidências_mostraram_que_a

probabilidadedefraturaporfragilidadedoquadril,vértebraou punhoemhomensbrancosapósos50anos,pelorestodesuas vidas,situa-seemtornode13%(versus40%emmulheres).19

Oshomensapresentamperdademassaósseaefraturascerca de10anosmaistardiamentedoqueasmulheres.20,21

Umestudoanalisoumedidasdedensidademineralóssea (DMO),emamostradehomensentre60e74anos,mostroua prevalênciadeosteoporoseem10,2%daamostra.22

OestudoMrOs(OsteoporoticFracturesinMenStudy) acom-panhoumaisdeseismil homens,commédiade73,7anos, por4,5anos.Noiníciodesteestudo,somente2%delesforam identificadoscomosteoporosee,nofim,cercade7%.Aperda ósseaprogressivafoiassociadaaoaumentode3,2vezesno risco de fraturapara cada desvio-padrãono T-score.23–25 _A

associac¸ãoDMO/fraturasemhomensmaisidosostambémfoi observada noestudoSOF (StudyofOsteopororticFractures).26

NoestudoCaMos(Canadian MulticentreOsteoporosisStudy),27

apenasafraturadequadrilesteverelacionadacomaidade, conformeobservadonoestudoMrOs.

UmestudofeitoemMinnesota(EUA)verificouincidência de fratura vertebral clínica ao redor de 0,7/1000 pessoas--ano.28 _Outro _estudo _longitudinal _conduzido _na _Austrália

com durac¸ão de 3,2 anos verificou incidência de fratura de quadril e vertebral de 2,4/1000 e 0,8/1000 pessoas-ano, respectivamente.29

(4)

NoBrasil,foipublicadoestudorelativoàmassaósseaem homenscom 50 anosoumaise demonstrouquea menor massaósseadocolofemoralfoisignificativamentemaiornos pacientesentre70a79anos.31_Após_os₅₀_anos,_as_fraturas_por

osteoporosesãoduasatrêsvezesmaiscomunsemmulheres doqueemhomens.Comoavanc¸ardaidade,asfraturasde quadrilsetornammaisfreqüenteseaproximamaincidência entreosdoissexos.Dos85aos89anos,essasfraturas com-põem33%detodasasfraturasporfragilidadenohomeme 36%nasmulheres.

Emboraos homensmais idosos tenham maiorrisco de fratura, metade das fraturas de quadril ocorre antes dos 80anos.32_A_expectativa_de_vida_tem_aumentado_para_ambos

ossexosnoBrasileemtodoomundo,porémemvelocidade maior para homens do que para mulheres. Dados recen-tesmostraramqueoBrasiltem11.422idosos commaisde 100anos.Dessetotal7.950sãomulherese3.472sãohomens.33

Em2000,estimava-seaocorrênciade424milfraturasde qua-drilemhomensemtodo mundoe, para2025,projeta-se a ocorrênciade800mil,oquerepresentaincrementode89% em25anos.1_A_morbidade_e_a_mortalidade_associadas_às

fra-turasdequadrilevértebraparecemsermaioresnohomem doquenamulher,oquepodeestarassociadoaumamaior presenc¸adecomorbidadesemenorexpectativa devidano homem.Maishomensmorremapósoprimeiroanodafratura dequadrildoquemulheres.34

Recomendac¸ão

Aincidênciaeaprevalênciadaosteoporoseefraturaspor fra-gilidadeósseavariam entreospaíseseestão relacionadas, principalmente,comasdiferenc¸aspopulacionais.NoBrasil, foipublicadoestudorelativoàmassaósseaemhomensde 50anosoumaisquedemonstrouqueaperdademassaóssea nocolo femoralfoi significativamente maior nadécadade 70a79anos.

Pergunta:

Quais

as

principais

causas

de

osteoporose

masculina?

Discussão

Aosteoporosenohomempodeserdivididaemtrêscategorias: 1)involucional(relacionadaaoenvelhecimento),2)idiopática (emhomensjovensedemeiaidade)e3)secundária(causada poroutrasdoenças,medicamentos,fatoresexterno).Modelos deassociaçãoentreclassificaçãoefisiopatologiaforam pro-postosparaasduasprimeirascategorias.35

Osteoporose involucional é definida como aquela que ocorre emhomenscom maisde 60 anos.Embora homens idososnãotenhamquedaacentuadadehormôniossexuais, comoocorrecomasmulheresapósamenopausa,o envelheci-mentomasculinoestáassociadoaoaumentodaconcentração séricada globulinaligadora de hormônios sexuais (SHBG), oquediminuiadisponibilidadedetestosterona eestradiol livres e ativos (não ligados à SHBG). Como vimos anteri-ormente, oestradiol livreestá associado à manutençãoda densidademineralósseaeàvelocidadederemodelaçãoóssea emhomensidosos.Poroutrolado, atestosteronalivretem

Tabela1–Causassecundáriasdeosteoporose nohomem

Maisfrequentes Glicocorticoidesa

Alcoolismo Hipogonadismo

Menosfrequentes BaixoÍndicedeMassaCorporal(IMC) Sedentarismo

Fumo

Hipertireoidismo Hiperparatireoidismo Síndromesdemá-absorc¸ão Doenc¸ahepáticacrônica Hipercalciúria

Usodeanticonvulsivantes Usodeimunossupressores Transplantedeórgãos Artritereumatoide Mielomamúltiplo Mastocitose

a _Uso_terapêutico_ou_síndrome_de_Cushing.

papelnaaposiçãoperiostalepromoveossoscommaior diâ-metroemelhorespropriedadesbiomecânicas.Emboraacausa doaumentoséricodaSHBGemidososnãosejabem conhe-cida,areduçãodasconcentraçõesdoIGF-1podedesempenhar papelimportante,vistoqueestáinversamentecorrelacionada comaSHBG(IGF-1inibeaproduçãodeSHBGpelos hepatóci-tos).AquedadoIGF-1tambémestáassociadacomreduçãodo GHeadiminuiçãodeambosprejudicaaaposiçãoperiostale aformaçãoósseacompensatória.

Osteoporoseidiopáticaocorreemhomensjovensou adul-tos na meia-idade antes dos 60 anos. Embora incomum, existemindivíduosquedesenvolvemosteoporoseefraturas antesdos60anos,ouseja,antesqueasalterações muscu-loesqueléticasprópriasdaidadeapareçam.Neles,opicode massaósseainadequadoassociadoaproblemasgenéticosou hábitosdevidadesfavoráveis,bemcomodoenças concomi-tantesdedifícilreconhecimento,comoformas incompletas deosteogêneseimperfeita,podeestarassociadoàdiminuição demassaósseaefraturas.Mesmoconsiderandoa possibili-dadedessasassociações,existemalteraçõeshormonaismuito semelhantes entreosmaisjovenseasanormalidades hor-monais observadas nos homens idosos. Nos homens com osteoporose idiopática,também háaumentoda SHBG,que promovereduçãodoestradioledatestosteronalivres.Nesses pacienteshátambémdiminuiçãodoIGF-1,emboraasecreção de GH seja normal.Nesse contexto, aqueda doIGF-1 tem causagenética, estáassociada àpresençade uma sequên-ciasimplespeculiar(192/192)nogenedoIGF-1.Aquedado estradioledatestosteronalivresestáassociadaàsmesmas alteraçõesnareabsorçãoeformaçãoósseasvistasna fisiopa-tologiadaosteoporoseinvolucional.Nessecenário,oestradiol circulantepodeaindaestardiminuídoporumdefeitolevede aromatização,mesmocomtestosteronaplasmáticanormal.

(5)

e responsáveis por até 40% dos casos são: uso de glico-corticoides, ingestão excessiva de álcoole hipogonadismo, tanto idiopático quanto aquele relacionado à deprivac¸ão androgênica pelotratamento deneoplasia da próstata.36–52

Outras causas devem ser pesquisadas durante a consulta médica,taiscomotabagismo,hiperparatireoidismoprimário, hipertireoidismo(primárioouinduzidoportratamento), pro-blemas gastrointestinaisque limitem a absorção decálcio, doençapulmonarobstrutivacrônica,usode anticonvulsivan-tes,hiperparatiroidismo,doençasreumáticasinflamatórias, diabetesmellitus, insuficiência renal,infecção peloHIV, qui-mioterapia, mieloma múltiplo e outras neoplasias.53–58 _A

deficiência de vitamina D deve ser considerada em todos oscasos.Baixasconcentrações devitaminaDestão associ-adosàosteomaláciaeaoriscodefraturas dequadriltanto em homens como em mulheres acima dos 65 anos. Em estudofeitonacidade deSão Paulo,a concentraçãoda 25 hidroxi-vitaminaDfoiavaliadaem382indivíduosidososde ambosossexos,demonstrouque40,7%dosidosos morado-resdeinstituiçõese15,3%dosmoradoresemseuspróprios domicíliostinhamdeficiênciadevitaminaD(menordoque 25nmol/L).Cercade30,5%dospacientesinstitucionaise40,9% dosdomiciliaresapresentavam insuficiência devitaminaD (entre<50e>25nmol/L).59

Outrosfatoresderiscoassociadosaodesenvolvimentoda osteoporoseedefraturasnohomemsãosemelhantesaos des-critosparaasmulheres.Alémdoabusodeálcool,consumo excessivodecigarros,sedentarismoebaixoíndicedemassa corpórea, o uso de glicocorticosteroides, o hipogonadismo econdições oudoençasquepossam alterarometabolismo ósseoe a absorção de cálcio devem ser considerados.Um estudoanalisouaprevalênciaeosfatoresderiscopara oste-oporoseem325homensbrasileiroscom50anosoumais,44

evidenciou que 44,6% deles tinham osteopenia e 15,4%, osteoporose.Eosprincipais fatoresde riscoindependentes parabaixaDMO foram:a)baixoíndicede massacorpórea, b)poucapráticadeexercíciosfísicosnosúltimos12meses, c)idademaisavanc¸ada,d) hábitode fumarnopassado ou presente,e)nãousodediuréticostiazídicos,f)etniabranca eg) históriadefratura maternaapós50 anos.Outros estu-dosepidemiológicos60 _também _demonstraram _que_história

defraturamaternaloupaternaléumfatorde risco impor-tanteparaosteoporoseemhomens.Essainformaçãodeveser obtidaduranteaavaliaçãoclínicadetodosospacientes.Outro estudofeitoemhomensbrasileirosacimade 50 anoscom densitometriadecorpototalparaavaliaracomposição corpó-reamostrouqueemboraoIMCmaiselevadoprotejaamassa óssea,oprincipalcomponentedopesoassociadoàproteção ósseaéamassamagra(massamuscular).61

Recomendac¸ão

As causas de osteoporose masculina secundária mais fre-quentessão usodeglicocorticoides,consumo excessivode álcool ehipogonadismo primário ou secundário, mais fre-quentemente relacionado ao uso de terapia de deprivac¸ão androgênicaparaotratamentodocâncerdepróstata.Outras causas devem ser pesquisadas, como doenc¸as endócrinas, gastrointestinais,usodemedicamentos,mielomamúltiploe outrasneoplasias.

Tabela2–Sinaisesintomasdaosteoporose

Apósfratura vertebral

Diminuic¸ãodaestatura(apósfratura vertebral)

Dorcrônicanaregiãolombare/outorácica (pordeformidadepós-fratura)

Dornopunhoporfraturadoterc¸odistaldo antebrac¸o(fraturadeColles)

Posturaencurvadaoucifótica–hipercifose dorsal

Proeminênciaabdominal Respirac¸ãotipodiafragmática

Membroinferioremrotac¸ãoexternaporfraturadocolodofêmur

Pergunta:

Quais

são

os

sinais

e

sintomas

da

osteoporose

masculina?

Discussão

A osteoporose em homens, assim como nas mulheres, é doenc¸a silenciosa, ouseja,habitualmente assintomática.A dor,quandoexistente,éprovocadaporfraturasqueocorrem commaiorfrequêncianasvértebras,noúmero,nospunhose nofêmur,podeseassociaraoutramanifestac¸ões(tabela2).62

Odiagnósticodaosteoporoseemhomensébaseadonos mesmosprincípiosfundamentaisqueregemodiagnósticode outras doenças,ouseja:anamnese,examefísico eexames complementares,que,alémdodiagnósticocorreto,auxiliam naidentificaçãodepossíveiscausasdeosteoporose secundá-riaenaavaliaçãodoriscodefratura,colaboramnoprocesso detomadadedecisãodetratamento.63

Nosindivíduossobavaliaçãoparaosteoporose,a anam-nese eoexame físicodevemserminuciosos,averiguam-se existência de doenças crônicas, uso de medicamentos, tabagismoeconsumoexcessivodebebidasalcoólicas, com-prometimentodoequilíbrioquetornaoindivíduopropenso para quedas,antecedente defraturas ehistóriafamiliar de osteoporose.Aavaliaçãodosfatoresderiscoparadensidade mineral óssea reduzida pode auxiliar na identificação dos pacientesquedevemserrastreadoscomdensitometriaóssea. Napresençadefatoresderiscoparaosteoporoseouachados sugestivosdefratura,deve-segarantirqueaanamneseeos examesfísicosiniciaisenvolvamosváriosaspectos relaciona-dosàocorrênciadefraturaemhomens(tabela1).63_O_exame

(6)

éacompanhadodesintomas(fraturasclínicas),aradiografia decolunatorácicaelombardeveserfeitaemtodosos pacien-tesnaprimeiraconsultaerepetidaanualmente.

Recomendac¸ão

Aosteoporoseéumadoençahabitualmenteassintomática,o quedificultaoseudiagnóstico.Aanamnesedetalhadapode identificarpossíveisfatoresderiscoconcorrentesparaaperda demassaósseaousinaisesintomassugestivos defratura, comodoremcolunavertebral,perda deestatura,ouainda achadosindicativosdedoenças quepodemocasionar oste-oporose (causas secundárias). A ocorrência de fratura por fragilidadeósseafrequentementeéaprimeiramanifestação dadoençaetambémumalertaparainvestigaçãodesuas cau-sas.Recomenda-seveementementeaobtençãodeanamnese minuciosacomacessoàhistóriafamiliar,históriadefratura prévia,medicamentosusados,estilodevida,doençascrônicas ehistóricodequedas.

Pergunta:

Quais

são

os

grupos

de

homens

que

se

beneficiam

da

densitometria

óssea?

Discussão

Paraodiagnósticodaperdademassaósseadeveserusadoo examededensitometriaóssea.Adeterminac¸ãodadensidade mineralóssea(DMO)éumpreditorimportante defraturas. Estudosmostramqueadiminuic¸ãodecadadesvio-padrãona DMOdoquadrilestáassociadaaumaumentonorisco rela-tivodefraturadequadrilde2,6vezes.Dadosepidemiológicos mostraramquevaloresdaDMOobtidosnacolunaouquadril conferemriscodefraturasimilarparahomensemulheresda mesmaidade.64_Homens_com_fratura_por_fragilidade_podem

serdiagnosticadoscomosteoporosemesmosemousoda den-sitometria.Nessescasosadensitometriaseráusadaapenas comoacompanhamentodaevoluc¸ãopós-terapêutica.Estudos quemostramevidências:

EuropeanProspectiveOsteoporosisStudymostrouqueorisco defraturasemhomensésemelhanteàqueleobservadopara mulheresquando são considerados os mesmosvalores de DMO.Nesseestudo,apesardamedidadadensidademineral ósseatersemostradomaiorentrehomenscomparadacom amedidadasmulheres,nãofoipossívelidentificardiferenc¸a naocorrênciadefraturasvertebraisentreambososgêneros quandodaconduc¸ãodeanáliseajustadaparaosmesmos valo-resdaDMO.65

Outro estudo, também de natureza observacional, con-duzido na Holanda, verificou que a ocorrência de fratura de quadril,quandoajustada para idade evaloresda DMO, àsemelhanc¸a doque foi anteriormente apresentado, tam-bémexibiuriscosemelhanteentreambososgêneros.66_Isso

posto,paraodiagnósticodeosteoporoseemhomens,parece ser razoável o uso dos mesmos critérios propostos pela Organizac¸ãoMundialdaSaúdeoriginalmentesugeridosparao diagnósticodaosteoporoseemmulheresnapós-menopausa, baseadosnosvaloresdeT-score.67

Estudoprospectivoqueincluiumaisde5.900homenscom idade igualou superior a65 anos verificou, no períodode

seguimentode,aproximadamente,cincoanos,queataxade fraturas aumentoude acordocomo aumentoda idade(ao redorde0,7%parahomensentre65a69anosepassoupara 5%paraaquelescomidade≥85anos).Foipossívelidentificar tambémqueosindivíduosqueapresentevamfraturasexibiam menoresvaloresdeDMOtantoemcolunalombarquantocolo femoraleerammaispropensosaapresentarquedas,essas fraturas estavam, quaseque invariavelmente, associadas a mínimostraumas.68

Estudo transversal, que analisou amostra aleatória de 600homensentre60e74anos,submetidosadensitometriade duplaemissãoderaiosX(DXA)eavaliac¸ãodefratura verte-bral,verificouquevaloresdeDMOforamsignificativamente menores entre indivíduosque apresentavam deformidades vertebraise24%delestinhamosteoporose.22

Análiseconduzidaemmaisde50milhomensentre 1992-1997 com diagnóstico de câncer de próstata submetidos à terapiadedeprivac¸ãoandrogênicaverificouaumentonorisco para ocorrência de fratura osteoporótica. Nesseestudo, foi possívelobservarquehomensquereceberamnoveoumais dosesdeagonistadoGnRHouqueforamsubmetidosà orqui-ectomia apresentavam risco relativo de 1,45 e1,54 para a ocorrênciadefraturasósseas,respectivamente.51

Revisãosistemáticacommetanálisede167estudos con-duzidacomointuitodeverificarqualpopulac¸ãodehomens deveriamfazer adensitometriaósseamostrouque aidade acimade70anos,baixosvaloresdoIMC(20a25kg/m2_),_perda

de pesocorporal(> 10%),sedentarismo, usoprolongadode glicocorticoideefratura osteoporóticapréviaestavam asso-ciadoscommaiorriscodefraturas.69

Aindicac¸ãodadensitometriaósseaemhomenssegueas normaspublicadaspelaSociedadeBrasileirade Densitome-tria Clínica(SBDens),70 _atualmente_{Associac¸ão}_Brasileira_de

Avaliação Ósseae Osteometabolismo (Abrasso):a)Homens comidadeigualousuperiora70anos,b)Homenscom his-tória de fratura porfragilidade,c) Homenscom doença ou condiçãoassociadaàbaixamassaóssea,d)Homensemuso demedicamentosassociadosàbaixamassaósseaouperda óssea, e)Homens nosquais sãoconsideradas intervenções farmacológicasparaosteoporose,f)Homensemtratamento paraosteoporose,nosentidodemonitoraraeficáciado tra-tamento,eg)Homensquenãoestejamemtratamento,nos quaisaidentificaçãodaperdademassaósseapossa determi-naraindicaçãodetratamento.Paradeterminarovalorrelativo dadensidadeóssea(T-score)deveserusadacomoreferência abasededadosdenormalidadeparahomensbrancospara todososgruposétnicos(nãoajustarparaaetnia).A osteopo-rosepodeserdiagnosticadaemhomenscom50anosoumais seumT-scorenacolunalombar,fêmurtotaloucolofemoral forigualou<que-2,5.Parahomensentre20e50anosdeveser usadooZ-score.Nessafaixaetária,umZ-scorede-2,0ou infe-riorédefinidocomo“abaixodafaixaesperadaparaaidade”e umZ-scoreacimade-2,0deveserclassificadocomo“dentro doslimitesesperadosparaaidade”.ParaocálculodoZ-score deveserusadaaetniadefinidapeloprópriopaciente.

Recomendac¸ão

(7)

deosteoporosenaausênciadefraturaporfragilidadeóssea. Para aqueles com idade inferiora 70 anos, a indicac¸ão da densitometriaósseadeveserbaseadanapresenc¸adefatores derisco(citadosacima)conformeasnormaspublicadaspela Abrasso.

Pergunta:

Quais

os

testes

laboratoriais

que

devem

ser

feitos

na

avaliac¸ão

da

osteoporose

em

homens?

Discussão

Tanto o guideline elaborado pela ES – Endocrine Society, em 2012,quantopelaNOF–NationalOsteoporosisFoundation,em 2014,recomendamquehomensidosos comdiagnóstico de osteoporosedevemsersubmetidosatesteslaboratoriaisque contemplemadosagemséricadecálcioefósforo,creatinina, fosfatasealcalina,testesdefunçãohepática,testesdefunção datireoide(TSHeT4livre),dosagemdavitaminaD[25(OH)D], testosteronatotal,hemogramacompletoedosagemdecálcio urinárionas24horas.71,72 _Tais_exames_objetivam_a_detecção

decondic¸õessecundáriasassociadasàperdaósseaefraturas porosteoporose.73

Investigac¸ãoadicionalpodeserconduzidadeacordocom oquadroclínico,inclusivesuspeitademielomamúltiplo (ele-troforese de proteínas),síndrome de Cushing (dosagem de cortisolurinário),doenc¸acelíaca(anticorpos antitransgluta-minase tecidual – tTG) ou de acordo com a gravidade da osteoporose,principalmentequandoincomumparaaidade ouogênero.74

Pontointeressantequedeveserconsideradonestaanálise refere-searesultadoobtidoemavaliac¸ãolaboratorial condu-zidaem1.572homenscomidadeigualousuperiora65anos doMrOs,75_na_qual_foi_observado_que_{aproximadamente}_60%

dosindivíduostinhamumoumaisexameslaboratoriaiscom resultadoanormal.Entreosexamesalterados,apenasa defici-ênciadevitaminaDeelevac¸ãodosníveisdefosfatasealcalina mostrarammaiorfrequêncianosindivíduoscomdiagnóstico deosteoporose.75

Recomendac¸ão

Ainvestigaçãolaboratorialmostra-seútilnaidentificaçãoou exclusãode causassecundáriasde osteoporose.Devemser solicitadosnaavaliaçãodaosteoporoseemhomens hemo-grama completo, dosagemde cálcio, fósforo, creatinina ou avaliaçãodataxadefiltraçãoglomerular,dosagemda25(OH)D ecálciourináriode24horas.Emhomensidosos,ovalor predi-tivopositivodostesteslaboratoriaisparacausassecundárias deosteoporoseaparenta serbaixo,àexcessão da dosagem da 25 (OH)De fosfatasealcalina. A depender da história e doexamefísico,avaliaçãolaboratorialdoestadogonadale funçãotireoideanapodemserúteise,emalgunscasos,testes específicosparadiagnósticodemielomamúltiplooudoença celíacapodemsernecessários.

Pergunta:

Quais

recomendac¸ões

para

o

estilo

de

vida

colaboram

para

a

preservac¸ão

da

massa

óssea

em

homens?

Discussão

Asorientaçõesqueobjetivamapreservaçãodamassaóssea noshomenssãosimilaresàquelasrecomendadasàsmulheres econtemplamaindicaçãodedietabalanceadacomconsumo adequadodecálcio,práticadeatividadefísicaeabstençãode fatoresnocivos,taiscomooconsumoexcessivodeálcoole fumo.Otecidoósseo,porserdinâmicoesofrermodificações aolongodavida,necessitadeníveishormonaisséricos nor-mais,ingestãocalóricaadequada,particularmenteproteínas, cálcio evitaminaD,bemcomo de exercíciosde carga.76–78

Paraumamelhorcompreensãodaimportânciaadquiridapelo estilodevidanapreservac¸ãodamassaósseaedosfatores queinfluenciamasaúdeóssea,éindispensávelreconhecer que opicode massaóssea,determinadopelo gênero,pela hereditariedade,históriafamiliar,etnia,dietaepeloexercício físico,éobtidoduranteasprimeirasdécadasdevidae apre-sentaefeitoprotetorcontraareduc¸ãodaDMOeconsequente estabelecimentodaosteoporose.79

Atenção deve ser dada às concentrações séricos da 25-hidroxivitaminaDvistoseupapelcríticonaregulaçãoda absorçãointestinaldocálcio,nareabsorçãotubularrenaldo cálciourinárioeestimulaçãodareabsorçãoóssea intrinseca-menterelacionadaàmanutençãodosníveisséricosdecálcio, importanteparaasaúde,estruturaeresistênciaóssea.80

Nospacientessuscetíveisaquedas,medidasque objeti-vemasuareduc¸ãodevemserimplantadas,umavezquesão responsáveispor90%donúmerodefraturasdequadril.81_Isso

decorredofatodequeemtermoscomparativos,enquantoa reduc¸ãodeumdesviopadrãoobservadonaDMO encontra--se relacionadaaoaumento no risco de fratura de quadril emcerca deduas vezes emeia,esse risco podeaumentar emcercadetrêsacincovezesquandoumaquedaocorrede lado.82_Entre_medidas_preventivas_de_queda,_cabe_ressaltar_a

importânciadoexercício físiecoantigravítico,treino mode-radodeimpactoetreinoderesistência,quedemonstraram acapacidadedeaumentaraforc¸amusculareaflexibilidadee melhoraracoordenac¸ãomotoraeoequilíbrio.

Revisão sistemática que incluiu 159 estudos com 79.193participantes nosquaisas intervençõesmais comu-mente testadas foram o exercício físico como uma única intervenção (59 ensaios) verificou que os programas de exercício e as intervenções domiciliares, com o objetivo de prever de quedas,reduziramtanto aocorrência quanto o risco de quedas.83 _Dessa _forma, _além _de _ser _altamente

recomendadaparaareduçãonoriscodequeda,apráticade exercícios físicos também tem sido indicada como terapia não farmacológicapara manutenção da massaóssea,uma vezqueoestímulonecessárioparaoossomanterasuaforça estrutural efuncionalencontra-sediretamente relacionado comacargaquelheéimposta.84_Ao_longo_dos_últimos_anos,

inúmerosestudosforamelaboradoscomoobjetivodedefinir a magnitude da atividade física indicada durante a idade adulta e asseverar a sua relac¸ão com a saúde óssea.85–88

(8)

exercício de impacto em indivíduos idosos verificou, após 12meses de seguimento,aumentosignificantena DMOde colofemoral.85_Evidências_têm_demonstrado_que_a_prática_de

exercíciofísicoduranteaidadeadulta,maisespecificamente quando indicado para indivíduos com idade superior aos 60anos,comoverificadoemrevisãosistemáticadeensaios clínicosrandomizados,parecepermitirtantoamanutenc¸ão damassaósseaadquiridaduranteainfânciaeadolescência quantocontribuirparaaumentodaDMO.89,90_Contudo,_estudo

secundário com mesmo nível de evidência demonstrou a ausênciadeindíciosfortessuficientesparajustificaraprática de exercício gravitacionais ou de carga com o objetivo de aumentaradensidade mineralósseadecolunavertebral e colofemoralemhomens.91

Recomendac¸ão

Dieta equilibrada com adequada ingestão de hidratos de carbono, gorduras, proteínas eminerais éessencial para a formac¸ãoóssea.AboaingestãodecálcioevitaminaDapartir dosprodutosdadietaéextremamenteimportantena adoles-cência,momentoemqueéatingidoopicodemassaóssea, mastambémaolongoda vida.Apráticaregularde exercí-cioscomcarga,importantefatorparaaobtenc¸ãodopicode massaósseapermitidopelopotencialgenético,ehábitos sau-dáveisdevidadevemsermantidosaolongodetodaavida, paraminimizaraperdademassaóssea.

Programasdeexercíciofísiconãosóafetamdiretamente asaúdedosossos,massãoigualmenteimportantes paraa manutenc¸ãodamassamuscularemelhoriadoequilíbrioe, consequentemente,paraareduc¸ãodoriscodequedasede fraturas.

Éimportanteenfatizarqueamaioriadasatividades físi-casépreferívelaumestilodevidasedentárioedevemser incentivadas,contudoaindicac¸ãodequalqueratividadefísica temobrigatoriamentequeconsideraridade,estadodesaúde, condic¸ãofísicaecapacidadefuntionaldopaciente.

Pergunta:

Qual

é

o

papel

da

vitamina

D

e

do

cálcio

no

tratamento

da

osteoporose

masculina?

Discussão

Os principais constituintes dos cristais de hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2]doossomineralizadosãoocálcioeoFósforo.

Ocálcioéelementoessencialenvolvidoeminúmeros proces-sosmetabólicos.Dessaforma,fatoresrelacionadosàabsorção, deposiçãoeretiradadocálciodotecidoósseodeterminam asaúde,aestrutura earesistênciaóssea. Asnecessidades de cálcio variam em função de idade, gênero, etnia, bem comoduranteafasedecrescimento,adolescência,gravidez elactação.

A vitamina D, por sua vez, é nutriente importante para homeostase sistêmica, seu metabólito ativo, a 1,25-diidroxivitamina D [1,25(OH)2D] ou calcitriol, atua

naregulaçãodaabsorçãointestinaldocálcio,nareabsorção tubularrenaldocálciourinárioeestimulaçãodareabsorção ósseacomoobjetivodemanterseusníveisséricosadequados.

Não obstanteaimportânciadocálciocomo constituinte da matriz mineral óssea, não existe uniformidade quanto aosefeitos exercidospelasuasuplementaçãoemrelaçãoà reduçãodefraturasosteoporóticas.92–94 _O_estudo_conhecido

comoDipart–vitaminDIndividualPatientAnalysisofRandomized Trials,oqualapresentou14,4%desuapopulac¸ãoconstituída porhomens,nãodemonstroureduc¸ãonaocorrênciade fratu-rasempelve(HR=0,84comIC95%:0,70a1,01).95_Estudos_que

analisarammodificaçõesnadensidademineralóssea, especi-ficamenterelacionadaàsuplementaçãodecálcioevitamina Dnapopulaçãomasculinacomdiagnósticodeosteoporose, sãoescassos,contudoalgumasevidênciassãodestacadas.

EnsaioclínicoconduzidoporDalyetal.,queincluiuhomens com Z-scoredecolunalombar±2,0DPequeforam rando-mizadosparasuplementac¸ãodeleiteenriquecidocomcálcio e vitamina D (1.000mg de cálcio + 800 UI de colecalcife-rol) verificou, após período de acompanhamento de 12 e 18 meses,que aquelesque receberamsuplementac¸ão com leite fortificado apresentaram efeitos positivos sobre a densidademineralóssea.96_Foi_possível_verificar_aumento

sig-nificantenaDMOemcolunalombaraoredorde0,8%no12◦

mêse1,0%no18◦_mês_de_seguimento._Em_{corroborac¸ão}

des-sesachados,outroensaioclínicorandomizado,elaboradopor Dawson-Hughesetal.tambémverificouquehomens subme-tidosàsuplementac¸ãodecálcioevitaminaDapresentaram aumentosignificantenaDMOdocolofemoralemdetrimento daquelesdogrupo placebo(0,95 ±4,07 versus-1,35 ±4,70, respectivamente).97

Poroutrolado,resultadosconflitantesquandodouso iso-ladodessescomponentes(cálcioouvitaminaD)sãorelatados, comoaquelesencontradosnoestudopublicadoem2001por Ebeling et al. no qual não se verificou, após dois anos de seguimento,diferenc¸anaDMOdecolunalombarecolo femo-ralentrehomenscomdiagnósticodeosteoporoseprimáriae pelomenosumafraturaósseaporfragilidadetratadoscom calcitrioloucálcio(1,9±5,7g/cm2_versus_1,6_±_10,1_g/cm2_e

2,0±6,0g/cm2_versus_-0,05_±_4,3_g/cm2_para_cálcio_e_calcitriol,

respectivamente).98

Recomendac¸ão

Cálcio e vitamina D são considerados essenciais para o tratamento da osteoporose. Evidências demonstram que a suplementac¸ãodecálcioassociadoàvitaminaDencontra-se relacionadaàreduc¸ãodaperdademassaóssea.

Pergunta:

Qual

é

o

papel

da

reposic¸ão

androgênica

(testosterona)

no

tratamento

da

osteoporose

masculina?

Discussão

As alterações dos hormônios sexuais, evidenciadas nos homens com diagnóstico de hipogonadismo primário ou secundáriooumesmocomoavançardaidade, apresentam--se, pelo menos em parte, como fatoresimportantes para a redução da DMO.99 _Nos _homens, _observa-se _declínio

(9)

da frac¸ão biodisponível de testosterona.99 _Estudos _in _vitro

ein vivoindicam que os estrogênios eandrogênios atuam pormeio de mecanismos celularesdistintos para o ganho e manutenção da massa óssea. Enquanto os estrogênios apresentamatividadeantirreabsortiva,pormeiodainibição dos osteoclastos, os androgênios parecem estimular a proliferaçãoediferenciaçãodososteoblastos,alémdeinibira apoptose.101–103_Evidências_sugerem_que,_no_homem,_a_perda

demassaósseaaolongodotempoencontra-semais relacio-nadaàreduc¸ãodoestrogêniodoquedosandrogênios.104–106

Estudo observacional prospectivo que analisou a relação entreohipogonadismo(concentraçãoséricadetestosterona inferior a 300 ng/dL), concentração sérica de estradiol e densidade mineral óssea em 405 homens idosos (68 a 96 anos),verificouqueaDMOdocolofemoral,colunalombar e rádio distal não apresentou diferença significante entre indivíduosconsideradoseugonádicosecomdiagnóstico de hipogonadismo.104 _Contudo, _quando _os _indivíduos _foram

analisadosconformeaconcentraçãomédiadeestradiol,uma associaçãolinearsignificativaentreconcentraçãodeestradiol eDMO foi estabelecida.Assim,homens queapresentavam menoresvaloresdeestradioltinhammenorDMO.104

Aocontráriodoqueéobservadoparaasfraturaspor fragi-lidadeóssea,nasquaisnãohácorrelaçãodefinidaemrelação àterapia hormonal androgênica ea incidênciade fraturas naosteoporoseinvolucional(uma vezqueafratura nãose apresenta como desfecho analisado nos estudos), diversos ensaiosclínicos,controladosounão,têmdemonstradoquea ministraçãodatestosteronaseencontraassociadaaaumento da DMO, tanto emindivíduos com diagnóstico de hipogo-nadismoprimário ousecundário quantoparaaqueles com osteoporose.107–111 _Já, _quando_se _efetua_análise _dos_efeitos

daterapiahormonalandrogênicasobreaDMOemhomens consideradoseugonádicos,osresultadossemostram contro-versos.Anderson etal., emensaio clínico, verificaramque asuplementac¸ãodeandrogêniopeloperíododeseismeses ministradoahomenseugonádicoscomdiagnósticode oste-oporoseestabelecidaesteveassociadaaaumentonaDMOde colunalombar.107_Por_outro_lado,_estudo_que_também_incluiu

homens eugonádicos submetidos ao tratamento com tes-tosteronaministradapelaviatransdérmicanãoverificouos mesmosresultados.112

Estudocomduraçãodetrêsanosqueanalisoupopulação dehomensidosos (idadesuperiora65anos)com diagnós-ticodehipogonadismoequeforamtratadoscomandrogênio (enantatode testosterona)demonstrouaumentosuperior a 8,9%nadensidademineralósseaemcomparaçãocomaqueles quereceberamplacebo.113_Em_{corroboração}_desses_achados,

outroensaioclínicorandomizadoconduzidoporBasurtoetal. (2008) avaliou o impacto da terapia hormonal androgênica comenantatodetestosteronanadosede250mgministradaa cadatrêssemanasduranteperíodode12mesessobrea den-sidademineralósseadehomenscomidadesuperiora60anos evaloresplasmáticosdetestosteronainferioresa320ng/dL.110

Nesse estudo, foi possível verificar aumento significante na DMO da coluna lombar (de 1,198 ± 0,153g/cm2 _para

1,240±0,141g/cm2_).110_Outro_estudo,_também_randomizado,

que incluiu pacientes idosos (média etária de 68,2 ± 5,2 anos) e com diagnóstico de osteoporose, constatou que a administrac¸ãodaterapiahormonalnaformado

undecano-atodetestosteronaesteveassociada,apósseise12meses,a aumentosignificantedaDMOdacolunalombarefemur.108

Deveserlembradoqueantesdaintroduc¸ãodaterapia hormo-nalandrogênicaumaavaliac¸ãocompletadapróstatadeveser feita paraqueefeitoscolateraisindesejáveisdotratamento nãopossamcomprometerofuncionamentodaglândulaou mesmoestimularumprocessoproliferativo.

Recomendac¸ão

A ministrac¸ão da testosterona em homens com hipogo-nadismo primário ou secundário e/ou com diagnóstico de osteoporose apresenta evidência limitada de aumento na DMO,principalmenteemcolunalombar.Aindanãohá evidên-ciasdequeousodatestosteronaestejarelacionadoàreduc¸ão noriscodefraturasporfragilidadeóssea.114

Pergunta:

Qual

é

o

papel

dos

bisfosfonatos

no

tratamento

da

osteoporose

masculina?

Discussão

Osbisfosfonatossãoanálogossintéticosnãohidrolisáveisdo pirofosfato inorgânico e se caracterizam por duas ligações carbono-fósforo(P-C-P).Sãocompostosquesedepositamna matrizósseadevidoà afinidadeaoscristaisde hidroxiapa-titaque atuamemsítiosdeformaçãoereabsorçãoósseas. Os mecanismos pelos quais esses compostos impedem a reabsorçãoaindanãoestãocompletamenteidentificados,mas aparentementeatuamnosprocessosdereabsorçãopormeio da reduçãoda atividade dososteoclastos. A eficácia dessa classedemedicamentostemsidodemonstradaeminúmeros estudos, tanto em mulherescomo em homens,são consi-derados fármacos de primeira linha para o tratamento da osteoporose.

Alendronato

Ensaios clínicos têm demonstrado que o uso do alendro-natoporhomenscomdiagnósticodeosteoporoseencontra-se relacionado a aumento significante da DMO. Orwoll et al. verificaramquehomensrandomizadosparatratamentocom alendronato nadose de 10mg/dia apresentaramnofim do 24◦ _mês _de _seguimento _aumento _significante _da _DMO _da

colunalombar(7,1%±0,3%).115_Outro_ensaio_clínico

condu-zido porRinge et al. randomizou homenscom diagnóstico deosteoporoseparatratamentocomalendronato(10mg/dia) ou1-alfacalcidiol(1,0␮g/dia).Nesseestudofoipossível

veri-ficar, após 24 meses de seguimento, aumento significante da DMO da coluna lombar e colo femoral entre indiví-duosquereceberamoalendronato.116_Achados_semelhantes

foram encontrados em outro ensaio clínico também ran-domizado, no qual homens com média etária de 56,9 ±

11 anos e diagnóstico de osteoporose foram tratados com alendronato(10mg/dia)associadoaocálcioouusodecálcio isoladamente.117 _Foi_possível _verificar,_após _seguimento _de

36 meses,aumento significanteda DMO da colunalombar (4,2%noprimeiroano;6,3%e8,8%paraos2◦_e₃◦_anos,

(10)

Risedronato

OsefeitosfavoráveisdorisedronatosobreincrementodaDMO têm sido demonstrados em diversos ensaios clínicos com diferentesperíodos deseguimento, deseis meses até qua-troanos.118–122 _Ensaio_clínico_{multicêntrico}_com_durac¸ão_de

doisanos,conduzidoporBoonenetal.epublicadoem2009, demonstrou que homens com diagnóstico de osteoporose apresentaramaumentosignificantedaDMOdacoluna lom-barquandorandomizadosparatratamentocomrisedronato (35mg/semana)emcomparac¸ãocomaquelesquereceberamo placebo(aumentode4,5%naDMOcomIC95%:3,5%a5,6%).121

Osmesmosautorespublicaram,em2012,dadosconcernentes àcontinuac¸ãodoestudoanteriormentereferidocom segui-mentoadicionaldemais24mesesqueperfeztotaldequatro anos de estudo.122 _Nesse _seguimento, _agora _conduzido _de

maneiraaberta, indivíduos quehaviam sido randomizados paratratamentocomrisedronatopermaneciamemusodesse medicamentoeaquelesquehaviamrecebidooplacebo pas-saramaotratamentocomobisfosfonato.Foipossívelverificar queindivíduosquehaviamsido submetidosaotratamento com risedronatonos primeiros dois anos doestudo e que receberamomesmomedicamentonasegundafasepormais doisanosapresentaramaumentosignificantenadensidade mineralósseadecolunalombar,omesmoefeitofoiverificado paraaquelesindivíduosquereceberamoplacebonaprimeira fasedoestudoequepassaramasertratadoscomo medica-mento.Osefeitosbenéficos dorisedronatosobrearedução defraturas ósseasforamavaliadosemoutroensaio clínico open-label,desenhadoporRingeetal.equeapresentou,como objetivoprimário,aavaliaçãodaocorrênciadenovas fratu-rasvertebrais.120_Com_duração_de₂₄_meses,₃₁₆_homens_com

médiaetáriade57anosediagnósticodeosteoporoseforam randomizadosparatratamentocomrisedronato(5,0mg/dia) eplacebo.Nesteestudo,foipossívelverificarnofimdo segui-mentoreduc¸ãosignificantenonúmerodefraturasvertebrais entreindivíduos tratadoscomo bisfosfonato (RRA =0,144; IC95%:0,055a0,217eNNT=7[4a18]).

Ácidozoledrônico

Ensaiosclínicostêmdemonstradooefeitobenéficodoácido zoledrônicosobreoganhodaDMOereduc¸ãonaocorrência de fraturas ósseas. Boonen et al. em ensaio clínico multi-cêntricode nãoinferioridadedemonstraramquenofim do 24◦ _mês _de _seguimento _homens _randomizados _para

tra-tamento com ácido zoledrônico(5,0mg/ano) apresentaram aumentodaDMOdacolunalombarefemur.123_Outro_ensaio

clínicorandomizado placebo-controladotambém multicên-tricoqueincluiu maisdemil indivíduosidentificou menor ocorrênciadefraturasvertebraisapós24meses(RRA=0,030; IC95%0,009a0,045enumberneededtotreat(NNT)=32[22a 105]).124

Recomendac¸ão

O usodos bisfosfonatos porvia oral (alendronato, risedro-nato)ouparenteral(ácidozoledrônico)paraotratamentoda osteoporoseemhomensaumentademaneirasignificantea DMO.Háevidênciasdequeousodorisedronatoedoácido

zoledrônico serelaciona à reduc¸ão norisco de fratura por fragilidadeóssea.

Pergunta:

Qual

é

o

papel

do

denosumabe

no

tratamento

da

osteoporose

masculina?

Discussão

O denosumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humanocontraoRANKL(ligantedoreceptorativadordefator nuclearkappaB).Liga-secomgrandeafinidade,impedeque oliganteativeseuúnicoreceptor,oRANK,nasuperfíciedos osteoclastoseseusprecursors.125_Dessa_forma,_esse_anticorpo

reduzadiferenciação,atividadeesobrevivênciados osteoclas-tos, diminuiassimareabsorçãoóssea.Aaprovaçãodoseu usoparaotratamentodaosteoporoseemhomensfoi base-adanosdadosobtidosapartirdoensaioclínicorandomizado controlado denominado Adamo – A multicenter,randomized, double-blind,placebo-controlledstudytocomparetheefficacyand safety ofdenosumab vsplaceboinmales with osteoporosis,que demonstrou aumentoda DMO emcoluna lombar,fêmure terçodistaldorádio126,127_em₂₄₂_homens_durante₁₂_meses_de

seguimento.127_Todos_os_indivíduos_tinham_como_critérios_de

inclusãoT-score≤-2,0e≥-3,5nacolunalombaroucolo femo-ralouentãoT-score≤-1,0e≥-3,5nacolunalombaroucolo femoralassociadoàpresençadefraturaosteoporóticaprévia (127A).Oseventosadversosmaiscomumenterelatadosforam dornascostas,artralgia,nasofaringiteeconstipação.Nenhum casodefraturafemoralatípica,hipocalcemia,osteonecrosede mandíbulaoucomplicaçõesparaconsolidaçãodafraturafoi relatado.

Resultados semelhantes também foram verificados em estudo multicêntrico que incluiu pacientes na vigência de tratamentoparacâncerdepróstatanãometastáticoemuso de medicamentos antiandrogênicos que haviam sido ran-domizados paraministrac¸ãododenosumabeouplacebo.128

Nesseestudo,ospacientesreceberaminjec¸õessubcutâneas de denosumabe (n = 734) ou placebo (n = 734) uma vez a cada seis meses, além de suplementos diários de cál-cioevitaminaD.Verificaram-seaumentossignificativosna DMO da coluna lombar e fêmur no primeiro mês após dose inicial.Foipossível constatar,noperíododetrêsanos de acompanhamento, que o uso do denosumabe esteve relacionado a aumento da DMO da coluna lombar (8,0%), colo femoral (4,9%) e do terc¸o distal do rádio (6,9%).128

Além disso, houve reduc¸ão de 45% do risco de qualquer nova fratura, bem como reduc¸ão da incidência de novas fraturas vertebrais no 12◦_, ₂₄◦ _e ₃₆◦ _mês _de

acompanha-mento.

Recomendac¸ão

(11)

Pergunta:

Qual

é

o

papel

da

teriparatida

no

tratamento

da

osteoporose

masculina?

Discussão

Ateriparatida(hormônioparatireoideanohumano recombi-nante 1-34(PTH [1-34]rh)), obtida através da tecnologia do DNA recombinante, épolipeptídeo sintéticoque apresenta sequência idêntica aos aminoácidos 1 a 34da região ami-noterminaldohormôniodaparatireoidehumanoendógeno, essasequênciaéaresponsávelpelasuaaçãobiológica.Por seridênticoàfraçãobiologicamenteativadoPTHendógeno (PTH[1-84]), liga-secom afinidade semelhante ao receptor acopladoàproteínaG.129_Dessa_forma,_estimula_a_formação

deossonovo,possibilita arestauraçãoda microarquitetura óssea e atenuação do processo de osteoporose grave. As maioresevidênciasdisponíveissobreaeficáciada teripara-tidano aumento da DMO eredução de fraturas vertebrais e não vertebrais foram obtidas a partir de estudos que analisaram mulheres na pós-menopausa com diagnóstico de osteoporose.130–132 _Kurland _et _al_., _em _2000, _publicaram

o primeiro ensaio clínico que analisou o emprego doPTH recombinanteemindivíduoscomdiagnósticodeosteoporose idiopática.133 _Nesse _estudo, ₂₃ _homens _foram

randomiza-dosparaministrac¸ão,porviasubcutânea,de400UIdePTH [1-34]rh e placebo. No fim do período de seguimento de 18meses,evidenciou-se, entrepacientes mantidosem tra-tamento com a teriparatida, ganho de DMO em coluna vertebral. Em outro ensaio clínico randomizado, Orwoll et al. analisaram a eficácia e seguranc¸a da teriparatida emhomens com diagnóstico de osteoporose idiopática ou secundáriaao hipogonadismo.134 _Nesse _estudo,₄₃₇

indiví-duosforamrandomizadosparatratamentocomteriparatida nas doses de 20␮g, 40␮g ou placebo. Após tempo médio

de tratamento de 11 meses foi possível verificar aumento significante da DMO da coluna vertebral e colo femo-ral. A resposta à teriparatida ocorreu independentemente da presenc¸a ou não do hipogonadismo. Ampliando-se o tempodeseguimentodessespacientes,Kaufmanetal. veri-ficaram valores significativamente maiores de densidade mineral óssea, tanto do colo femoral quanto da coluna vertebral, no18◦ _e ₃₀◦ _mês _de _seguimento _em _relac¸ão _aos

valores observados entre os pacientes randomizados para tratamentocomplacebo.135 _Para_a_ocorrência_de_novas

fra-turasvertebrais,nãoseverificoudiferenc¸asignificanteentre pacientes mantidos sob tratamento com teriparatida em comparac¸ãoaoplacebono fimdoseguimentode30meses (RRA=-0,062;IC95%-0,125a0,027;RRA=-0,057;IC95%-0,123 a0,037para20␮ge40␮gdeteriparatida,respectivamente).

Recomendac¸ão

O uso da teriparatida por homenscom ou sem hipogona-dismo mostrou aumento significante da DMO, no entanto aindanão existemevidências substanciaisde que seu uso estejarelacionadoàreduc¸ãodoriscodefraturaporfragilidade óssea.

Pergunta:

Qual

é

o

papel

do

ranelato

de

estrôncio

no

tratamento

da

osteoporose

masculina?

Discussão

O ranelato de estrôncio é substância que aparentemente desempenha duploefeito no metabolismoósseo: proporci-onareduçãodareabsorçãoósseaeaumentaaformaçãoda massa óssea, torna-se assim opção para o tratamento da osteoporose.136_Estudos_in_vitro_demonstraram_a_sua

capaci-dadedereduzir areabsorçãoósseapormeio dainativação dososteoclastoseaumentodaformaçãoósseapormeioda ativaçãodososteoblastos.137,138

Dois ensaios clínicos investigaram os efeitos da ministrac¸ãodoranelatodeestrôncioemcomparac¸ãocomo placebooualendronatosobreamassaósseaemindivíduos dosexomasculinocomdiagnósticodeosteoporoseprimária estabelecido.139,140 _O _primeiro _estudo, _publicado _em _2010,

analisou os efeitos doranelato de estrôncioe alendronato sobre adensidade mineralóssea (DMO).140 _Para _tanto, ₂₂₈

homens com diagnóstico de osteoporose primária foram randomizados para tratamento com ranelato de estrôncio (dose de 2,0g/dia) e alendronato (dose de 70mg/semana). Nesseestudoopen-label,pôde-severificar,após12mesesde acompanhamento,queindivíduostratadoscomranelatode estrôncio apresentaram aumento médio na DMO ao redor de 5,8% ± 3,7%na coluna lombare 3,5%± 2,8% na pelve total emcomparac¸ãocom 4,5%± 3,4%e2,7%± 3,2%para colunalombar epelve totalrespectivamenteentre aqueles quehaviam sidorandomizadospara tratamentocom alen-dronato.Outroensaioclínico,queanalisoudadosreferentesa 54 centros, publicado por Kaufmanet al. em2013, eviden-ciou que pacientes que haviam sido randomizados para tratamento com ranelato de estrôncionadose de 2,0g/dia apresentaramaumentosignificantedaDMOdacoluna lom-barapósdoisanosdeseguimento(12%;IC95%10,6%a13,2% versus2,1%;IC95%0,6a3,6%nogrupoplacebo),139_bem_como

nofêmur.

Osefeitosadversosdoranelatodeestrôncioforam reava-liadosem2014pelaEuropeanMedicinesAgency.Elaemitiu umcomunicado(EMA/139813/2014)querestringiuousodessa medicaçãoapenasparatratamentodeindivíduosadultoscom osteoporosegraveeelevadoriscodefratura,paraquem trata-mentocomoutrosmedicamentosnãosejapossível.Doentes queapresentem quadroclínicoou antecedentesde doença cardíaca isquêmica, doença arterial periférica e/ou doença cerebrovascular ouhipertensão arterialnãocontroladanão devemsertratadoscomoranelatodeestrôncio.

Recomendac¸ão

(12)

graveeelevadoriscodefratura,sempossibilidadede trata-mentocomoutrosmedicamentos,econtraindicaremdoentes comquadroclínicoouantecedentesdedoençacardíacanão controladaisquêmica,doençaarterialperiféricae/oudoença cerebrovascularouhipertensãoarterial.

Pergunta:

Qual

é

o

papel

dos

regimes

combinado

ou

sequencial

no

tratamento

da

osteoporose

masculina?

Discussão

Emvirtudedosdiferentesmecanismosdeac¸ão,poder-se-ia pensarqueousosequencialousimultâneodemedicamentos comac¸ão anabólica eantirreabsortivaapresentariam exce-lente potencial para aumento da densidade mineral óssea maisdoquequalquerumdosagentesempregadosem mono-terapia.

Estudosqueanalisaramo desempenhoderegimes tera-pêuticoscombinadosemmulheresnapós-menopausacom diagnóstico de osteoporose demonstraram aumento signi-ficante da DMO da coluna vertebral e colo do fêmur em comparac¸ãocomousodosfármacosemmonoterapia. Con-tudo, ensaio clínico verificou para essa mesma populac¸ão queousodateriparatidaisoladamenteencontrava-se asso-ciado a maior ganho da DMO, tanto de coluna lombar quantocolo femoral,emdetrimento doregimecombinado com alendronato141–144 _Poucos _ensaios _clínicos _que

incluí-rampequenonúmerodepacientesdosexomasculinoforam desenhados com a propostade verificar o comportamento daterapiacombinadanotratamentodaosteoporose.Walker etal. randomizaram 29homens comdiagnóstico de osteo-penia(T-score < -2,0 DP)para tratamento com risedronato (35mg/semana);teriparatida(20␮g/dia)ouacombinac¸ãode

ambos.145 _Nesse _estudo, _controlado _com _placebo,

verifica-ramnofim do18◦ _mês_que_todas_as_terapias_{contribuíram}

paraoaumentodadensidademineralósseadecoluna lom-bar,não foiverificada diferença entreos grupos. Poroutro lado,outroensaioclínicotambémrandomizado,conduzido porFinkelsteinetal.,demonstrouquepacientesquehaviam sido tratadoscom teriparatida emmonoterapia apresenta-rammaiorincrementodaDMOemcomparaçãocomaqueles quehaviamsidotratadoscomalendronatoouacombinação deambososmedicamentos.146_Os_mesmos_autores,_ao

veri-ficar modificações dos marcadores de remodelação óssea, concluíram queo tratamentocom alendronato prejudica a capacidadedateriparatidadeaumentaradensidademineral óssea,umavezqueatenuaaestimulaçãoinduzidaporesse medicamentonaformaçãoóssea.146

Recomendac¸ão

Assimcomo verificado entremulheres napós-menopausa, aministraçãopréviaouconcomitantedebisfosfonatospara o tratamento da osteoporose em homens se associa a maiorsupressãodaremodelaçãoóssea,retardaosefeitosda ministraçãodefármacosanabólicoscomoateriparatida.147,148

Pergunta:

Para

o

diagnóstico

clínico

da

osteoporose

masculina

podemos

usar

o

Algoritmo

Frax

®

Modelo

Brasil?

Discussão

AOrganizaçãoMundialdeSaúde(OMS)introduziuem2008 umalgoritmode avaliaçãodorisco defratura denominado FRAX® – FractureRiskAssessmentTool–queincorporouaos valoresobtidosnadensitometriamineralósseafatores indi-viduaisderisco.Essaferramenta,disponívelem57paísese quecobre79%dapopulaçãomundialacimade50anos,foi desenvolvidacombaseemanálisesdeestudos epidemioló-gicosconduzidosnaEuropa, nosEstadosUnidos enaÁsia. Temporobjetivoquantificaroriscoabsoluto,nospróximos dezanos,empacientesentre40e90anos,daocorrênciade fraturadequadril(fêmurproximal)oudeoutrafraturamaior porfragilidadeóssea(antebraço,fêmurproximal,úmeroou coluna vertebral)com baseem fatoresde riscoclínicos de fácilobtenção,comoidade,históricodefraturasanteriores, antecedentefamiliardefraturaosteoporótica,usode glicocor-ticoide,baixoíndicedemassacorporal,tabagismoeconsumo excessivodeálcool.149 _A_densidade_mineral_óssea_(DMO)_do

colo do fêmur pode ou não ser incluída para melhorar a estratificaçãodoriscodefratura.Éimportanteobservar,na interpretaçãodesseinstrumento,quesãoconsideradas ape-nas variáveis com evidência clínica estabelecida. Algumas variáveis como atividade física, deficiência de vitamina D, diabetes, perda de massaósseaverificadas entremedições sequenciais da DMO e quedas,embora importantes,ainda nãoapresentamevidênciasclínicasrelativasasuaassociação com fraturassuficientesparaseremconsideradasnoFRAX. Paraaconstruçãodessealgoritmo,foiconduzidametanálise dosdadosdegrandesestudosepidemiológicos,inclusivemais de 59.000indivíduos,dosquais74%eram mulheres,como objetivodeidentificarosfatoresderiscodefratura, indepen-dentementeda densidademineralóssea.149 _Dessa_maneira,

em virtudeda metodologia usada para avaliaçãoda possí-velrelevânciaassociadaacadafatorderisco,generalização dosresultados empopulaçãoque nãoapresentemestudos epidemiológicosespecíficostorna-seimprópria.Assim,a pro-babilidadedefraturadifereamplamenteemdiferentespartes domundo,deveacalibraçãodoinstrumentoFRAX® serfeita individualmenteparacadapaísondeaepidemiologiada fra-turadequadrilemortalidadeforampublicadas.Ainclusãodo riscodemorteéimportante,umavezqueindivíduoscomalta probabilidadedeóbitopróximoapresentammenor probabili-dadedefraturaemcomparaçãocomaquelescomexpectativa devidalonga.Alémdomais,algunsfatoresderiscoafetam aprobabilidadedeóbitotantoquantoaprobabilidadede fra-tura.Exemplosincluemoaumentodaidade,ousoprolongado decorticosteroideseotabagismo.

O modelo FRAX® para o Brasil encontra-se disponível desde1demaiode2013.Dadosdequatroestudos epidemio-lógicosconduzidosnasregiõesNordeste,SuleSudesteforam coletadoseanalisadosparaobtenc¸ãodedadosnacionaisda incidênciadefratura dequadrilemortalidade.150 _Os