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REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

original

Incidência

de

tuberculose

em

pacientes

com

artrite

reumatoide

em

uso

de

bloqueadores

do

TNF

no

Brasil:

dados

do

Registro

Brasileiro

de

Monitorac¸ão

de

Terapias

Biológicas

BiobadaBrasil

Claudia

Leiko

Yonekura

_,

_Rene

_Donizeti

_Ribeiro

_Oliveira

_,

_David

_C.

_Titton

_,

Roberto

Ranza

_,

_Aline

_Ranzolin

_,

_André

_L.

_Hayata

_,

_Ângela

_Duarte

_,

_Inês

_G.

_Silveira

_,

Hellen

M.

da

S.

de

Carvalho

_,

_Júlio

_C.

_Bertacini

_de

_Moraes

_,

_Mirhelen

_Mendes

_de

_Abreu

_,

Valéria

Valim

_,

_Washington

_Bianchi

_,

_Claiton

_Viegas

_Brenol

_,

_Ivanio

_A.

_Pereira

_,

Izaias

Costa

_,

_José

_C.

_Macieira

_,

_José

_R.S.

_Miranda

_,

_Luiz

_S.

_{Guedes-Barbosa}

_,

Manoel

B.

Bertolo

_,

_Maria

_Fátima

_Lobato

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_C.

_Sauma

_,

_Marília

_B.G.

_Silva

_,

Marlene

Freire

_,

_Morton

_A.

_Scheinberg

_,

_Roberto

_A.

_Toledo

_,

_Sheila

_K.F.

_Oliveira

_,

Vander

Fernandes

_,

_Marcelo

_M.

_Pinheiro

_,

_Glaucio

_Castro

_,

_Walber

_Pinto

_Vieira

_,

Cesar

Emile

Baaklini

_,

_Antonio

_{Ruffino-Netto}

_,

_Geraldo

_da

_Rocha

_Castelar

_Pinheiro

_,

Ieda

Maria

Magalhães

Laurindo

_e

_Paulo

_{Louzada-Junior}

a_{UniversidadedeSãoPaulo(USP),FaculdadedeMedicinadeRibeirãoPreto(FMRP),RibeirãoPreto,SP,Brasil}

b_{UniversidadeFederaldoParaná(UFPR),Curitiba,PR,Brasil}

c_{UniversidadeFederaldeUberlândia(UFU),Uberlândia,MG,Brasil}

d_{UniversidadeFederaldePernambuco(UFPE),HospitaldasClínicas,Recife,PE,Brasil}

e_{ClínicadeReumatologiadeOsasco,Osasco,SP,Brasil}

f_{UniversidadeFederaldePernambuco(UFPE),Recife,PE,Brasil}

g_{PontifíciaUniversidadeCatólicadoRioGrandedoSul(PUCRS),PortoAlegre,RS,Brasil}

h_{HospitaldeBasedoDistritoFederal,Brasília,DF,Brasil}

i_{UniversidadedeSãoPaulo(USP),CentrodeMedicamentosdeAltaComplexidade(Cedmac),SãoPaulo,SP,Brasil}

j_{UniversidadeFederaldoRiodeJaneiro(UFRJ),RiodeJaneiro,RJ,Brasil}

k_{UniversidadeFederaldoEspíritoSanto(UFES),HospitalUniversitárioCassianoAntôniodeMoraes,Servic¸odeReumatologia,Vitória,}

ES,Brasil

l_{UniversidadeEstáciodeSá,SantaCasadeMisericórdia,RiodeJaneiro,RJ,Brasil}

m_{UniversidadeFederaldoRioGrandedoSul(UFRGS),HospitaldeClínicasdePortoAlegre(HCPA),PortoAlegre,RS,Brasil}

n_{UniversidadeFederaldeSantaCatarina(UFSC),Florianópolis,SC,Brasil}

o_{UniversidadeFederaldeMatoGrossodoSul(UFMS),CampoGrande,MS,Brasil}

p_{UniversidadeFederaldeSergipe(UFS),Aracaju,SE,Brasil}

q_{ArtrocenterClínicaMédica,Taubaté,SP,Brasil}

r_{UniversidadeFederaldeMatoGrosso(UFMT),Cuiabá,MT,Brasil}

s_{UniversidadeEstadualdeCampinas(Unicamp),Campinas,SP,Brasil}

t_{UniversidadeFederaldoPará(UFPA),Belém,PA,Brasil}

∗ _{Autorparacorrespondência.}

E-mail:[email protected](P.Louzada-Junior).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2017.05.003

u_{HospitalUniversitárioEvangélicodeCuritiba,Curitiba,PR,Brasil}

v_{UniversidadeFederaldoTriânguloMineiro(UFTM),Uberaba,MG,Brasil}

w_{CentroHospitalarAbreuSodré(AACD),SãoPaulo,SP,Brasil}

x_{FaculdadedeMedicinadaSãoJosédoRioPreto(Famerp),SãoJosédoRioPreto,SP,Brasil}

y_{UniversidadeFederaldoRiodeJaneiro(UFRJ),InstitutodePeuriculturaePediatriaMartagãoGesteira(IPPMG),RiodeJaneiro,RJ,Brasil}

z_{UniversidadedeCuiabá,HospitalGeralUniversitário,Cuiabá,MT,Brasil}

aa_{UniversidadeFederaldeSãoPaulo(Unifesp),SãoPaulo,SP,Brasil}

ab_{UniversidadedoSuldeSantaCatarina(Unisul),HospitalGovernadorCelsoRamos,Florianópolis,SC,Brasil}

ac_{HospitalGeraldeFortaleza(HGF),Fortaleza,CE,Brasil}

ad_{FaculdadedeMedicinadeMarília(Famema),Marília,SP,Brasil}

ae_{UniversidadeEstadualdoRiodeJaneiro(Uerj),RiodeJaneiro,RJ,Brasil}

af_{UniversidadedeSãoPaulo(USP),FaculdadedeMedicina,HospitaldasClínicas,SãoPaulo,SP,Brasil}

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem17deagostode2015 Aceitoem24demaiode2017 On-lineem28dejunhode2017

Palavras-chave: Artritereumatoide Tuberculose Biológicos Brasil Registro

r

e

s

u

m

o

Objetivos:Avaliarincidênciadetuberculoseetriagemparatuberculoselatenteembrasileiros comartritereumatoideemusodeagentesbiológicosnapráticaclinica.

Pacientese métodos:Estudo de coorte comdados doRegistro Brasileiro de Monitorac¸ão deTerapiasBiológicas(BiobadaBrasil),de01/2009a05/2013,abrangeu1.552tratamentos, 415somentecomdrogasmodificadorasdocursodadoenc¸a(MMCDs)sintéticas,942MMCDs sintéticas em associac¸ão com anti-TNF (etanercepte, infliximabe, adalimumabe) e 195 MMCDssintéticasem associac¸ãocomoutrosbiológicos(abatacepte,rituximabee tocili-zumabe).Avaliaram-seocorrênciadetuberculose,tempodeexposic¸ãoàsdrogasetriagem paraTB.Análiseestatística:testetnãopareadoetestedeFisherbicaudal;p<0,05. Resultados:Otempodeexposic¸ãodoscontrolesfoide981pacientes-ano,dogrupode anti--TNFfoide1.744pacientes-ano(adalimumabe=676,infliximabe=547eetanercepte=521 pacientes-ano)eodeoutrosbiológicosde336pacientes-ano.AincidênciadeTBfoide 1,01/1.000pacientes-anonoscontrolesede2,87pacientes-anonosusuáriosdeanti-TNF (adalimumabe=4,43/1.000pacientes-ano;etanercepte=1,92/1.000pacientes-anoe inflixi-mabe=1,82/1.000 pacientes-ano). Não houve casos de tuberculose no grupo de outros biológicos.Otempomédiodeexposic¸ãoatéaocorrênciadetuberculosefoide27(11)meses paraogrupoanti-TNF.

Conclusões:A incidência de tuberculose foi maiornos usuários de MMCDssintéticas e anti-TNFdoquenosusuáriosdeMMCDssintéticasedeMMCDssintéticasebiológicosnão anti-TNF,etambémmaistardia,sugerindoinfecc¸ãoduranteotratamento,enãofalhana triagem.

©2017PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigoOpenAccesssobuma licenc¸aCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Incidence

of

tuberculosis

among

patients

with

rheumatoid

arthritis

using

TNF

blockers

in

Brazil:

data

from

the

Brazilian

Registry

of

Biological

Therapies

in

Rheumatic

Diseases

(Registro

Brasileiro

de

Monitorac¸ão

de

Terapias

Biológicas

–

BiobadaBrasil)

Keywords:

Rheumatoidarthritis Tuberculosis Biologics Brazil Registry

a

b

s

t

r

a

c

t

Results: Theexposuretimeswere981patient-yearsinthecontrols,1744patient-yearsin theanti-TNFgroup(adalimumab=676,infliximab=547andetanercept=521patient-years) and336patient-years intheother biologics group.Theincidencerates oftuberculosis were1.01/1,000patient-yearsinthecontrolsand2.87patient-yearsamonganti-TNFusers (adalimumab=4.43/1,000patient-years; etanercept=1.92/1,000 patient-years and inflixi-mab=1.82/1,000patient-years).Nocasesoftuberculosisoccurredintheother biologics group.ThemeandrugexposuretimeuntiltheoccurrenceofTBwas27(11)monthsforthe anti-TNFgroup.

Conclusions: TheincidenceoftuberculosiswashigheramongusersofsyntheticDMARDs andanti-TNFthanamongusersofsyntheticDMARDsandsyntheticDMARDsand non--anti-TNFbiologicsandalsooccurredlater,suggestinginfectionduringtreatmentandno screeningfailure

©2017PublishedbyElsevierEditoraLtda.ThisisanopenaccessarticleundertheCC BY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introduc¸ão

Aintroduc¸ãodosbloqueadoresdofatordenecrosetumoral (anti-TNF)deuinícioàera da terapiabiológica para artrite reumatoide(AR), com inquestionável benefíciopara a par-celade pacientessemrespostaàsdrogasmodificadoras do cursoda doenc¸a (MMCDs),1 _{resultouemmenor progressão} radiográficaemenosdeformidadesarticulares,commelhoria dasaúdeglobaldoindivíduo.2,3 _{NoBrasil,asMMCDs} bioló-gicasdisponíveisnoSistemaÚnicodeSaúdeaté2012eram: etanercepte(ETN),infliximabe(IFX),adalimumabe(ADA), aba-tacepte(ABT),rituximabe (RTX)etocilizumabe(TCZ).Além defalhaterapêutica,oprincipalmotivoparaa descontinui-dadedotratamentoéaocorrênciadeeventosadversos,entre osquaisosinfecciosossãoosmaispreocupantes,sejapela relativafrequência,sejapelagravidade.4,5_Oaumentoda inci-dênciadetuberculose (TB)nosusuáriosdeanti-TNFéuma preocupac¸ão mundial, com fortes evidências que sugerem relac¸ãocausal.6–8

ATBéumadoenc¸a comincidênciaeprevalência eleva-das em todo o mundo, inclusive no Brasil. A Organizac¸ão Mundialde Saúde(OMS) estimaque em2009a incidência de TB no mundo foi de 9,4 milhões de casos (equiva-lente a 137 casos por 100.000 habitantes) e a prevalência foi de 14 milhões de casos (equivalente a 200 casos por 100.000 habitantes).9 _{NoBrasil, a incidência estimada, em} 2010,foide37,2casospor100.000habitantes.10_OBrasilestá entreos22paísespriorizadospelaOMS,queenglobam80%da cargamundialdetuberculose,éo19◦ _{emrelac¸ãoaonúmero} decasos.OriscodeTBempacientescomARéduasaquatro vezesmaiordoqueonapopulac¸ãogeral,variadeacordocom aregiãoouopaísavaliado.11_{Nãoháestudosobreaincidência} deTBempacientescomARnapopulac¸ãobrasileira.

OTNFexerceumpapelimportantenarespostaimunitária efetivacontraoMycobacteriumtuberculosis,aumentaa capa-cidadefagocítica dosmacrófagos,contribui paradestruic¸ão do patógeno, a formac¸ão do granuloma e a prevenc¸ão da disseminac¸ãosistêmicadainfecc¸ão.5_{Dessaforma,ousode} anti-TNFempacientescomARaumentaaindamaisoriscode ocorrênciadeTB,queéextrapulmonarem60%doscasose dis-seminadaem26%.11_{Entreosanti-TNF,osanticorpos} mono-clonais(IFXeADA)estãoassociadosamaiorriscopara desen-volvimento de TB quando comparados com os receptores

solúveis do TNF (ETN).7,8 _{Segundo revisão sistemática da} literatura,aincidênciadeTBempacientesqueusaramETN variou de 9 a 39/100.000 pacientes-ano. Já naqueles que usaram IFX e ADA variou de 95 a 215/100.000.11 _Gardam etal.sugeremquediferenc¸asfuncionaiseestruturaisentre osanticorposmonoclonaiseosreceptoressolúveispossam explicaressadiferenc¸a.5_{OaumentodaincidênciadeTBnos} pacientescomARemusodebiológicosnãoanti-TNFainda não foi descrito de forma indubitável até o momento nos estudosclínicospréoupós-venda.12–14

Todopacientequeiráreceberterapiabiológicadevefazer pesquisa para infecc¸ão latente por tuberculose (ILTB). No Brasil,atriageméfeitacomradiografiadetóraxeteste intra-dérmicocom derivadoproteicopurificadodoM.tuberculosis (PPD).Segundoasrecomendac¸õesdoMinistérioda Saúdee daSociedadeBrasileiradeReumatologia,15,16_{deveserfeitaa} quimioprofilaxiacomisoniazida,300mg/diaporseismeses, quandoovalordoPPDémaiorouiguala5mm,háalterac¸ões suspeitasdeTBàradiografia,oudiantededadosclínicose epidemiológicos sugestivos decontato(históriade contato) comtuberculose.

ÉdegrandeinteresseavaliaroriscodeocorrênciadeTB nospacientesemusodebiológicosemtodoopaíseparacada doenc¸a separadamente. Apenas umestudo brasileiro mos-trouaumentodaincidênciadeTBemindivíduosemusode anti-TNFparadiversasdoenc¸asreumáticas.17_{Nãoháestudo} prévioqueavaliecomoseriafeitaatriagemeotratamentode ILTBnospacientescomARemusodessasmedicac¸ões.

ObjetivamosavaliaraincidênciadeTBnospacientescom ARem usodas diversas classes de terapiabiológica. Além disso,avaliaremosasincidênciasdeTBnospacientesemuso decadaanti-TNFseparadamente,vamoscompará-lascoma incidênciadetuberculose empacientescom ARemusode MMCDssintéticaseemindivíduosdapopulac¸ãogeral.

Pacientes

e

métodos

estendeu-sede1dejaneirode2009a31demaiode2013,por meioderegistroonline,cominclusãodedadosdemográficos e clínicos dos pacientes, dos tratamentos e dos eventos adversosde35 centroshospitalaresde todas asregiõesdo Brasil.Alémdasvisitasmédicasregulares,ospacientessão seguidosviacontatotelefônicosemestralemonitorac¸ãodos prontuáriosmédicosinsituanualmente.

Critériosdeinclusão:terodiagnósticodeAR(segundoos critériosdeclassificac¸ãodoAmericanCollegeofRheumatology, 1987)19_{etersidoincluídonoBiobadaBrasilde1dejaneirode} 2009até31demaiode2013.

Critériosdeexclusão:terdiagnósticodiferentedeARouter AReestaremusounicamentedeantimaláricos.

Dividimososparticipantesemtrêsgruposdeestudo: anti--TNF,representadoporpacientescomARemusodeMMCDs sintéticas eanti-TNF (IFX, ETN ouADA); outros biológicos, representadoporpacientescomARemusodeMMCDs sintéti-caseumbiológiconãoanti-TNF(ABT,RTXouTCZ);econtrole, representadoporpacientescomARemusodeMMCDs sinté-ticas(metotrexato,leflunomida,sulfassalazinaecloroquina). Ospacientesdesde gruponuncahaviamsido tratadoscom medicac¸õesbiológicas.Nãohouvemigrac¸ãodepacientesdo grupocontroleparaodebiológicos.Cadaanti-TNFfoitambém avaliadoisoladamente.

Asvariáveisestudadasforam:onúmerodecursos trata-mentoscomcadafármaco,adespeitodonúmerodepacientes, poisdiversospacientesreceberammaisdeumamedicac¸ão biológicaduranteoperíododoestudo;sexo,idade,tempode doenc¸a,ocorrênciadeTB,tempodeexposic¸ãoàsmedicac¸ões, feituradetriagemparaTB(testecutâneodePPDe radiogra-fiadetórax) ede quimioprofilaxia,diante dasuspeitaILTB. ForamconsideradospacientescomsuspeitaILTBaquelescom PPD ≥ 5mm ou aqueles com alterac¸ões na radiografia de tóraxcompatíveis comTB,independentemente dovalordo PPD.

Aanáliseestatísticafoifeitacomotestetnãopareadoeo testedeFisherbicaudal.Resultadosforamconsideradoscom significânciaestatísticasep<0,05.

OestudofoiaprovadopeloComitêdeÉticaemPesquisa (CEP)doHospitaldasClínicas daFaculdadedeMedicinade Ribeirão Preto.Processo HCRP número 7694/2009.Todos os pacientes assinaram otermo de consentimento informado paraparticipardopresenteestudo.

Resultados

Foramavaliados1.256pacientes,ou1.552tratamentos,415no grupocontrole,942nogrupoanti-TNFe195nogrupooutros biológicos.Otempodeexposic¸ão aosmedicamentosfoide 981pacientes-anoparaogrupocontrole,1.744pacientes-ano paraogrupoanti-TNFe336pacientes-anoparaogrupooutros biológicos.Entreosanti-TNF,omaiornúmerodetratamentos (366,39%)eomaiortempodeexposic¸ão(676pacientes-ano) ocorreucomADA,seguidoporIFX(293,31%;547 pacientes--ano) e ETN (n=283, 30%; 521 pacientes-ano). Não houve diferenc¸aentreos três gruposcom relac¸ão asexo,idade e tempodedoenc¸a(p=0,6).

Houveum caso de TB no grupo controle e cinco casos no grupo anti-TNF, com incidência, respectivamente, de

1,01/1.000pacientes-ano e2,86/1.000pacientes-ano.O ADA apresentou incidência de 4,43 casos/1.000 pacientes-ano, seguido por ETN (1,92 casos/1.000 pacientes-ano) e IFX (1,82casos/1.000pacientes-ano).Nãoforamobservadoscasos de tuberculose nogrupo outrosbiológicos.Com relac¸ão ao grupocontrole,oriscorelativo(RR)dedesenvolver tubercu-loseassociadaaousodeanti-TNFfoide2,83,essefoimaior nosindivíduostratadoscomADA(RR=4,43).Atabela1 apre-sentaessesdados,juntamentecomosreferentesàtriagem eàquimioprofilaxiaparaadoenc¸a,pode-seobservarquea positividadedoPPDeapresenc¸adealterac¸õesna radiogra-fiadetóraxnãoapresentaramdiferenc¸aestatísticaentreos gruposdoestudo,assimcomoaproporc¸ãodeindivíduosque receberamaquimioprofilaxia(p=0,7).

O caso deTBno grupo controle ocorreuapós 18 meses de exposic¸ão ao tratamento com MMCDs. Nessecaso, não haviasidofeitatriagemouquimioprofilaxia.Ogrupoanti-TNF apresentou tempo de exposic¸ão de 27,2±11,0 meses até a ocorrênciadeTB,22,7±10,4paraADAe31e40mesesparaETN eIFX,respectivamente.Osdesvios-padrãodoETNeIFXnão foramcalculados,poissomenteocorreuumcasodeTBpara cadaumdeles.Todosospacienteshaviamsidosubmetidosà triagempadrão,comresultadonegativo.Osdados individu-aisdospacientesquedesenvolveramTBsãoapresentadosna

tabela2.

Discussão

EsteéoprimeiroestudofeitonoBrasilqueavaliouospacientes emusodebiológicosnapráticaclínicadiáriaeaocorrência detuberculose.Alémdisso,apesardetriagemparaILTBter sidofeitanagrandemaioriadospacientes,aincidênciadeTB nospacientescomARusuáriosdeanti-TNFfoimaiorquando comparadacomospacientesqueusaramMMCDssintéticas isoladamente ouemassociac¸ão com outrosbiológicosnão anti-TNF.Desdeosprimeirosrelatosdemaiorincidênciade TBemusuáriosdeanti-TNF,otempomédioparao diagnós-ticodainfecc¸ãoéinferioraumano.5_{Valeressaltarqueneste} estudoaocorrênciadeTBfoitardia,indicaqueamaioriados pacientesadquiriuainfecc¸ãoduranteouso,enãodevidoà presenc¸adeTBlatentenãodetectadapelatriagem.

Tabela1–Distribuic¸ãodosparticipantesporgruposdeestudo,segundodadosdemográficos,relacionadosàtriagem eocorrênciadetuberculose

Controle(n=415) Anti-TNF(n=942) ADA(n=366) IFX(n=293) ETN(n=283) Outros biológicos

(n=195)

p

Mulheres(%) 85,14 86,38 86,51 83,25 88,09 87,3 0,4

Idade(anos,x±DP) 49,7±12,6 49,2±11,1 48,4±11,8 48,6±11,6 50,1±11,5 51,2±9,3 0,3 Tempodedoenc¸a,

(meses,x±DP)

79,9±99,3 113,4±98,2 112,4±105,4 112,7±85,1 117,1±102,8 121,5±98 0,5

Pacientes-ano(n) 981 1744 676 547 521 336

CasosdeTB 1 5 3 1 1 0

IncidênciadeTB, casos/100.000 pacientes-ano Riscorelativo

101 --- 286 2,83 443 4,38 154 1,52 192 1,90 0

–

PPDfeitosn(%) 176(42) 916(97,2) 357(97,5) 286(97,6) 276(97,5) 161(82,5)

PPDpositivos,n(%) 28(15,9) 108(11,8) 37(10,1) 30(10,2) 41(14,4) 27(16,7) 0,6 RXdetórax,n(%) 241(58) 920(97,6) 362(98,9) 286(97,6) 273(96.5) 172(88,2)

Alterac¸õesRXTB relacionadas,n(%)

11(4,5) 12(1,3) 4(1,0) 1(0,3) 7(2,5) 6(3)

Quimioprofilaxia,n(%) 18 132(14,0) 43(11,7) 39(13,3) 50(17,6) 34(17,4)

ADA,adalimumabe;ETN,etanercepte;IFX,infliximabe;Outrosbiológicos,abatacepte,rituximabeetocilizumabe;PPD;testecomderivado proteicopurificadodoM.tuberculosis;TB,tuberculose;RX;radiografia.

Tabela2–Dadosclínicoselaboratoriaisdosseispacientesquedesenvolveramtuberculoseduranteotratamentocom anti-TNF

Paciente Grupo Tempode exposic¸ão (meses)

Sexo Idade(anos) Tempode doenc¸a(anos)

PPD Radiografia Quimioprofilaxia Apresentac¸ão daTB

1 Controle 17 M 54 2 Nãofeito NãorelacionadoàTB Nãofeita Pulmonar

2 ADA 10 F 67 5 Negativo NãorelacionadoàTB Nãofeita Disseminada

3 ADA 25 M 39 4 Negativo NãorelacionadoàTB Nãofeita Pulmonar

4 ADA 30 F 48 5 Negativo NãorelacionadoàTB Nãofeita Ganglionar

5 ETN 31 F 52 7 Negativo NãorelacionadoàTB Nãofeita Pulmonar

6 IFX 40 F 65 20 Negativo NãorelacionadoàTB Nãofeita Ganglionar

ADA,adalimumabe;ETN,etanercepte;IFX,infliximabe;PPD,testecomderivadoproteicopurificadodoM.tuberculosis;TB,tuberculose.

Demodosimilaraoutrasséries,encontramosqueum

anti-corpomonoclonalcontraoTNFrepresentouosubgrupocom

maiorincidênciade TB(ADA).21 _{Ospacientes tratadoscom} IFXapresentaramamenorincidêncianogrupo,oETNfoio devalorintermediário,aocontráriodoencontradoemoutras séries.22,23 _{Nenhum desses pacientes havia recebido} trata-mentopréviocomoutroanti-TNF.Ogrupooutrosbiológicos nãoapresentoucaso dadoenc¸a,umresultadotambém em acordocomamaioriadosdadosdisponíveisatéomomento, osquaismostramrelativaseguranc¸adessasmedicac¸õescom relac¸ãoàocorrênciadeTB.24,25

Oriscorelativoparadesenvolvimentodetuberculoseestá aumentadoentreospacientescomARusuáriosdeanti-TNF, alcanc¸ouamagnitudededuasaquatrovezesquando compa-radocompacientesemusoisoladodeMMCDssintéticas.Além disso,otratamentocomanti-TNFpareceserimportantefator deriscoparaasformasextrapulmonaredisseminadadeTB, comovimosemtrêspacientes–doiscomaformaganglionar eumcomadisseminada.AocorrênciadeTBextrapulmonar émaioremusuáriosdeanti-TNFeemumpaíscomooBrasil, ondeaincidênciadeTBéelevadanapopulac¸ãogeral,esse

grupodevetambémserconsideradoprioritárionocontexto de políticasdesaúdepúblicade vigilânciasanitáriapara o monitoramentodaocorrênciadadoenc¸a,especialmentenas formasextrapulmonares.Nossoestudomostrouincidênciade TBmuitosimilaràsdeestudosfeitosempaíseseuropeus,nos EUAenoJapão.26–28_{Dessaforma,aterapiaanti-TNFparece} eliminaroefeitodasmelhorescondic¸õesdevidanaprotec¸ão contraaocorrênciadeTB,mostraqueadesestabilizac¸ãodo granulomaépassocrucialparaoelevadoriscode desenvolvi-mentodadoenc¸anessesindivíduos.

ParaogrupodepacientesemusodeMMCDssintéticas,a incidênciadeTBfoitambémmaiorquenapopulac¸ão brasi-leirageral(101vs.37,2casos/100.000indivíduos-ano).Embora oeventotenhaocorridoemapenasumindivíduo,éumdado em acordocom achados de diversos países, mostra que a incidência de TBémaior nos pacientescom AR, indepen-dentementedousodemedicac¸õesbiológicas,provavelmente empartepeladoenc¸aemsieempartepelotratamentocom MMCDssintéticas.

adoenc¸a.18,21,29_{ApositividadedoPPDnapopulac¸ãogeral} bra-sileiravariade25a35%,10_{mas,comoesperado,apositividade} para PPDno nossoestudo foi menor, variouentre 10,1% e 16,7%,pois setratadepacientes emusode imunossupres-sores.EstudosregionaisqueavaliaramapositividadedePPD nospacientescomARantesdoiníciodebiológicosmostraram resultadossemelhantesaodonossoregistro,comode14%em Pernambuco,30_15%noCeará31_{e21%emSãoPaulo.}32

Ébemconhecidaaelevadaeficáciadotratamentocom iso-niazidanoscasosdeILTB.33_{Assim,adefinic¸ãosobrequem} receberáamedicac¸ãopermaneceumpontoimportantepara discussão. É razoável inferir que o tratamento para ILTB poderiatersidoprotetoremdiversospacientesquenãoa rece-berameforam,posteriormente,diagnosticadoscomTB,pois nenhum paciente que recebeua medicac¸ão desenvolveu a doenc¸a.Énecessáriomelhorarosmétodosdetriagem, princi-palmenteparaosnãoreatoresaoPPD.Cabeaquiquestionarse seriapertinenteincluirapesquisadoefeitoBoosternoPPD34 ouaindadousodeensaiosdeliberac¸ãodeinterferon-gama (Interferon-gammareleaseassay,IGRA)nointuitodemelhorar apesquisa da ocorrência de TBlatente.29 _Nonosso levan-tamento,nãohouvereferênciadousodessasmetodologias. Podeserquealgunsservic¸osnoBrasilfac¸am taismedidas, masdevidoadificuldadestécnicaseaocusto,elasaindanão sãoempregadasemgrandeescalanapráticadiária.

Em nossos pacientes, todos os casos de TB ocorreram apóstriageminicialnegativa,emumdelesaTBocorreuem períodoinferiora 12meses de tratamento,o quelevantou apossibilidade defalhadetriagem.Noentanto,nosoutros quatropacientescomAR,aTBocorreudepoisdepelomenos 24meses,sugeriucontatocomamicrobactériaduranteo tra-tamento.

Conclusão

EsteéoprimeiroestudofeitonoBrasilqueavaliouaocorrência detuberculoseempacientesemusodebiológicosnaprática clínicadiária,apartirdoRegistroBrasileirodeMonitorac¸ãode TerapiasBiológicas(BiobadaBrasil).Ressalta-seaincidênciade TBnospacientescomARemusodeanti-TNFeaparecimento tardioda doenc¸a.Isso indica quea maioria dospacientes adquiriuainfecc¸ãoduranteouso,enãodevidoàpresenc¸a deILTBnãodetectadapelatriagem.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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