ENCEFALITIS A CITOM EGALOVIRUS EN UN
PACIENTE INM UNOCOM PETENTE
Análisis clinico, neuropat ologico y ult raest ruct ural
Ronald Salamano
1, Elena Gervaz
2, Graciela M añana
2, Soledad Peña
2, Ana Panuncio
2,
Corina Puppo
3, Pat ricia M esa
3, Cecilia Legnani
1, Aida Sabaris
1, Carlos Azambuja
4RESUM EN - Las encefalit is por cit omegalovirus en pacient es inmunocompet ent es son excepcionales, siendo un patógeno reconocido en pacientes inmunodeprimidos (SIDA, transplantados). Se reporta el caso clínico de una encefalitis por Citomegalovirus en un adulto joven, sin evidencia de enfermedad inmunosupresora, cuyo diagnóst ico fue posible mediant e la det ección de ADN viral en la biopsia cerebral. Se describen además las singularidades clínicas de este caso y los hallazgos de la anatomía patológica y de la microscopía electrónica comparándolos con los report ados en pacient es inmunodeprimidos.
PALABRAS LLAVES: encefalitis, citomegalovirus, inmunocompetencia, infecciones del sistema nervioso central.
Cyt om egalovirus encephalit is in an im m unocom pet ent pat ient : clinical, neuropat hological and ultrastructural analysis
ABSTRACT - Cytomegalovirus encephalitis is rarely diagnosed in immunocompetent patients. It is more frequent am ong im m unocom p rom ised host s. We p resent a case of a young m ale p at ient w it hout evid ence of immunosupression w ho had a cyt omegalovirus encephalit is. The diagnosis w as made by det ect ion of viral DNA in cerebral t issue obt ained by biopsy. Neuropat hologic and ult rast ruct ural changes are described and compared w it h t he descript ions in immunocompromised pat ient s.
KEY WORDS: encephalit is, cyt om egalovirus, im m unocom pet ence.
Hospit al de Clínicas, M ont evideo, Uruguay: 1Inst it ut o de Neurología; 2Depart ament o de Anat omía Pat ológica; 3Cent ro de Trat amient o Int ensivo; 4Biología M olecular.
Received 18 April 2001, received in final form 24 July 2001. Accept ed 1 Agust 2001.
Dr. Ronald Salamano - Instituto de Neurología – Hospital de Clínicas piso 2 - Av. Italia s/n – Montevideo – Uruguay.
El cit om egalovirus (CM V) es un DNA virus pert
e-necient e a la f am ilia Herpesvirus. Es pat ógeno sólo
en hum anos, t ransm it iéndose por cont act o direct o
con secreciones corporales, cont act o sexual, t
ransfu-siones o t ransplant es
1. La presencia de ant icuerpos
séricos para CM V en la población general aum ent a
con la edad y se aproxim a al 80% en m ayores de 50
años. La m ayoría de las inf ecciones adquiridas por
CM V son asint om át icas (90%)
1,2. En las inf ecciones
sint omát icas, la present ación clínica más habit ual es
la de un sindrome mononucleósico. Casos de
neumo-nit is, hepat it is, m iocardit is, síndrom e de
Guillain-Barré o meningoencefalit is han sido descrit os en
pa-cient es inm unocom pet ent es
3, así com o en inm
uno-compromet idos
1,2,4,5.
El compromiso del sist ema nervioso cent ral (SNC)
por CM V en adult os inm unocom pet ent es es
excep-cional exist iendo pocas ref erencias en la lit erat ura,
menos aún con comprobación anát omo-pat ológica
de la enf erm edad
1,6-11.
Se describe el caso clínico de un adult o joven sin
evidencia de enf erm edad inm unosupresora con
en-cef alit is por CM V con est udio anát om o-pat ológico
hist ológico, de microscopía elect rónica y t écnicas de
reacción en cadena de la polim erasa (PCR) sobre
biopsia pract icada.
CASO
Hist oria clínica
exa-men, un pacient e vigil, orient ado, apirét ico, con un sindrome piramidal de los cuat ro miembros, m ás acusado a izquierda, con part icipación facial cent ral. A los diez días agregó cuadro conf usional, con rápida evolución al com a, ri-gidez de descerebración, sin elem ent os m e-níngeos y sin f iebre, lo que m ot ivó ingreso al Cent ro de Trat am ient o Int ensivo. En la evolu-ción se const at aron descargas neuroveget a-t ivas severas, f recuena-t es, caraca-t erizadas por t aquicardia, hipert ensión art erial, t emblor y su-doración prof usa. Falleció a los veint e días de su ingreso por complicación respirat oria mecá-nica. Previo a su f allecim ient o se pract icó biop-sia cerebral a cielo abiert o. No recibió t rat a-m ient o específ ico de su af ección neurológica.
Paraclínica
La t om ograf ía axial com put arizada (TAC) encef álica puso en evidencia edem a dif uso del hem isf erio derecho. La resonancia m agnét ica (M RI) de cráneo (Fig 1) m ost ró en T2 aum ent o de señal dif uso en la sust ancia blanca de am -bos hem isf erios predom inando a derecha. El elect roencef alogram a (EEG) m ost ró rit m o q
polim orf o de 4 c/seg dif uso, con react ividad a est ímulos nocicept ivos, sin signos de sufrimit o f ocal ni acsufrimit ividad epilepsufrimit ógena. Los posufrimit en-ciales evocados audit ivos pusieron en eviden-cia disf unción de la vía audit iva bilat eral, de t opograf ía pont o-m esencef álica, y los pot en-ciales evocados som at osensit ivos, una disf un-ción de la vía som at osensit iva lat eralizada a d er ech a p o r en ci m a d el en san ch am i en t o medular. El est udio para VIH fue negat ivo en 3 oport unidades. El est udio del líquido cefalorra-quideo (LCR) most ró: cit oquímico sin alt eracio-nes signif icat ivas, est udio bact eriológico y m i-cológico negat ivos, PCR para la f am ilia
Her-pesvirus (Cit om egalovirus Hum ano, Herpes sim plex t ipo 1 y 2, Epst ein Barr, Varicella Zost er y Herpes Humano Tipo 6): negat ivo. Hem ogram a, glicem ia, azoem ia, creat inine-m ia, ionograinine-m a, velocidad de erit rosediinine-m ent ación, exa-m en de orina y radiograf ía de t órax, norexa-m ales.
Neuropat ología de biopsia cerebral
Est udio hist ológico st andard - El m at erial fue fijado en formol al 10% e incluido en parafina. Se realizaron cort es seriados que f ueron t eñidos con hem at oxilina y eosina. Los f ragm ent os exam inados correspondían a parénquim a cerebral que incluían lept om eninges, cort eza y sust ancia blanca subcort ical. En t odos est os sect ores se observaba un proceso inflamat orio const it uido por infilt rado linfoplas-m ocit ario dispuest o en linfoplas-m anguit os perivasculares (Fig 2b). Se observaba adem ás, act ivación de la m icroglía en bas-t oncibas-t os, principalm enbas-t e en corbas-t ex, dispuesbas-t a en napa, sin
Fig 1. RM encefálica en T2 que muestra área de aumento de señal difusa y exten-sa a nivel de ambos hemisferios predominando claramente del lado derecho.
form ación de m icronódulos, dónde exist ía una franca pér-dida neuronal con m oderada reacción glial dif usa y es-pongiosis escasa. Las neuronas rem anent es present aban una inclusión int ranuclear grande, eosinófila, cent ral, ddo al núcleo aspect o en ojo de búho (Fig 2a). En la sust an-cia blanca se dest acaban muy numerosos oligodendrocit os con núcleo en vidrio esm erilado. La sust ancia blanca apa-recía adem ás vacuolizada con aislados lipóf agos y m arca-da reacción glial ast rocit aria gem ist ocít ica dif usa. No se observaba necrosis, ni vasculit is necrot izant e, ni f ocos de hemorragia. El diagnóst ico efect uado fue el de meningoen-cef alit is con m arcado com prom iso de la sust ancia blanca, de probable et iología viral a conf irm ar por los est udios de inm unohist oquím ica, PCR y m icroscopía elect rónica (M E).
cort es sem if inos t eñidos con azul de t oluidina-f ucsina des-t acó la presencia de núcleos en vidrio esm erilado en célu-las de est irpe glial, así com o t am bién cam bios degenera-t ivos de la m ielina (Fig 2c). Los cordegenera-t es uldegenera-t raf inos se anali-zaron en un m icroscopio elect rónico de t ransm isión (Zeiss M 10). La m ayoría de las alt eraciones se encont raron en la sust ancia blanca y en células gliales. Se evidenció la
pre-sencia de part ículas int ranucleares de aproxim adam ent e 50 nm de diám et ro, algunas de ellas con un core cent ral elect rondenso y un halo elect ronlúcido (Fig 3b). En los núcleos de la oligodendroglía las part ículas ocupaban t o-t alm eno-t e el m ism o, no reconociéndose oo-t ras eso-t ruco-t uras nucleares, incluso con esf acelo de la envolt ura nuclear, y en ocasiones acompañados de cuerpos vermicelares,
even-Fig 2. a) neurona con inclusión int ranuclear en ojo de búho (f lecha) y microglía en bast oncit os (f lecha) (HyE,40X); b) infiltrado inflamatorio perivascular (HyE, 25 X); c) núcleos de oligodendrocitos en vidrio esmerilado (flechas), y cambios degenerativos de la mielina (microscopía de alta resolución, azul de toluidina fucsina).
t ual zona de dest rucción de cápsides aberrant es12 (Fig 3a).
Las neuronas present aban m enor cant idad de part ículas, ubicadas f undam ent alm ent e en la crom at ina perif érica. En ot ras células, probables int erneuronas, se observó acú-m ulos de part ículas int ranucleares con reduplicación de la envolt ura nuclear y zonas de f orm ación de vesículas, cam bios m orf ológicos que suelen acom pañar a las inf ec-ciones por virus12. Los cit oplasm as de las células m ost
ra-ban cam bios degenerat ivos: vacuolización del ret ículo endoplasm ico rugoso con separación de ribosom as, m it o-condrias edem at osas, presencia de lisosom as prim arios y secundarios. El est udio ult raest ruct ural conf irm ó la pre-sencia de part ículas virales (a t ipif icar por ot ro t ipo de est udios),y m ost ró cam bios m orf ológicos que acom pañan a las inf ecciones virales. Est os hallazgos f ueron int erpre-t ados com o concordanerpre-t es con una encef alopaerpre-t ía viral.
Inmunohist oquímica - La inmunomarcación de los cor-t es en parafina con ancor-t icuerpo ancor-t i-cicor-t omegalovirus (DAKO) puso en evidencia inm unot inción posit iva en los núcleos de los oligodendrocit os y neuronas.
Det ección de polimerasa viral en biopsia cerebral - Se realizó est udio de la familia Herpesvirus. Se ut ilizó el sist em a Herplex del laborat orio Pharem aGen , basado en la aem -plificación del gen de la ADN polim erasa viral. El result a-do f ue posit ivo para Cit om egalovirus Hum ano, y negat ivo para Herpes Simplex Tipo 1 y 2 (HVS 1y 2), Epst ein Barr (EBV), Varicella Zost er (VZV) y Herpes Hum ano Tipo 6 (HHV6).
DISCUSION
Exist en pocos casos report ados de encefalit is por
CM V en adult os inm unocom pet ent es. Algunos de
ellos ant es de conocerse la inf ección por VIH
1,6-11.
Han sido descrit os dif erent es pat rones clínicos
sien-do el presien-dominant e un cuadro rápidament e
progre-sivo de f iebre, cef aleas, t rast ornos de conciencia de
grado variable, const at ándose en algunos, déf icit s
f ocales neurológicos, crisis epilépt icas o sindrom e
m eníngeo. Generalm ent e es una af ección m onof
á-sica, aut olimit ada, de resolución favorable en pocas
sem anas con o sin t rat am ient o específ ico, aunque
pueden persist ir secuelas neurológicas moderadas y
se describen casos de evolución f at al
13.
El diagnóst ico et iológico radica en el aislamient o
del virus en el SNC, la det ección de DNA viral por
PCR o por hibridización in sit u (HIS) en el LCR o t
eji-do cerebral, o bien indirect am ent e por la det ección
de la producción int rat ecal de IgM específ ica. En la
práct ica clínica, el diagnóst ico se hace por PCR en el
LCR que t iene una sensibilidad de 79% y especif
ici-dad del 95%
14.
El pacient e que describim os present a una serie
de singularidades: una evolución clínica recurrent e,
que podría t ener analogía con uno de los casos
des-crit os en la lit erat ura
9, la at ipía de los sínt om as sin
cefaleas ni sindrome febril, la evolución final t órpida
que configuró un cuadro extremadamente grave con
desenlace f at al y la jerarquía de los t rast ornos aut
o-nómicos de los que no se encont ró referencias
com-parables en la bibliograf ía.
Los conocimient os acerca de la anat omía pat
oló-gica de est a af ección derivan en su m ayor part e de
est udios en pacient es inm unocom prom et idos
2, en
especial aquéllos af ect ados por el Sindrom e de
In-m unodef iciencia Adquirida (SIDA)
5,14-16. En est os
ca-sos se describe una encef alit is dif usa que com
pro-m et e pref erent epro-m ent e la sust ancia gris, const it uida
por nódulos m icrogliales, cent rados ocasionalm
en-t e por una célula con cuerpos de inclusión en ojo de
búho caract eríst ico. Tam bién se han descrit o:
ven-t rículo-encefaliven-t is, desven-t rucción axonal focal y
radícu-lomielit is
5.
Pract icam ent e no exist en est udios m orf ológicos
realizados en pacientes inmunocompetentes. Phillips
et al.
10reportan dos casos en pacientes adultos
inmu-nocom pet ent es, en los que el análisis de la biopsia
cerebral ef ect uada a uno de ellos, m ost ró una
pro-minente reacción microglial y astrocitaria en el cortex,
con sat elit osis neuronal y degeneración neuronal
f ocal, sin evidencias de cuerpos de inclusión int
ra-celulares.
En nuest ro caso la anat om ía pat ológica puso en
evidencia modificaciones morfológicas en las que se
dest acan: 1) f lorida reacción inf lam at oria, ext ensa
(af ect ando m eninges, cort ex y sust ancia blanca),
dif usa (sin nódulos m icrogliales), y polim orf a (inf
il-t rados linf oplasm ociil-t arios perivasculares, m icroglía
en bast oncit o); 2) marcada presencia de los caract
e-ríst icos cuerpos de inclusión en ojo de búho, pero
además, de modificaciones nucleares en vidrio
esme-rilado de los oligodendrocit os, signo morfológico no
descrit o en la encef alit is a CM V, pero m uy sugest ivo
de compromiso viral y confirmado por la microscopía
elect rónica; 3) la dest rucción de la vaina de m ielina,
probablem ent e secundaria al com prom iso viral
di-rect o de los oligodendrocit os y no a una acción m
e-diada inm unológicam ent e com o se ha indicado en
algunos casos
5.
Los cambios ant es descrit os sugieren fuert
emen-t e el diagnósemen-t ico de meningoencefaliemen-t is de eemen-t iología
viral, pero son inespecíficos
5. El diagnóst ico definit
í-culas virales y/o de la ident if icación del virus en el
t ejido neural
15. En nuest ro caso, se realizó a t ravés
de la m icroscopía elect rónica, de la inm unohist
o-quím ica y de la PCR.
En suma, parece ser razonable considerar al CM V
com o un agent e et iológico a t ener en cuent a en
in-fecciones del SNC en pacient es inmunocompet ent es
con encef alit is esporádicas de et iología
desconoci-da. Si bien el est udio de PCR para est e virus en LCR
es el m ét odo de elección diagnóst ico, en casos
gra-ves, sin diagnóst ico est ablecido, debería
considerar-se la realización de una biopsia cerebral
complemen-t ada con mécomplemen-t odos de decomplemen-t ección viral en complemen-t ejidos.
Des-t acam os el perf il clínico recurrenDes-t e de nuesDes-t ro caso,
que adm it ió un diagnóst ico dif erencial con enf
er-m edades de caráct er deser-m ielinizant e, ant es de la
realización de los est udios pert inent es.
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