Carcinoma Basocelular da Cabeça e Pescoço: Caracterização de Alterações Moleculares e Identificação de Factores de Risco na População de Trás-os-Montes e Alto Douro

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Carcinoma Basocelular da Cabeça e Pescoço

Caracterização de Alterações Moleculares e Identificação de Fatores de Risco na População de Trás-os-Montes e Alto Douro

ANTÓNIO LUÍS PIRES CASTANHEIRA

Tese de Doutoramento em Medicina

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

2022

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António Luís Pires Castanheira

Carcinoma Basocelular da Cabeça e Pescoço: Caracterização de Alterações Moleculares e Identificação de Fatores de Risco na População de Trás-os-Montes e Alto Douro

Tese de Candidatura ao Grau de Doutor em Medicina, submetida à Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.

Orientação

Orientador

Professor Doutor Alberto Joaquim Vieira Mota

Categoria: Professor Auxiliar com Agregação (FMUP), Regente da Disciplina de Dermatologia e Venereologia da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (FMUP).

Afiliação: Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (FMUP). CINTESIS Grupo de Investigação 2D4H.

Coorientadores

Professor Doutor José Manuel Pedrosa Baptista Lopes

Categoria: Professor Associado (FMUP), Investigador Sénior do Grupo Cancer Signalling and Metabolism (I3S/IPATIMUP).

Afiliação: Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (FMUP), Instituto de Investigação e Inovação em Saúde/Instituto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto (I3S/IPATIMUP).

Doutora Maria Paula Marques Boaventura Categoria: Professor Auxiliar (FMUP).

Afiliação: Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (FMUP), Instituto de Investigação e Inovação em Saúde/Instituto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto (I3S/IPATIMUP).

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C onstituição do Júri

Nos termos do disposto do n^o 2 do art.º 18^o do Regulamento dos Terceiros Ciclos de Estudos da Universidade do Porto, a seguir se publicita o Júri de Doutoramento em Medicina, nomeado por despacho Vice-Reitoral de 1 de setembro de 2022.

Presidente:

Professora Doutora Maria Leonor Martins Soares David, Professora Catedrática da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.

Vogais:

Professor Doutor Paulo Manuel Leal Filipe, Professor Associado Convidado com Agregação da Universidade de Lisboa;

Professor Doutor Pedro Alberto Batista Brissos de Sousa Escada, Professor Associado Convidado com Agregação da Universidade Nova de Lisboa;

Professor Doutor Tiago da Costa Ferreira Torres, Professor Auxiliar Convidado do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto;

Professora Doutora Ana Paula Soares Dias Ferreira, Professora Associada com Agregação da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto;

Professor Doutor Jorge Eduardo de Freitas Spratley, Professor Associado Convidado da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto;

Professor Doutor Alberto Joaquim Vieira Mota, Professor Auxiliar com Agregação da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

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Catedráticos da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Professores catedráticos efetivos:

Patrício Manuel Vieira Araújo Soares Silva Alberto Manuel Barros da Silva

José Henrique Dias Pinto de Barros

Maria Fátima Machado Henriques Carneiro Maria Dulce Cordeiro Madeira

Altamiro Manuel Rodrigues Costa Pereira Manuel Jesus Falcão Pestana Vasconcelos

João Francisco Montenegro Andrade Lima Bernardes Maria Leonor Martins Soares David

Rui Manuel Lopes Nunes

José Manuel Pereira Dias de Castro Lopes Joaquim Adelino Correia Ferreira Leite Moreira Raquel Ângela Silva Soares Lino

Fernando Manuel Mendes Falcão dos Reis Francisco José Miranda Rodrigues Cruz José Paulo Alves Vieira de Andrade Jorge Manuel Silva Junqueira Polónia José Luís Dias Delgado

Isaura Ferreira Tavares

Fernando Carlos de Landér Schmitt Acácio Agostinho Gonçalves Rodrigues Maria de Fátima Moreira Martel João Tiago de Sousa Pinto Guimarães José Carlos Lemos Machado

José Carlos de Magalhães Silva Cardoso

Professores catedráticos jubilados e aposentados:

Alexandre Alberto Guerra Sousa Pinto Álvaro Jerónimo Leal Machado de Aguiar

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António Albino Coelho Marques Abrantes Teixeira António Carlos de Freitas Ribeiro Saraiva

António José Pacheco Palha

António Manuel Sampaio de Araújo Teixeira Belmiro dos Santos Patrício

Cândido Alves Hipólito Reis

Carlos Rodrigo Magalhães Ramalhão Cassiano Pena de Abreu e Lima

Deolinda Maria Valente Alves Lima Teixeira Eduardo Jorge Cunha Rodrigues Pereira Fernando Tavarela Veloso

Francisco Fernando Rocha Gonçalves Isabel Maria Amorim Pereira Ramos Jorge Manuel Mergulhão Castro Tavares José Agostinho Marques Lopes

José Carlos Neves da Cunha Areias

José Eduardo Torres Eckenroth Guimarães José Fernando Barros Castro Correia José Manuel Costa Mesquita Guimarães José Manuel Lopes Teixeira Amarante Levi Eugénio Ribeiro Guerra

Luís Alberto Martins Gomes de Almeida Manuel Alberto Coimbra Sobrinho Simões Manuel António Caldeira Pais Clemente Manuel Augusto Cardoso de Oliveira Manuel Machado Rodrigues Gomes

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Manuel Maria Paula Barbosa Maria Amélia Duarte Ferreira

Maria da Conceição Fernandes Marques Magalhães Maria Isabel Amorim de Azevedo

Rui Manuel Almeida Mota Cardoso Rui Manuel Bento de Almeida Coelho Serafim Correia Pinto Guimarães

Valdemar Miguel Botelho dos Santos Cardoso Walter Friedrich Alfred Osswald

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Suporte Financeiro

Financial support

This study was supported by Portuguese funds through FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologia/ Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação in the framework of the project

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Aos Meus Doentes, o princípio e o fim, o porquê e para quê, o essencial, a razão porque

De Domingos ⁽⁾ e Helena para a Joana e, Isabel simples, elementar, intrínseco

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A GRADECIMENTOS

Ao finalizar mais uma tarefa, importante, muito importante, na minha concepção do ser Médico, sem a qual não me sentiria realizado e, profissionalmente incompleto, relembro as pessoas que me ajudaram e tornaram este trabalho exequível. Profunda gratidão.

Prof. Manuel Pais Clemente pelo exemplo de uma visão abrangente e mais além do quotidiano e, pelo apoio inicial deste trabalho.

Profas.Patrícia Maciel e Conceição Manso pelo apoio no desenho inicial deste trabalho.

Prof. Alberto Mota pelo apoio no desenho deste trabalho, assim como pela presença sempre encorajadora e amiga na prossecução e finalização desta tarefa.

Profa. Paula Soares por me ter recebido, apoiado e acreditado neste projeto.

Profa. Paula Boaventura por me ter recebido, apoiado e acreditado neste projecto. Pela presença encorajadora e amiga e por todo o trabalho e paciência que teve para me transformar em qualquer coisa parecida com um investigador.

Prof. José Manuel Lopes pela acutilância técnica, científica e pessoal, essencial na prossecução deste trabalho, na direção certa.

Dra. Maria João Vieira pelo trabalho desenvolvido na caracterização imunohistoquímica e molecular dos carcinomas basocelulares deste estudo.

Dra. Margarida Sá Fernandes pela revisão histológica dos carcinomas basocelulares deste estudo.

Dr. Fortunato Vieira pelo trabalho desenvolvido ao nível hospitalar na cirurgia micrográfica, assim como na colaboração do trabalho desenvolvido ao nível da histologia dos carcinomas basocelulares deste estudo. Sempre um colega amigo para ajudar.

Dr. Francisco Esteves pelo apoio decisivo ao projeto salientando a sua importância para o CHTMAD e a região.

Enfa. Rosa Figueiredo pelo apoio sempre presente e incentivo contínuo, sempre amiga.

Enf. Artur Martins pelo apoio sempre presente e amigo na atividade do bloco operatório, sem o qual, aliado ao seu excepcional profissionalismo, não seria possível alcançar alguns fatos notáveis.

As minhas colegas, Dra. Clara Magalhães, Dra. Maria José Brage, Dra. Isabel Trasar, Dra.

Anita Cunha e Dra. Claúdia Reis pelo sempre presente apoio profissional e pessoal sem o qual eu não teria argumentação pessoal e profissional para finalizar esta tarefa, com amizade.

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Dra. Paula Vaz Marques pelo apoio e por acreditar em mim e na minha capacidade de fazer mais e melhor, salientando a sua importância para o CHTMAD e a região.

As Instituições que permitiram, suportaram e apoiaram este trabalho: Centro Hospitalar de Trás-os-Montes e Alto Douro, Ipatimup/I3S, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto e Histocit.

Aos meus doentes, em particular aqueles que fizeram parte deste trabalho.

Aos meus pais, à Isabel e Joaninha: por suportarem as minhas ausências no cumprimento do dever. Obrigado por fazerem parte da minha vida.

Mais uma vez um sentimento de profunda gratidão a todos.

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“We choose to go to the moon in this decade and do the other things, not because they are easy, but because they are hard, because that goal will serve to organize and measure the best of our energies and skills, because that challenge is one that we are willing to accept, one we are unwilling to postpone, and one which we intend to win”

John F. Kennedy

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P UBLICAÇÕES

Os seguintes trabalhos já publicados* e aceite para publicação** suportam e fazem parte integrante desta Tese de Doutoramento, dando cumprimento a:

1. O/s critério/s de exigência mínima para instrução de Admissão a Provas de Doutoramento na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, “dois artigos originais aceites para publicação como 1º autor, em revistas indexadas na ISI com fator de impacto”.

2. O disposto do nô 2, alínea a) do artigo 31ô do Decreto-Lei nô 115/2013 de 7 de Agosto,

“compilação, devidamente enquadrada, de um conjunto coerente e relevante de trabalhos de investigação, já objeto de publicação em revistas com comités de seleção de reconhecido mérito internacional”.

*Castanheira, A., Soares P., and Boaventura P. 2019. Scalp basal cell carcinoma: A different entity? Dermatol Ther, 32 (2): e12828.

doi: 10.1111/dth.12828 Factor de Impacto^‡:

2-year impact factor: 2.388 4-year impact factor: 2.170

*Castanheira, A., Boaventura, P., Pais Clemente, M., Soares, P., Mota, A. and Lopes, J. M.. 2020.

Head and neck cutaneous basal cell carcinoma: what should the otorhinolaryngology head and neck surgeon care about? Acta otorhinolaryngologica Italica, 40 (1): 5-18.

10.14639/0392-100X-2245 Factor de Impacto^‡:

*Castanheira, A., Boaventura, P., Soares, P., Vieira, F., Lopes, J. M. and Mota, A. 2021. MOHS micrographic surgery for head and neck nonmelanoma skin cancer: An approach for ENT surgeons. Dermatol Ther 34 (1): e14661.

10.1111/dth.14661 Factor de Impacto^‡:

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*Castanheira, A., Vieira, M. J., Pinto, M., Dias, C., Prada, L., Macedo, S., Fernandes, M. S., Vieira, F., Soares, P., Mota, A., Lopes, J. M., and Boaventura, P. 2021. TERTp mutations and p53 expression in head and neck cutaneous basal cell carcinomas with different aggressive features.

Scientific Reports 11 (1): 10395-10395.

10.1038/s41598-021-89906-w Factor de Impacto^‡:

**Castanheira, A., Boaventura, P., Soares, P., Mota, A., and Lopes, J. M. Clinicopathological features of Head and Neck Cutaneous Basal Cell Carcinoma presenting at the Centro Hospitalar de Trás-os-Montes e Alto Douro ENT Department. (aceite para publicação em 26 de maio de 2022 na Porto Biomedical Journal).

10.1097/j.pbj

‡SCI Journal Impact Factor Database

https://www.scijournal.org/, acedido em 3 de junho de 2021

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I NDÍCE

Lista de Abreviaturas e Acrónimos……… xiv

Lista de Figuras e Gráficos……… xvi

Lista de Tabelas……… xvii

Resumo……….. xviii

Abstract………. xxi

Capítulo 1. Introdução………..….…… 1

Epidemiologia………..……… 4

Fatores de risco………..………....……. 13

Clínica e Diagnóstico………..………..…. 19

Classificação do risco………..……….……. 34

Comportamento Biológico……….……… 35

Histopatologia………..……….. 41

Etiologia e Patogénese………..………… 51

Biologia Molecular……… 53

Tratamento………..………. 60

Terapias Cirúrgicas……….……….. 61

Terapias Médicas Tópicas………..………. 70

Outras Terapias……….. 72

Evolução. Prognóstico. Seguimento……….………..……… 74

Prevenção………..……… 77

Capítulo 2. Objetivos………..………. 79

Capítulo 3. Material e Métodos………..………. 83

Capítulo 4. Resultados………. 88

Caracterização epidemiológica e clínico-patológica do carcinoma basocelular no CHTMAD…….. 90

Cirurgia Micrográfica de Mohs: uma abordagem Exequível no CHTMAD……….. 107

Caracterização molecular do carcinoma basocelular no CHTMAD……….. 119

Capítulo 5. Discussão e Conclusões……….…..… 130

Capítulo 6. Perspetivas Futuras………. 142

Referências Bibliográficas……….………… 145

Anexo 1………. 172

Anexo 2………. 179

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L ISTA DE A BREVIATURAS E A CRÓNIMOS

ADN Ácido desoxirribonucleico

AINE´s Anti-inflamatórios não esteroides ALA Ácido 5-aminolevulínico

bp Base pairs

BRAF v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B

CC Cancro cutâneo

CBCc Carcinoma basocelular cutâneo

CCND1 Cyclin D1

CCNM Cancro cutâneo não melanocítico CECc Carcinoma espinocelular cutâneo

CHTMAD Centro Hospitalar de Trás-os-Montes e Alto Douro CMM Cirurgia Micrográfica de Mohs

CTNNB1 Gene da β-catenina C&P Cabeça e Pescoço

DNA Deoxyribonucleic acid

ECP Excisão cirúrgica padrão ou convencional ED&C Eletrocirurgia/ electrodissecção e curetagem EGFR Epidermal growth factor receptor

ETS Erythroblast Transformation Specific EUA Estados Unidos da América

FDA Food and Drugs Administration GLI Glioma-associated oncogene homolog H&E Hematoxilina-Eosina

HPV Human papillomavirus

HRAS Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog KRAS Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog MAL Ácido metil aminolevulínico

MM Melanoma maligno

NCCN Comprehensive Cancer Network

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NRAS Neuroblastoma rat viral oncogene homolog OMS Organização Mundial de Saúde

ORL Otorrinolaringologia

PDGFRA Platelet-derived growth factor-α

PTCH Patched Hedgehog

PTCH1 ^{Patched 1}

PTCH2 ^{Patched 2}

QT Quimioterapia

RAS Rat sarcoma viral oncogene homolog

RNA Ácido ribonucleico

RUNX3 Run related transcription factor3

RT Radioterapia

SHH Sonic Hedgehog

SMO Smoothened

SBN Síndrome dos Basaliomas Nevoides SUFU Suppressor of fused homolog TERT Telomerase Reverse Transcriptase

TERTp Promotor da TERT

TFD Terapia fotodinâmica

TMAD Trás-os-Montes e Alto Douro

TNM Tumor, node, metastases

TP53 Tumor protein P53

UV Ultravioleta

UVA Ultravioleta A

UVB Ultravioleta B

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Í ndex de F iguras e G ráficos

Figura 1. CBCc Nodular (a) e Morfeiforme (b)………. 23

Figura 2. Formas Clínicas ou Subtipos de CBCc: Nodular (a), Superficial (b), Morfeiforme (c), Pigmentado (d) e Ulcerado (e).………. 24

Figura 3. Imagens de CBCcs por Dermatoscopia Manual………. 28

Figura 4. CBCc com Infiltração Subclínica Avançada……… 38

Figura 5. CCB Recidivante……… 38

Figura 6. Histologia do CBCc Superficial………... 48

Figura 7. Histologia do CBCc Nodular………. 49

Figura 8. Histologia do CBCc Micronodular………... 49

Figura 9. Histologia do CBCc Infiltrativo……… 50

Figura 10. Histologia do CBCc Basoescamoso………. 50

Figura 11. Histologia do CBCc Fibroepitelial………. 51

Figura 12. Via de Sinalização SHH……… 55

Figura 13. Algoritmo para o Tratamento Cirúrgico do CBCc Primário e Recorrente………. 64

Figura 14. Escala da Cor da Pele de Felix von Luschan……….. 85

Figura 15. Dermatospectrómetro………. 86 Figura 16. Fótotipos de Fitzpatrick/ Escala de Von Luschan/ Risco de Cancro Cutâneo… 86

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Í ndex de T abelas

Tabela 1. Incidências Globais do Carcinoma Basocelular……….. 10

Tabela 2. Distribuição do Carcinoma Basocelular por Género e Idade……… 11

Tabela 3. Distribuição Topográfica do Carcinoma Basocelular………. 12

Tabela 4. Fatores de Risco do Carcinoma Basocelular………... 14

Tabela 5. Síndromes Genéticas Associadas ao Carcinoma Basocelular……….. 19

Tabela 6. Estadiamento do Carcinoma Basocelular………... 26

Tabela 7. Critérios Dermatoscópicos para o CBCc……….. 29

Tabela 8. Classificação do Risco de CBCc………... 34

Tabela 9. Areas Corporais de Risco para o CBCc………. 35

Tabela 10. Principais Indicadores de Infiltração Subclínica Avançada do CBCc………... 36

Tabela 11. Indicadores Principais de Recidiva do CBCc………... 37

Tabela 12. Critérios de Diagnóstico do SNBC……….. 40

Tabela 13. Classificação histológica do CBCc estratificada por risco de recidiva segundo a OMS…….. 42

Tabela 14. Distribuição do Carcinoma Basocelular por Subtipos Histológicos……….. 43

Tabela 15. Taxas de Recorrência do CBCc após Excisão Cirúrgica………. 63

Tabela 16. Critérios de Uso Apropriado para a CMM………... 68

Tabela 17. Grupos de Prognóstico do CBCc………... 75

Tabela 18. Fatores de Prognóstico do CBCc……….. 76

Tabela 19. Recomendações para o Seguimento dos Pacientes de CBCc……….. 77

Tabela 20. Classificação Morfológica (histológica) simplificada do CBCc de Rippey………. 87

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R ESUMO

O carcinoma basocelular cutâneo (CBCc) é um tumor maligno de crescimento habitualmente lento e localmente invasivo que se associa a taxas de metastização e mortalidade muito baixas. A incidência do CBCc tem vindo a crescer rapidamente a nível mundial, com uma taxa de crescimento anual de 10%, estimando-se que em breve ultrapassará a prevalência de todos os outros cancros somados. Desta forma, acarretará uma elevada sobrecarga para os sistemas de saúde em termos de organização, recursos técnicos, humanos e económicos. Em Portugal, a informação sobre a incidência do CBCc é escassa.

A exposição solar e o baixo fototipo com pouca capacidade para bronzear são fatores de risco reconhecidos do CBCc. Existe também risco associado a determinadas alterações genéticas, sendo as mais frequentes e melhor estudadas as que ocorrem na via de sinalização Sonic Hedgehog (SHH), especificamente no gene Patched 1 (PTCH1). Além destas, outras mutações têm sido associadas à etiopatogénese do CBCc, nomeadamente no gene TP53 e no promotor do gene TERT (TERTp). A reativação da atividade da telomerase resultante de mutações no TERTp parece ser um requisito para os estádios iniciais da oncogénese, embora não seja claro o seu papel na manutenção e progressão do tumor. As mutações no TERTp têm sido descritas como estando presentes em 38,8% a 78% dos CBCc esporádicos. As mutações no gene TP53 podem ocorrer em mais de 50% dos casos de CBCc esporádicos, sendo na maior parte dos casos induzidas pela radiação UV. A população de Trás-os-Montes e Alto Douro (TMAD) é predominantemente uma população rural envelhecida, com uma longa história de exposição solar. Sendo o CBCc uma patologia frequente, com carga assistencial e morbilidade elevadas, surgiu a necessidade de o caracterizar melhor nesta população.

Assim, o objetivo fundamental deste trabalho foi o de contribuir para um melhor conhecimento da epidemiologia do CBCc na população TMAD e identificar potenciais biomarcadores moleculares de agressividade (histológicos e clínicos) e prognóstico clínico (recidiva e/ou metástases) nesta população.

Numa primeira fase, realizamos um estudo epidemiológico e anatomo-clínico, identificando e caracterizando os casos de CBCc da cabeça e pescoço (C&P) diagnosticados e/ou tratados no Serviço de Otorrinolaringologia (ORL) do CHTMAD nos últimos 15 anos (2007- 2021). Simultaneamente, procedeu-se a um estudo anátomo-clínico dos casos submetidos ao tratamento cirúrgico “Gold Standard” do CBCc [cirurgia micrográfica de Mohs (CMM)]. Em

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comparação com a maioria dos estudos, a nossa série apresentou maior frequência de CBCcs localizados nos cantos dos olhos/pálpebras e na região pré-auricular/auricular. A segunda variante histológica mais comum era do subtipo infiltrativo, observando-se também elevada frequência de CBCcs múltiplos (32,5%). Verificou-se adicionalmente que os CBCcs com padrão de crescimento de tipo agressivo estavam mais frequentemente localizados na região pré- auricular/auricular e menos no nariz, em comparação com os CBCcs com padrão de crescimento de tipo indolente. Na nossa série de CMM, a localização da maioria dos CBCcs foi no nariz e na zona central da face, seguidos pelo pavilhão auricular, correspondendo a áreas de alto risco (zona H), ou seja, CBCcs que mais beneficiam com a CMM. O uso do microscópio e do dermatoscópio antes e durante a cirurgia, permitiu excisão cirúrgica mais precisa nos doentes da nossa série, verificando-se taxa de recidiva de apenas 2%.

Numa segunda fase, realizou-se um estudo anátomo-clínico e molecular dos casos de CBCc. Determinámos a frequência das mutações do TERTp e a expressão da p53 no CBCc, procurando uma possível associação com as características clínicas dos doentes e as características histopatológicas dos tumores. A maioria dos CBCcs (60,5%) sobre-expressou a proteína p53, ocorrendo frequência semelhante nos CBCcs com padrão de crescimento de tipo indolente e nos de tipo infiltrativo. Não foram identificadas associações entre a sobre- expressão da p53 e as características clínicas e histológicas dos CBCcs, exceto para necrose, que era significativamente mais frequente nos CBCcs com sobre-expressão da p53.

Na nossa série, 42% dos CBCcs apresentaram mutações do TERTp, frequência menor do que a reportada em estudos anteriores (51–78%). A mutação mais frequente foi a -146: G>A, a qual ocorreu em 79% dos casos. Num estudo anterior do nosso grupo foi detectada frequência semelhante da mutação - 146: G>A numa coorte de CBCcs em pacientes com antecedentes de irradiação na infância para tinea capitis (75%). No entanto, no grupo controlo não irradiado, apenas 25% dos CBCcs demonstravam esta mutação. Na nossa série não foi observada associação entre a sobre-expressão da p53 e a mutação do TERTp. No entanto, quando dividimos os CBCcs de acordo com o seu padrão de crescimento e agressividade (indolente vs.

infiltrativo), observou-se associação entre a sobre-expressão da p53 e a mutação do TERTp nos CBCcs com padrão de crescimento de tipo indolente.

No nosso estudo verificou-se a presença de elevada proporção de CBCcs múltiplos (38,9%) e de CBCcs infiltrativos (32%), sendo que a maioria dos CBCcs (60,5%) tinha sobre- expressão da proteína p53. A presença de mutações do TERTp estava presente em 42% dos

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CBCcs. Parece assim que a mutação do TERTp pode ser potencialmente útil na discriminação dos CBCcs com características mais agressivas dentro do grupo de CBCcs que apresentam padrão de crescimento de tipo indolente. No entanto, estudos adicionais com coortes maiores serão necessários para esclarecer a relevância das mutações do TERTp no CBCc.

Em conclusão, os doentes de TMAD apresentam CBCcs da C&P com características clínicas e histológicas de maior agressividade, enfatizando a necessidade de diagnóstico precoce e tratamento adequado, particularmente por CMM. Acreditamos que este estudo possa ter impacto clínico no melhor esclarecimento dos fatores etiopatogénicos do CBCc da C&P nas populações desta região, conduzindo a diagnóstico precoce e ao tratamento mais adequado.

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A BSTRACT

Cutaneous basal cell carcinoma (cBCC) is a slow-growing, locally invasive malignant tumor associated with very low rates of metastasis and mortality. The incidence of cBCC has been fast increasing worldwide, with an annual growth rate of 10%, so it is estimated that it will soon surpass the prevalence of all other cancers combined. Therefore, it will significantly burden health systems, stressing the management of technical, human, and economic resources. In Portugal, sources of information on cBCC incidence are scarce.

Sun exposure, fair skin, and poor tan ability are risk factors for cBCC. Genetic changes are also associated with cBCC development. The most frequent and best-studied genetic changes occur in the Sonic Hedgehog (SHH) signaling pathway, specifically in the Patched 1 gene (PTCH1). In addition, other mutations have been associated with the etiopathogenesis of cBCC, namely in the TP53 gene and in the promoter of the TERT gene (TERTp). The reactivation of telomerase activity resulting from mutations in the TERTp appears to be a requirement for the early stages of oncogenesis. However, its role in tumor maintenance and progression remains unclear. Mutations in the TERTp have been reported in 38.8% to 78% of sporadic cBCCs. Mutations in the TP53 gene can occur in more than 50% of sporadic cBCC cases, most of which are induced by UV radiation. The population of Trás-os-Montes e Alto Douro (TMAD) is predominantly an aged rural population with a long history of sun exposure. The high cBCC frequency associated with an onerous health care burden and significant morbidity raises the need for better characterization of the TMAD population.

Thus, the fundamental objective of this work was to contribute to a better understanding of the epidemiology of cBCC in the TMAD population, identifying potential molecular biomarkers of aggressiveness (histological and clinical) and clinical prognosis (recurrence and/or metastases) in this population.

In the first phase, we carried out an epidemiological and clinical-pathological study, identifying and characterizing cases of head and neck (H&N) cBCC diagnosed and/or managed at the CHTMAD Otorhinolaryngology Department in the last 15 years (2007-2021).

Simultaneously, a clinical-pathological study of cases submitted to the cBCC “Gold Standard” of surgical treatment [Mohs micrographic surgery (MMS)] was carried out. Compared to most studies, our series displayed a higher frequency of cBCCs located in chantal regions of the eyes/eyelids and the preauricular/auricular area. The second most common histological variant

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was the infiltrative subtype; a high frequency of multiple BCCs (32.5%) was also observed. It was also found that cBCCs with an aggressive type of growth pattern were more often located in the preauricular/auricular region and less in the nose than cBCCs with an indolent type of growth pattern. In our MMS series, the location of most cBCCs was in high-risk areas (H-zone), the nose and central area of the face, followed by the ear. These cBCCs were the ones that benefited from MMS. Using a microscope and dermoscope before and during surgery allowed a more precise surgical excision, with a recurrence rate of just 2%.

In the second phase, a clinical-pathological and molecular study of cBCC cases was carried out. We determined the frequency of TERTp mutations and the expression of p53 in cBCC, looking for a possible association with the patient’s clinical characteristics and histopathological tumor features. Most cBCCs (60.5%) overexpressed the p53 protein, with a similar frequency occurring in cBCCs with an indolent growth pattern and those with an infiltrative type. No associations were identified between p53 overexpression and clinical and histological cBCC features, except for necrosis, which was significantly more frequent in cBCCs with p53 overexpression.

In our series, 42% of cBCCs had TERTp mutations, a lower frequency than reported in previous studies (51–78%). The most frequent mutation was -146: G>A, which occurred in 79%

of the cases. In a previous study from our group, a similar frequency of the mutation - 146: G>A was detected in a cohort of cBCCs of patients with a history of childhood irradiation for tinea capitis (75%). However, in the non-irradiated control group, only 25% of the mutated cBCCs had this mutation. In our series, no association was observed between p53 overexpression and the TERTp mutation. However, when we separated cBCCs according to their growth pattern and aggressiveness (indolent vs. infiltrative), an association was observed between p53 overexpression and the TERTp mutation in cBCCs with an indolent growth pattern.

In our study, a high proportion of multiple cBCCs (38.9%) and infiltrative cBCCs (32%) was found, with most cBCCs (60.5%) overexpressing the p53 protein. The presence of TERTp mutations was observed in 42% of the cBCCs. Therefore, the TERTp mutation may help discriminate cBCCs with more aggressive traits within the group of cBCCs that show an indolent-like growth pattern. However, further studies with larger cohorts will be needed to clarify the relevance of TERTp mutations in cBCC.

In conclusion, TMAD patients present H&N cBCCs with more aggressive clinical and histological features, emphasizing the need for an early diagnosis and adequate management,

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particularly by MMS. We believe this study may have a clinical impact on a better understanding of the etiopathogenic factors for cBCC of H&N in TMAD populations, leading to an early diagnosis and the most appropriate management.

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C APÍTULO 1

I ^NTRODUÇÃO

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“O cancro é uma das doenças do futuro (e do presente) que para além duma perspetiva clínica multidisciplinar, reclama uma abordagem política e social concertada, que se estende para além dos muros das estruturas de saúde.” (Portugal – Doenças Oncológicas em números – 2015 Portugal. Direção-Geral da Saúde. Direção de Serviços de Informação e Análise.

http://www.dgs.pt) (Miranda, Portugal et al. 2016).

O carcinoma basocelular cutâneo (CBCc) é um tumor maligno cutâneo de crescimento habitualmente lento e localmente invasivo que raramente metastiza. É facilmente tratado por excisão cirúrgica ou outros meios terapêuticos, particularmente quando diagnosticado precocemente. A taxa de mortalidade é muito baixa, sendo a morbilidade ditada fundamentalmente pela agressividade, invasão e destruição locais, particularmente na face e pescoço, onde a integridade funcional e estética assume máxima importância (Rubin, Chen et al. 2005, Nouri 2008, Trakatelli M 2012). O CBCc é a neoplasia maligna mais comum na população mundial acarretando uma elevada sobrecarga para os sistemas de saúde em termos de organização, recursos técnicos, humanos e económicos (Rubin, Chen et al. 2005, Chinem and Miot 2011, Trakatelli M 2012, Holm, Nissen et al. 2016, Cameron, Lee et al. 2018).

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No Papiro de Edwin Smith, compilado por volta de 2.500 anos a.C., é descrito o tratamento por cauterização de tumores ou úlceras da mama. Celsus (30 a.C. a 50 d.C.), um erudito romano autor de “De Re Medicina”, descreveu uma doença compatível com cancro cutâneo (CC) e tentativas do seu tratamento (Crouch 1983). “Noli-me-tangere”, traduzido em “não me toque”, foi um termo utilizado durante a idade média para lesões que incluiriam patologias como o CBCc, sífilis, lúpus vulgar e outros CCs, cujas manifestações clínicas seriam similares

(Bennett 1974, Crouch 1983).

Numa comunicação à Royal Society of London em 1755, Jacques Daviel, um cirurgião Francês, foi o primeiro a sugerir que certas formas “noli-me-tangere” na região periorbital poderiam ser curadas por excisão. Tratou cirurgicamente com sucesso uma série de dez pacientes, muitos deles certamente padecendo de “Ulcus rodens” (Bennett 1974, Crouch 1983).

Como entidade nosológica, o CBCc foi descrito pela primeira vez em 1827 por Arthur Jacob, denominando-o de “Ulcus rodens”, também conhecido como “Jacob´s ulcer” (Jacob 1827, Crouch 1983, Habets 1989, Kasper, Jaks et al. 2012).

Na sua obra “Doenças da Pele” de 1857, Erasmus Wilson fez uma boa descrição do CBCc, denominando-o de “tubérculo maligno” e defendendo um tratamento com cáusticos. Em 1877 Tilbury Fox na sua obra “Atlas das Doenças da Pele” usava o termo “Rodent ulcer”

preconizando o uso de cloreto de zinco para o seu tratamento; cloreto de zinco que mais tarde, em 1936, será usado não só como cáustico mas também como fixador por Friedrich Mohs na sua conhecida técnica cirúrgica (Crouch 1983).

Mais tarde o CBCc foi descrito como um tumor maligno, localmente invasivo e destrutivo, sendo denominado por Krompecher em 1900 como “carcinoma epitheliale adenoides”, o qual propôs a sua atual nomenclatura como “Basalzellenkrebs”, em 1903 ^(Habets

1989, Kasper, Jaks et al. 2012).

Desde então, tem havido debate acerca da natureza maligna do CBCc. Apesar de um comportamento clínico geralmente benigno, tem potencial de invasão e destruição local, podendo mesmo metastizar, mas sendo muito raramente causa de morte (Habets 1989, Kasper, Jaks et al.

2012). Desde 1974, o CBCc é definido como um tumor maligno com a designação de “carcinoma

basocelular” (“basal cell carcinoma”) na classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS)

(Seldam 1974, Habets 1989, Kasper, Jaks et al. 2012).

Neste capítulo far-se-á uma revisão da literatura sobre o estado da arte do carcinoma basocelular, do diagnóstico ao tratamento.

(29)

1.1. EPIDEMIOLOGIA

Pontos Chave

♦ CBCc é o CC mais comum, constituindo 70-80% de todos os casos. O CBCc é o mais comum de todos os cancros a nível mundial nas pessoas de fotótipo baixo.

♦ A incidência do CBCc a nível mundial tem crescido rapidamente, com uma taxa anual de 10%, e em breve ultrapassará a incidência de todos os outros cancros somados.

♦ Embora as taxas de mortalidade sejam baixas, a morbilidade é importante, pois o CBCc cresce infiltrando e destruindo os tecidos circundantes. Acarreta elevada carga assistencial e económica para as sociedades.

♦ A variação da incidência do CBCc parece depender do fotótipo cutâneo e da localização geográfica.

♦ O CBCc é um tumor maligno da população mais idosa e a sua incidência aumenta com a idade.

♦ O CBCc desenvolve-se habitualmente nas áreas corporais expostas ao sol. É mais comum na cabeça e pescoço, onde se localizam 70 a 80% dos CBCcs.

♦ Em Portugal as fontes de informação fidedignas acerca do CBCc e CC são escassas.

CANCRO CUTÂNEO

Um em cada três cancros diagnosticados é um CC ^{(WHO 2017)}, sendo este o cancro mais comum na população mundial. Nas últimas três décadas, o número de pessoas diagnosticadas com CC supera a soma de todos os outros cancros (Stern 2010).

O CC pode ser classificado em dois grupos principais: melanoma maligno (MM) e cancro cutâneo não melanocítico (CCNM). O CCNM inclui uma ampla variedade de tumores malignos, compreendendo maioritariamente dois tipos de carcinomas queratinocíticos: CBCc e CECc ^(Leiter,

Eigentler et al. 2014, WHO 2017).

Atualmente é aceite uma taxa de ocorrência anual, a nível mundial, entre 2 e 3 milhões para o CCNM e 132.000 para o MM (WHO 2022). Algumas estimativas destacam que aproximadamente 50% das pessoas de pele clara com mais de 60 anos desenvolverá algum tipo de CC ao longo da sua vida. As taxas de incidência do CCNM e do MM têm vindo a crescer durante as últimas décadas a uma taxa superior a 4% por ano a nível mundial, mantendo-se estável ou mesmo levemente descendente a taxa de mortalidade (Machado Filho, Fagundes et al. 1996, Lear, Harvey et al. 1998, Okida, Pouza et al. 2001, Diepgen and Mahler 2002, van Hattem, Aarts et al. 2009, Leiter, Eigentler et al. 2014).

A incidência de CCNM é cerca de 18 a 20 vezes mais elevada que a incidência de MM

(Eide, Krajenta et al. 2010). Estudos da década passada revelaram para os carcinomas queratinocíticos um rácio CBCc: CECc de 2,3:1 (Staples, Elwood et al. 2006), que habitualmente era 4:1, o que indica um aumento da incidência do CECc em relação ao CBCc (Kricker, English et al. 1990, Staples, Marks et al. 1998, Karagas, Greenberg et al. 1999, Athas, Hunt et al. 2003, Christenson, Borrowman et al. 2005, Demers, Nugent et al. 2005, Staples, Elwood et al. 2006,

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Brewster, Bhatti et al. 2007, Hayes, Leonfellner et al. 2007, Nestor and Zarraga 2012, Rogers, Weinstock et al. 2015, Rudolph, Schnoor et al.

2015, Sella, Goren et al. 2015, Abbas and Kalia 2016). Além disso, a ocorrência habitual do CECc na população mais idosa indica que a exposição crónica à radiação UV é a principal responsável por este aumento relativo (Kaldor, Shugg et al. 1993, Christenson, Borrowman et al. 2005, Rogers, Weinstock et al. 2015).

CARCINOMA BASOCELULAR

O CBCc é o CC mais comum, constituindo 70-80% de todos os casos, assim como o mais comum de todos os tipos de cancro a nível mundial nas pessoas de fotótipo claro (Wong, Strange et al.

2003, Lucas R 2006, Chinem and Miot 2011, Fellner 2012). Nos EUA, nas três últimas décadas, a incidência de CBCc cresceu entre 20% e 80% (Apalla, Lallas et al. 2017). A incidência do CBCc a nível mundial tem estado a crescer rapidamente (Hannuksela-Svahn, Pukkala et al. 1999, Holme, Malinovszky et al. 2000, de Vries, Louwman et al. 2004, de Vries, van de Poll-Franse et al. 2005, Staples, Elwood et al. 2006, Hoey, Devereux et al. 2007) e, com uma taxa de crescimento anual de 10%, estima-se que em breve ultrapassará a incidência de todos os outros cancros somados (Wong, Strange et al. 2003, Madan, Lear et al. 2010, Fellner 2012). O risco médio de indivíduos de pele clara desenvolverem um CBCc durante a vida é cerca de 30% (Lear and Smith 1997, Abdulla, Feldman et al.

2005).

Estimativas da Incidência e Prevalência. Dificuldades. Embora as taxas de mortalidade sejam baixas, a morbilidade é importante, pois o CBCc cresce infiltrando e destruindo os tecidos circundantes (Tilli, Van Steensel et al. 2005). A metastização ocorre em muito baixa frequência, geralmente associada a CBCcs de grandes dimensões, localmente invasivos ou recidivantes, ou em pacientes imunocomprometidos. Estão descritos raros casos de metastização ganglionar, pulmonar, hepática e óssea, particularmente em CBCcs primários invasivos e de grandes dimensões, recidivantes e de longa evolução prévia e, particularmente, em doentes imunodeprimidos (Lo, Snow et al. 1991, Caron, Dereure et al. 2009).

Os números conhecidos do CCNM não são exatos. Devido à sua elevada frequência e à baixa taxa de mortalidade, a comunicação dos casos de CCNM aos registos institucionais de cancro não é habitualmente obrigatória. Isto resulta em dificuldades nas estimativas da incidência e prevalência destes tumores com o consequente cálculo por defeito (Grekin, Bichakjian et al. 2011, Trakatelli M 2012, Nongrum, Bhuyan et al. 2014, Trakatelli, Morton et al. 2014, ACS 2016). Em algumas situações apenas o primeiro caso é registado e não os múltiplos tumores primários síncronos ou metácronos que podem ocorrer num mesmo indivíduo (Lucas R 2006, Brewster, Bhatti et al. 2007, Richmond-

(31)

Sinclair, Pandeya et al. 2009, de Vries, Micallef et al. 2012, Lomas, Leonardi-Bee et al. 2012, ACS 2016). Com alguma frequência os CBCcs são tratados com técnicas não excisionais e, mesmo quando excisados cirurgicamente, frequentemente não são submetidos para diagnóstico anátomo-patológico. Além disso, mesmo quando submetidos, podem não se encontrar em condições adequadas para exame histológico em virtude do método de tratamento (Lucas R 2006). (Lomas, Leonardi-Bee et al. 2012). Estas práticas resultam em registos insuficientes como fonte de informação sobre a incidência, prevalência e mortalidade do CBCc (Lucas R 2006). Foi sugerido que a incidência do primeiro caso de CBCc deve ser multiplicada por um fator 1.3 para uma estimativa precisa do número total de casos de CBCc num determinado ano (de Vries, Micallef et al. 2012).

A maioria dos dados sobre a incidência do CCNM deriva dos estudos epidemiológicos locais ou regionais numa área geográfica específica,(Green, MacLennan et al. 1989, Lucas R 2006, Richmond-Sinclair, Pandeya et al. 2009, Lomas, Leonardi-Bee et al. 2012) e não de estudos nacionais ou de bases de dados de registo de cancro.

Variações geográficas. Incidência. Lomas et al. publicaram, em 2012, uma revisão sistemática sobre a incidência global do CCNM no período de 1955-2007 reunindo 75 publicações de 38 países diferentes, a mais completa e abrangente até à presente data. A incidência do CBCc apresentava uma marcada variação geográfica global, com os números mais elevados na Austrália (acima de 1.000/100.000 novos casos por ano) e os mais baixos em algumas regiões de África (menos de 1/100.000 novos casos por ano) (Chinem and Miot 2011, Donaldson and Coldiron 2011, Lomas, Leonardi-Bee et al. 2012, Trakatelli, Morton et al. 2014, Apalla, Lallas et al. 2017) (Tabela 1).

As taxas mais elevadas de incidência de CBCc são observadas na Austrália e Nova Zelândia. O rácio CBCc: CECc é cerca de 5:2 na Austrália, enquanto na Grã-Bretanha este ratio é de 4:1. Estes dados podem ser explicados pelo facto da população australiana estar mais exposta à radiação UV por períodos prolongados, exibindo maior tendência a desenvolver CECc que em outros países tais como a Grã-Bretanha onde a exposição intermitente aos UV é mais comum (Staples, Marks et al. 1998, Lomas, Leonardi-Bee et al. 2012) (Tabela 1).

Aproximadamente 5.4 milhões de casos de CCNM são diagnosticados a cada ano nos EUA afetando cerca de 3.3 milhões de pessoas ^{(ACS 2016)}.

No Brasil a taxa de incidência do CCNM aumentou cerca de 114% entre 2001 e 2006

(Dermatologia 2006, Dermatologia. 2006, INCA 2009 2009, Souza, Mattedi et al. 2009, Chinem and Miot 2011) (Tabela 1).

(32)

No Reino Unido, Alemanha, Itália, Finlândia, Suíça, Escócia e Irlanda têm sido relatados valores de incidência intermédios, variando entre 49 a 128 novos casos para cada 100.000 habitantes/ano (Chinem and Miot 2011, Donaldson and Coldiron 2011, Lomas, Leonardi-Bee et al. 2012, Trakatelli, Morton et al. 2014)

(Tabela 1).

Quando se comparam as taxas de incidência padronizadas para países do norte da Europa, como a Dinamarca e Alemanha, com as taxas de incidência padronizadas das populações dos EUA e Mundial, as taxas de incidência são 10 vezes maiores nos EUA e 20 vezes superiores na Austrália (Leiter, Eigentler et al. 2014) (Tabela 1).

Em Girona, Espanha, verifica-se uma taxa de incidência ajustada à idade para o CBCc de 44,6 novos casos para cada 100.000 habitantes/ano (Vilar-Coromina, Miro-Queralt et al. 2011) (Tabela 1).

Num estudo recente de 4 regiões europeias (Finlândia, Malta, sudeste da Holanda e Escócia), uma estimativa baseada na população e padronizada à idade revelou que a incidência do primeiro CBCc variava entre 77 e 158 novos casos para cada 100.000 habitantes/ano (de Vries, Micallef et al. 2012) (Tabela 1).

Em Portugal as fontes de informação fidedigna acerca do CBCc são escassas (Andrade, Brites et al. 2012, Boaventura, Oliveira et al. 2012, Fernandes, Carrelha et al. 2013, Boaventura, Pereira et al. 2014, Catarina Araújo 2014, Pinho, Gouveia et al. 2016, Pinho, Gouveia et al. 2016, Ana Filipa Duarte 2017, Garrido and Borges-Costa 2017). Um estudo realizado por Andrade et al. em 2012 pode ser elucidativo do retrato epidemiológico do País. O CBCc representava 60,1% de todos os CCs numa série que incluía 3.493 pacientes, verificando-se um crescimento gradual e consistente na frequência do CBCc (5,0% por ano) ao longo do tempo

(Andrade, Brites et al. 2012) (Tabela 1).

Uma linha comum a todos os estudos é o crescimento das taxas de incidência de CBCc.

Estas cresceram a uma taxa similar durante as últimas quatro décadas, em média 20 novos casos para cada 100.000 habitantes/ano a cada 15 anos, representando um crescimento de 5,5% por ano (Lomas, Leonardi-Bee et al. 2012) (Tabela 1).

Incidência e frequência de acordo com o sexo. A incidência do CBCc é estimada como mais elevada nos homens do que nas mulheres, particularmente a do subtipo superficial, provavelmente devido a diferenças profissionais e comportamentais. Por outro lado, os homens são mais afetados que as mulheres pela maioria dos cancros (Chuang, Popescu et al. 1990, Green, Battistutta et al. 1996, Hannuksela-Svahn, Pukkala et al. 1999, Hoban, Ramachandran et al. 2002) (Tabela 2). As taxas de incidência referentes a homens e mulheres podem aproximar-se de um rácio de 1,5-2:1 (Østerlind, Hou-Jensen et al. 1988, Chuang,

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Popescu et al. 1990, Serrano, Scotto et al. 1991, Green, Battistutta et al. 1996, English, Kricker et al. 1997, Staples, Elwood et al. 2006, Roewert- Huber, Lange-Asschenfeldt et al. 2007, Dessinioti, Antoniou et al. 2010, Asgari, Moffet et al. 2015, Andersen and Davis 2016) (Tabela 2.) A incidência de CBCc entre os Norte-Americanos com menos de 40 anos, particularmente entre as mulheres, parece estar a crescer (Christenson, Borrowman et al. 2005), provavelmente porque a maioria das mulheres procura cuidados médicos mais precocemente que os homens. De facto, as lesões de CBCc excisadas nas mulheres tendem a ser mais pequenas, sugerindo cuidados de saúde precoces (Dermatologia 2006, Dermatologia. 2006, Faurschou and Wulf 2007, Karagas, Stukel et al. 2007, Lear, Dahlke et al. 2007)

(Tabela 2). Além disso, as mulheres parecem apresentar um comportamento de exposição solar e do uso de câmaras de bronzeamento artificial mais significativo (Dessinioti, Antoniou et al. 2010), o que também pode explicar o aumento da incidência. A incidência mundial padronizada no ano 2000 foi de 93,9 novos casos por 100.000 habitantes/ano para os homens e 77,4 novos casos por 100.000 habitantes/ano para as mulheres (Demers, Nugent et al. 2005, Wu, Han et al. 2013) (Tabela 2).

Incidência e frequência de acordo com a idade. Está bem estabelecida uma relação logarítmica entre a idade e o risco de desenvolver CBCc (Holm, Nissen et al. 2016), sendo a idade um fator de risco independente (Betti, Inselvini et al. 1995). (Staples, Elwood et al. 2006, Nakayama, Tabuchi et al. 2011, Lubeek, van Vugt et al. 2017)

(Tabela 2). Os indivíduos caucasianos idosos (65-79 anos) ou muito idosos (mais de 80 anos) são os subgrupos demográficos com as taxas de incidência de CBCc mais elevadas (Asgari, Moffet et al. 2015, Garcovich, Colloca et al. 2017) (Tabela 2). Pessoas entre os 55 e 75 anos têm incidência de CBCc 100 vezes mais elevada que as pessoas com menos de 20 anos (Scotto 1983), duplicando a taxa de incidência dos 40 para os 70 anos (Lomas, Leonardi-Bee et al. 2012).

O CBCc é raro na infância e pessoas muito jovens (Birch-Johansen, Jensen et al. 2010, Chinem and Miot 2011, Tu?zu?n, Kutlubay et al. 2011), aparecendo de forma esporádica ou frequentemente associada a certas genodermatoses (Betti, Inselvini et al. 1995).

Incidência e prevalência de acordo com a etnia. Diferenças étnicas podem explicar algumas variações na incidência do CBCc dentro de determinados países ou vastas regiões geográficas. A incidência do CBCc é mais elevada nas populações de pele clara ou fotótipo baixo e mais reduzida em populações de pele moderada ou substancialmente pigmentada (Kopke LFF 2002, Katalinic, Kunze et al. 2003, Murase, Lee et al. 2005, Asuquo, Agweye et al. 2007, Leiter and Garbe 2008, Lomas, Leonardi-Bee et al. 2012).

O fotótipo cutâneo pode explicar as diferentes distribuições dentro de um país ou região e, por outro lado, explicar diferenças entre países na mesma latitude. Por exemplo, a Jordânia

(34)

localiza-se numa latitude similar à da América do Norte, no entanto apresenta taxa de incidência combinada de CBCc de apenas 8,8 novos casos para cada 100.000 habitantes/ano de 1991 a 2000. (Scotto 1983, Lomas, Leonardi-Bee et al. 2012).

O CBCc é raro em negros e asiáticos e, menos frequente em hispânicos (Gohara 2008, Chinem and Miot 2011, Gupta, Bharadwaj et al. 2016). Considerando as lesões de CBCc localizadas em áreas não expostas ao sol, a incidência em caucasianos e negros é semelhante. Nestes últimos, mais de 50% das lesões são pigmentadas, número muito superior aos caucasianos em que apenas 6%

dos CBCcs são pigmentados (Gloster and Brodland 1996, Lear, Harvey et al. 1998, Gohara 2008, Jackson 2009, Chinem and Miot 2011). Uma maior quantidade de melanina associa-se a pele fortemente pigmentada, a qual permite maior filtragem da radiação UV (até duas vezes mais que a pele clara). Esta filtragem dos UV confere um fator estimado de proteção solar de 13,1 para a pele negra. Desta forma a pele moderada ou fortemente pigmentada confere aos seus portadores uma proteção extra para lesões actínicas (Jackson 2009).

O CECc é mais frequente que o CBCc nas populações fortemente pigmentadas ^{(Lucas R}

2006), correspondendo ao CC mais frequentemente diagnosticado em negros (Halder and Bridgeman-Shah 1995). O principal fator de risco nestas populações são os processos crónicos de cicatrização e inflamação cutâneas em áreas que não são frequentemente expostas ao sol (Halder and Bang 1988, Gloster and Neal 2006).

Variações na distribuição por áreas corporais. O CBCc desenvolve-se habitualmente nas áreas corporais cronicamente expostas ao sol. É mais comum na cabeça e pescoço, onde se localizam 70 a 80% dos casos, seguindo-se o tronco (15-25% dos casos) e os membros. O CBCc também tem sido descrito em outras localizações pouco habituais tais como axilas, mamas, região perianal, genitais, palmas das mãos e plantas dos pés (cerca de 5%) (Wong, Strange et al. 2003, Rubin, Chen et al. 2005, Feller, Khammissa et al. 2016). Muito raramente, pode ocorrer em mucosas como a gengiva

(Lawson, Griffin et al. 1967).

Na face, o nariz é a zona mais afetada (26% - 33.4%), seguida pela bochecha/região perioral (14.2% - 23.9%), região frontal/temporal (11.2% - 16.1%), área ocular (4.7% - 8.2%), pavilhão auricular e região pré-auricular (6.84% - 10%) e pescoço (12.4%) (Mantese, Berbert et al. 2006, Richmond-Sinclair, Pandeya et al. 2009, Souza, Thome et al. 2011) (Tabela 3).

As cinco principais subdivisões anatómicas da face afetadas pelo CBCc (nariz, bochecha, região ocular, frontal e auricular) correspondem aos locais ou subdivisões anatómicas com a

(35)

mais elevada exposição à radiação UV, com exceção da região frontal, que é a segunda localização com mais elevada exposição UV mas com a quarta incidência mais elevada de CBCc

(Diffey and Langtry 2005) (Tabela 3).

Tabela 1. Incidências globais de CBCc (por 100.000 habitantes/ano).

País Fonte Incidência

Homens*

Incidência Mulheres*

Incidência Combinada*

EUA Miller and Weinstock 1994

407^‡‡ 212^‡‡

Hawaii Reizner, Chuang et al. 1993 ₄₄₂‡

New Hampshire New England

Lomas, Leonardi-Bee et al. 2012

170^‡

Rochester, Minnesota

Chuang, Popescu et al. 1990

146^‡

Canadá Krueger 2010

138,4^‡‡

Brasil

Norte do Brasil INCA 2009, Brasil. Ministério da saúde.

Sociedade Brasileira de Dermatologia 2006

85^‡

Sul do Brasil INCA 2009, Brasil. Ministério da saúde.

Sociedade Brasileira de Dermatologia 2006

25^‡

Austrália Australian Institute of Health and Welfare.

Lomas, Leonardi-Bee et al. 2012 657 (1985**)/ 884 (2002**)^‡

Nambour study group: Green, Battistutta et al. 1996; Richmond-Sinclair, Pandeya et al. 2009

2.074 (1986**)^‡‡

1.813 (1997 – 2006**)^‡

Queensland Raasch and Buettner 2002) 2.058 (1997**)^‡ 1.194 (1997*)^‡

Espanha Vilar-Coromina, Miro-Queralt et al. 2011

44,6^‡

França Halna, Grandadam et al. 2000 ₇₅‡ 60,5^‡

Reino Unido Lomas, Leonardi-Bee et al. 2012

89 (1996 – 2003**)^‡

Inglaterra

Lomas, Leonardi-Bee et al. 2012 76.21 (2000 – 2006)^‡

Pás de Gales Trakatelli, Morton et al. 2014 ₁₂₈‡ 105^‡

Dinamarca Birch-Johansen, Jensen et al. 2010 ↑ de 34,2 para 91,2 (1978 – 2007**)^‡

↑ de 27,1 para 96,6 (1978 – 2007**)^‡

Finlândia Hannuksela-Svahn, Pukkala et al. 1999 49 (1991 – 1995**)^‡ 45 49 (1991 – 1995**)^‡

Holanda Flohil, de Vries et al. 2011 ↑ de 40 para 148 (1973 – 2008**)^‡

↑ de 34 para 141 (1973 – 2008**)^‡

Alemanha Leiter, Keim et al. 2017

96^‡ 95^‡

Croácia Lipozencic, Celic et al. 2010 54,9 (2003 –

2005**)^‡ 53,9 (2003 – 2005**)^‡

*Incidência: novos casos para cada 100.000 habitantes/ano ** Ano ou intervalos de tempo

‡ Incidência observada ^‡‡ Incidência estimada

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Tabela 2. Distribuição do CBCc por Género e Idade.

* Inclui lesões de CBC localizadas em todo o corpo (Geral) ou só na cabeça e pescoço (C&P)

** Média de Idade em anos ± variação ⁺ Por Género: M=Mulheres; H-Homens

++ Variação de Idades: Intervalo de Idade Mínimo - Máximo ESTUDO: Autor

Ano/ País/ Período

Geral/C&P* Nº Pacientes Nº CBCcs Idade: Média/ Variação** Masc/ Fem

Scrivener, Grosshans et al.

2002/ França/ 1967 - 1996 ^Geral ^{10 245} ^{13 457} 65 ± 14.4 / 6 – 107⁺⁺ 47,9% / 52,0%

Mantese, Berbert et al.

2006 / Brasil/ 1999 - 2003 ^Geral ³⁰⁰ ⁴⁴⁷ 64,2 / 30 - 88⁺⁺ 40.7% / 59.3%

Demirseren, Ceran et al. 2014/

Turquia/ 2008 - 2013 ^C&P ³²⁰ ³³¹ 67,3 ± 12.76 55% / 45%

Ghanadan, Abdollahi et al.

2014/ Irão/ 2007 - 2010 ^Geral ⁸⁷⁶ ⁸⁷⁶ 63,0±12.1(H)/60,9±13.0(M) 62% / 38%

Andrade, Brites et al.

2012/ Portugal/ 2004 - 2008 ^Geral ^{2 100} ^{2 100} 70,3 ±13,6 46,2% / 53,8%

Sartore, Lancerotto et al.

2011/ Itália/ 2003 - 2008 ^C&P ⁶⁰⁵ ⁷¹⁹ 70 / 28 - 95⁺⁺ 58.8% / 41.2%

Ciążyńska, Narbutt et al.

2018/ Polónia/ 1999 - 2015 ^Geral ⁸⁹⁰ ⁹⁴⁵ 66,15 / 21 – 94 43% / 57%

Cigna, Tarallo et al.

2011/ Itália/ 1999-2009 ^Geral ¹¹²³ ¹¹²³ ^64,5 ^{68% / 32%}

Bastiaens, Hoefnagel et al.

1998/ Holanda/ 1985 - 1996 ^Geral ¹⁷¹¹ ²⁹⁹⁰ ^64,3 ^{54% / 46%}

Souza, Thome et al.

2011/ Brasil/ 1999 - 2008 ^Geral ⁵⁴⁵ ^{1 042} 65 (H)/63(M)/ 27 - 95⁺⁺ 39% / 61%

Custodio, Locks et al.

2010/ Brasil/ 1999-2008 ^Geral ^{3 253} 62 ±1 4,7 / 15 - 99⁺⁺ 48,8% / 51.2%

Abbas and Borman

2012/ Turquia/ 1994 - 2012 ^Geral ⁴⁸⁶ ⁵¹⁸ 65.6 / 20 - 93⁺⁺ 62.55% / 37.4%

Leibovitch, Huilgol et al.

2005/ Australia/ 1993 - 2002 ^Geral ¹¹¹²⁷ 62 / 15 - 98⁺⁺ 53% / 47%

Apalla, Lallas et al.

2016/ Grécia/ 2013 - 2015 ^Geral ³⁴⁰ ⁵⁴² ^71,8 53.2% / 46.8%

Holtmann, Fuhrmann et al.

2018/ Alemanha/ 2010 - 2014 ^C&P ²²² ³⁴⁴ 72,59 ± 10.90 / 42 - 102⁺⁺ 57.66% / 42.34%

Betti, Menni et al.

2010/ EUA/ 1996 - 2008 ^Geral ^{3 074} ³²⁵⁹ 69,2 ± 12.7 / 22 – 100⁺⁺ 57,1% / 42,9%

Godoy, Neta et al.

2017/ Brasil/ 1990 - 2000 ^Geral ^{1 331} ^{1 428} 57 years / 6 - 99⁺⁺ 48.23% / 51.77%

Bartoš and Kullová

2017/ Eslováquia/ 2007 - 2016 ^Geral ⁸⁹⁹ ^{1 239} 70,4 / 27 - 97⁺⁺ 48.1% / 51.9%

Kiiski, de Vries et al.

2010/ Holanda/ 1990 - 2007 ^Geral ⁵²⁴ ⁸⁵⁴ 68,5 / 55 - 93⁺⁺ 42.7% / 57.3%

Carcinoma Basocelular da Cabeça e Pescoço: Caracterização de Alterações Moleculares e Identificação de Factores de Risco na População de Trás-os-Montes e Alto Douro