Rev. Bras. Reumatol. vol.57 número2

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r e v b r a s r e u m a t o l .2 0 1 7;5 7(2):100–106

w w w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA BRASILEIRA DE

REUMATOLOGIA

Artigo original

Efeitos do uso do hormônio de crescimento

em crianc¸as e adolescentes com artrite idiopática

juvenil: revisão sistemática

Renan

Bazuco

Frittoli

a

_,

_Barbara

_Sugui

_Long

h

_i

a

_,

_Amanda

_Meireles

_Silva

a

_,

Antônio de Azevedo Barros Filho

b

_{, Maria Ângela Reis de Góes Monteiro}

b

e Simone Appenzeller

b,c,∗

a_{Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Faculdade de Ciências Médicas, Laboratório de Reumatologia, Campinas, SP, Brasil} b_{Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Faculdade de Ciências Médicas, Unidade de Reumatologia Pediátrica, Campinas, SP,}

Brasil

c_{Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Faculdade de Ciências Médicas, Unidade de Reumatologia, Campinas, SP, Brasil}

informações sobre o artigo

Histórico do artigo:

Recebido em 23 de novembro de 2015

Aceito em 7 de abril de 2016 On-lineem 9 de julho de 2016

Palavras-chave:

Artrite idiopática juvenil Hormônio de crescimento Crianc¸as

Adolescentes

r e s u m o

Introduc¸ão:Crianc¸as com artrite idiopática juvenil (AIJ) frequentemente apresentam prejuízo no crescimento e baixa estatura. Existem evidências de que o uso terapêutico do hormônio de crescimento (GH) é útil e seguro nesses pacientes.

Objetivo:Analisar os efeitos do uso de GH em pacientes com AIJ.

Método:Fez-se revisão sistemática da literatura nos últimos 18 anos, nas bases de dados Medline e Embase. Os critérios foram analisados pelos pesquisadores de forma inde-pendente. Usaram-se os seguintes descritores:growth hormone,arthritis, juvenile, arthritis, rheumatoid, childeadolescent.

Resultados:Entre os 192 artigos identificados, 20 corresponderam aos critérios de inclusão. Foram encontrados 17 estudos longitudinais e três relatos de casos. A maioria dos estudos analisados observou um aumento de crescimento, massa muscular e massa óssea com o uso do GH. Os efeitos adversos observados foram intolerância à glicose, diabetes, deformidades ósseas, osteonecrose, reativac¸ão da doenc¸a e altura final baixa.

Conclusão:A maioria dos estudos relatou efeitos positivos após uso terapêutico do GH, porém certa variabilidade na resposta ao tratamento foi observada. A combinac¸ão do hormônio de crescimento com outros medicamentos parece ser uma boa opc¸ão.

∗ _{Autor para correspondência}_.

E-mail:appenzellersimone@yahoo.com(S. Appenzeller). http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2016.04.004

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Effects

of

the

use

of

growth

hormone

in

children

and

adolescents

with

juvenile

idiopathic

arthritis:

a

systematic

review

Keywords:

Juvenileidiopathicarthritis Growthhormone

Children Adolescents

a

b

s

t

r

a

c

t

Introduction:ChildrenwithJuvenileIdiopathicArthritis(JIA)oftenhaveimpairedgrowthand shortstature.Thereisevidencethatthetherapeuticuseofgrowthhormone(GH)isuseful andsafeinthesepatients.

Objective: ToanalyzetheeffectsofGHuseinpatientswithJIA.

Method: Asystematicreviewoftheliteratureoverthelast18yearsinMedlineandEmbase databases.Thecriteriawereanalyzedindependentlybytheresearchers.Weusedthe fol-lowingkeywords:“growthhormone”,“arthritis,juvenile”,“arthritis,rheumatoid”,“child” and“adolescent”.

Results: Amongthe192identifiedarticles,20correspondedtotheinclusioncriteria. Seven-teenlongitudinalstudiesand3casereportswerefound.Moststudiesanalyzedobserved increasedgrowth,musclemassandbonemassusingGH.Adverseeffectsobservedwere glucoseintolerance,diabetes,bonedeformities,osteonecrosis,reactivationofthedisease andlowfinalheight.

Conclusion: ThemajorityofstudiesreportedpositiveeffectsafterthetherapeuticuseofGH, butsomevariabilityinresponsetotreatmentwasobserved.Thecombinationofgrowth hormonewithotherdrugsseemstobeagoodoption.

Introduc¸ão

Aartriteidiopáticajuvenil(AIJ)éumadoenc¸aautoimuneea principalcausadeartritecrônicanafaixaetáriapediátrica, suaincidênciaanualvariade2-20casos/100.000indivíduos, comumaprevalênciade15-150casos/100.000habitantes.1

Suasprincipaiscaracterísticassãoaartritecrônica,pode emalgunscasosestarassociadaaoenvolvimento multissis-têmicoeevoluirparalimitac¸õesarticulareseincapacitac¸ão funcionalpermanente.2

OdiagnósticodaAIJébaseadonoscritériosdaLiga Interna-cionaldeAssociaçõesparaReumatologia(ILAR)enecessitada presençadeartriteemumamesmaarticulaçãoemcrianças ouadolescentescomidadeigualouinferiora16anos,com duraçãomínima deseis semanas,excluídoquandohouver outras causas de artrite crônica.3 _De _acordo_com _a litera-tura,ossubtiposdeAIJmaisfrequentessão:AIJoligoarticular (50-60%),AIJpoliarticular(30-35%)eAIJsistêmica(10-20%).4

Crianças com AIJ frequentemente apresentam cresci-mentoinadequadoebaixaestatura,essesserelacionamcom comprometimentodosórgãosenvolvidos,atividadee exten-sãodadoença,nutriçãodeficiente,máabsorção,aumentodo catabolismo,complicaçõesassociadas,processoinflamatório constanteeefeitosdousodealgunsmedicamentos,o glico-corticoideéomaisrelevante.5–8_Vários_estudos_têm_observado melhoriadavelocidadedecrescimentoedaalturaem pacien-tescomAIJtratadoscomhormôniodecrescimento(GH).5,9–25 ExistemdiversasindicaçõesdousodeGHaprovadaspara tra-tamentodeAIJ,porémousodessehormôniopodeocasionar eventosadversos.26 _{Variabilidades}_negativas_na_resposta_ao tratamentotêmsidoobservadasemalgunsestudosem paci-entesAIJ.9,10,14,19,20,24,25,27,28

Devido ao alto custo e aos potenciais efeitos colaterais9,10,20,27 _existem _{controvérsias} _sobre _a _indicac¸ão

ideal, a dose e a duração de terapia de GH na AIJ.26 _A compreensão das indicações da terapia com hormônio de crescimentoesuascontrovérsiaspodemfacilitaraavaliação dopacienteeencaminhá-loparaomelhortratamento.26,29,30 O objetivo deste estudo é analisar a partir da revisão da literaturaosdiversosefeitosdousodoGHempacientescom AIJ.

Métodos

Revisãosistemáticadaliteratura,após buscafeitaemjulho e agosto de 2015 de estudos publicados nos últimos 18 anos(1998-2015).Abuscadasreferênciasfoifeitapormeio da explorac¸ão de base de dados eletrônicos (Medline e Embase)elistadereferênciasdosartigosidentificados,por três pesquisadores de forma independente. As referências que preencheram os critérios de inclusão foram avaliadas, independentementedoperiódico.Aselec¸ãodosdescritores usadosnoprocessoderevisãofoiefetuadamedianteconsulta ao DECs (descritores de assunto em ciências da saúde da Bireme). Nas buscas, os seguintes descritores, em língua portuguesa einglesa, foram considerados: growth hormone, arthritis,juvenile,arthritis,rheumatoid,childeadolescent.31

Na base de dados eletrônica MedLine identificaram-se 104estudosenaEmbase88(total192).Eliminaram-se64 estu-dos coincidentes e planilharam-se 128 artigos, com dados relacionados ao títulodo estudo,revista, ano, faixa etária, língua,doenc¸as avaliadas,tempode doenc¸a,tempode tra-tamento,doseterapêuticaeseohormôniodecrescimentofoi usadocomoterapia.

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Estudos selecionados

(n = 128)

Estudos duplicados removidos (n = 25) Busca eletrônica

Pubmed e Embase

(n= 192)

Estudos identificados

(resumo e titulo)

(n = 153) Identificação

Triagem

Elegibilidade

Incluídos

Estudos excluídos (n = 109):

Sem uso de GH como terapia (n = 61)

Não avaliou AIJ (n = 9)

Artigos publicados há mais de 13 anos (n = 14)

Revisões (n = 15)

Estudo em animais (n = 1)

Outro Idioma (n = 8)

Revistas indisponíveis (n = 1)

Artigos incluídos neste

estudo

(n = 20)

Artigos nas listas de referências dos artigos

identificados (n = 1) Artigos com texto

completo para avaliar a

elegibilidade (n = 19)

Figura1–Diagramaexplicativosobreoprocessodeselec¸ãodosartigos.

4.Artigos que avaliaram pacientes com AIJ;5. Artigos que contivessemnaamostracrianc¸aseadolescentes(fig.1).

Resultados

Foram incluídos 20 estudos, dos quais 17 eram longitudinais5,11–25,28 _e_três _relatos_de_caso.9,10,27 _O_número totaldepacientescomAIJ(sistêmica,poliarticulare oligoar-trite)quereceberamterapia comGHfoide 359,comdoses entre 0,028-0,067mg/kg/dia e idades que variaram de 4-17 anos.Otempodetratamentofoidenovemesesaseisanos (tabelas1e2).

Oaumentodocrescimento dospacientescom AIJ, após o uso do GH, foi evidenciado em 80% dos estudos5,11–25 e35%relataram melhoriasignificativano desenvolvimento puberal.11–13,16,17,24,25

Entreosefeitospositivosdotratamento,observou-seem 30%dosestudosmelhoriadadensidade mineralósseaedo metabolismoósseo.12,17,19,21,23 _Em_{comparação}_com_os valo-respré-tratamento,relatou-sequemarcadoresdeformação ereabsorçãoósseaaumentaramsignificativamente durante otratamento17,21,23_e_nível_plasmático_de_osteocalcina_foi_a melhorvariáveldeprevisãodecrescimentoempacientesAIJ quefizeramtratamentocomGH.21

Um estudo constatou que o nível de gordura manteve--seestabilizadosemalteraçõessignificativasemrelaçãoaos pacientes que não faziam uso de GH,12 _porém _em _quatro (20%)estudospode-seobservaraumentodemassamagrae diminuiçãodemassagorda.15,19,23,25

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103

(anos) doenc¸a

(anos±DP)

deGH

(mg/kg/dia)

tratamento (anos)

Bechtold,201211

(Alemanha)

39pacientes(AIJsistêmica/poliarticular) 24controles

(8-13) ∼₌5 0,047 6,32±1,96 GHapresentouefeitospositivosemalturaedesenvolvimento puberal

BismuthE,201028 (Franc¸a)

(4-14)

(4-8)

3,9±2,7

4,32,9

0,065 3 GHcombinadocomglicocorticoideestavaassociadocomum aumentosignificativodeinsulinaemjejum

Bechtold,201012 (Alemanha)

12pacientes(AIJsistêmica/poliarticular) (9-14) 8,49±2,9 - 5,35±0,7 Benefíciosemníveisantropométricoseníveisdegordura estabilizados

(10-14) 3,7±1,2 0,047 8,4 Pacientesatingiramaalturadentrodopadrãoalvoestabelecido

Simon,200714 (Franc¸a)

30pacientes(AIJsistêmica/poliarticular) (7-12) - 0,065 3 BenefíciosemníveisantropométricosMineralizac¸ãoósseasem diferenc¸asignificativa

Aumentodeglicemia Bechtold,200515

(Alemanha)

17pacientes(AIJsistêmica/poliarticular) (12-17) 8,2±4,4 (0,036-0,047) 4 GHapresentouefeitospositivosesignificativosemalturae massamuscular

Saha,200416 (Finlândia)

25pacientes(12AIJpoliarticular;10AIJ oligoartritee3AIJsistêmica)

(8-11) - 0,033 0,5(6meses) PacientescomtratamentocomGHcrescerammaisrapidamente emcomparac¸ãoaogrupocontrole

11pacientes(AIJsistêmica/poliarticular) (9-11) 3,7±1,4 0,047 4 Aumentosignificativonaalturaemelhoriaemremodelac¸ão óssea

38pacientes(AIJsistêmica/poliarticular) (5,5-13,8) ∼₌3,8 (0,028-0,047) 4 Aumentosignificativonaalturafinal

30pacientes

(AIJsistêmica/poliarticular)

(6,8-13) 8,2 (4,5-15,6)

0,065 3 Melhorianavelocidadedecrescimento

Aumentodemassamagraedensidademineralóssea Intolerânciaàglicoseobservadaem6pacientes

Aumentodehemoglobinaglicosilada Simon,20015

(Franc¸a)

14pacientes(AIJsistêmica/poliarticular) ∼₌9,7 ∼₌3 0,065 1 Melhorianavelocidadedecrescimentoeprevenc¸ãode complicac¸õesmetabólicas

Al-Mutair,200020 (ArábiaSaudita)

10pacientes(sistêmica/poliarticular) (6-15) - 0,027 1a3 Melhoriadecrescimentonaalturafinal

Umpacientedesenvolveudeformidadesemambososjoelhos Touati,200021

(Franc¸a)

14pacientes(AIJsistêmica/poliarticular) (6-14) ∼₌3 0,066 1 Marcadoresdereabsorc¸ãoósseasignificativamenteaumentados Nívelplasmáticodeosteocalcinafoiamelhorvariávelde previsãodecrescimento

Rooney,200022 (Inglaterra)

20pacientes(AIJsistêmica/articular) 7,6 - - 1 Melhoriadometabolismoósseoemelhoriadealtura

14pacientes(AIJsistêmica/poliarticular) ∼₌9 - 0,06 2 Aumentodavelocidadedecrescimentoemassamagra Melhoriadedensidademineralóssea

14pacientes(AIJsistêmica/poliarticular) (9-12) 3 (9mesesa

∼ =8anos)

0,067 1 Melhoriadavelocidadedecrescimento

Diminuic¸ãodetolerânciaàglicoseeaumentodosníveisde hemoglobinaglicosilada

Touati,199825 (Franc¸a)

14pacientes(AIJsistêmica/poliarticular) ∼₌9 - 0,066 1-2 Melhorianavelocidadedecrescimento

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Tabela2–Descric¸ãodosartigossobreefeitosdoGHempacientescomAIJ(relatosdecaso):1998-2015

Artigo Amostra Faixaetária

(anos)

Tempode

doenc¸a

(anos±DP)

Doseadministrada deGH (mg/kg/dia) Tempode tratamento (anos)

EfeitodoGH

Kim,20149

(CoreiadoSul)

1paciente(AIJ sistêmico)

16 7 0.04 0,75(9meses) GHapresentouefeitos positivosemaltura PossívelefeitodoGHna reativac¸ãodadoenc¸a Nikishina,201110

(Rússia)

1paciente(AIJ poliarticular)

14 - 0,05 - GHapresentouefeitos

positivosemaltura PossívelefeitodoGHno desenvolvimentode osteonecrose Pun,201127

(Canadá)

1paciente (AIJ+Síndrome poliglandular autoimune(APS) dotipo1)

16 13 - - Achadosatípicos

incluindodeficiênciado hormôniode

crescimentomesmo comusodotratamento, baixaestatura

diabetes.25,28 _Relatou-se _também_aumento _de _hemoglobina glicosilada.19,24,25

O desenvolvimentode osteonecrose10 _foi _observado _em umdosrelatosdecaso.Emoutroumpacientedesenvolveu gravedeformidadeemambososjoelhos.20_Nos_relatos_de_caso, observou-sereativac¸ãodadoenc¸aemdoisestudos9,10_e_altura finalbaixaemum.27

Discussão

O GH recombinante revolucionou o tratamento de crianças e adolescentes com deficiência de hormônio de crescimentoe outrasperturbaçõesdo crescimento,mas as controvérsiasclínicaseéticaspermanecemsobreabordagem diagnóstica empacientes AIJ, a dose ideal,a duração eos resultadosesperados.11,12,19,26

Osresultadosobtidospelamaioriadosestudos longitudi-naisconfirmaramdadosanterioresdequeotratamentocom GHempacientescomAIJpermiteinfluenciarpositivamente nodesenvolvimentopuberalenaalturafinal.5,11–25

Sabe-sequeotratamentoinstituído,especialmenteouso deglicocorticoides,tambémcomprometeocrescimento,que dependedeoutrosfatores,comoidadedeiníciodadoenc¸a, gravidade,respostaaotratamento,tempoedosedo glicocor-ticoideadministrado.8

A formação óssea e marcadores de reabsorção aumen-taram significativamente durante o tratamento com GH,14,17,19,21–23 _porém _um_estudo_observou _perda_de cresci-mento após descontinuação do tratamento.23 _Acredita-se que um tratamento em longoprazo com GH é necessário paraavaliar umefeito positivo doGHsobrea densidade e o metabolismoósseo empacientes com AIJ.10,14,17,19,23,25 _O acompanhamentodospacientesatéaalturafinaleaavaliação de massaósseasão necessáriospara compreender melhor opotencialefeitobenéficodotratamentocomGH.5,11–25,27

Quanto à intolerância à glicose, os estudos não encon-traram pacientes com sintomas de metabolismo anormal de glicose antes do uso do GH.14,19,24,25,28 _O _metabolismo doscarboidratos deve ser cuidadosamente monitorado em

pacientescomAIJquerecebemtratamentocomGH, particu-larmenteduranteafaseagudada suadoença.Sabe-seque os glicocorticoides interferem noeixo GH/IGF-1, diminuem a secreção pulsátil doGH por aumento da somatostatina, também reduzem a expressão dos receptores de GH nos hepatócitos ecausamcertograuderesistência aoGH,com consequentediminuiçãodosníveisdeIGF-1.32,33

Teoricamente, o GHnão somente regula o crescimento, mastambémcontrolaafunçãoimune,poisnãosãocomuns recidivasdaatividadedadoençaapósváriosanosde remis-são,semumacausadefinida.18,25 _Questiona-se _se_o _GH_foi oresponsávelpelareativaçãodadoençanosrelatosdecaso apresentadosnestetrabalho.9,10

UmestudorelatouumcasoatípicodeAIJ,combaixa esta-turaapósusodoGH.Noentanto,esseresultadonãopodeser generalizadoaosoutrosestudos,poisapacienteapresentava outrasdoenc¸asconcomitantes.27

Deve-se reforçarque aAIJéumadoença queapresenta manifestaçõesclínicas variadasentreos indivíduos acome-tidos(início sistêmico,poliarticular,oligoarticular eoutros). Desse modo, não existem ensaios clínicos randomizados, duplo-cegoouensaiosplaceboqueusemoGH.Umamelhor compreensão da doença e de tratamentos mais eficazes nos últimos anos pode mudar radicalmente a situação de crescimentodessespacientes.Algunsautoressugeremo tra-tamento com GH associado com outrosmedicamentos, os biológicossãoosmaisindicados.30

Conclusão

Osestudospublicadosnosúltimosanosmostrammelhoriada velocidadedecrescimentoedaalturaempacientescomAIJ tratadoscomGH.

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sergeneralizados.Acombinac¸ãodohormôniodecrescimento comoutrosmedicamentospodeserumaopc¸ão.

Financiamento

SimoneAppenzeller(ConselhoNacionaldeDesenvolvimento CientíficoeTecnológico[CNPq],304255/2015-7).

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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