T H E U S E O F L O N G A C T I N G S U L F O N A M I D E S . A L O N E O R W IT H
P Y R IM E T H A M IN E , IN M A L A R IA ( W I T H S P E C I A L R E F E R E N C E T O
S U L F O R M E T O X IN E )
J . H e r r e r o **
T h e a n t i m a l a r i a l a c t i v i t y o f t h e s u l - f o n a m i d e s w a s d e s c r i b e d v e r y s o o n a f t e r t h e d i s c o v e r y o f t h e s e d r u g s . A s e a r l y a s 1 9 4 0 , a n u m b e r o f p a - p e r s , s u c h a s t h o s e b y D i a z d e L e ó n ( 3 1 - 3 3 ) , H i l l a n d G o o d w i n ( 5 6 ) , V a n d e r W i e l e n ( 1 2 9 ) , C o g g e s h a l l ( 1 8 - 20, 2 3 ) , N i v e n ( 8 3 ) , C h o p r a e t a l .
( 1 0 - 1 3 ) , M e n k a n d M o h r ( 8 1 ) , F a - r i n a u d e t a l . ( 3 7 - 3 8 ) , S o r l e y a n d C u r r i e ( 1 1 8 ) , S i n t o n e t a l . ( 1 1 7 ) , e tc ., h a d r e p o r t e d o n a s o m e w h a t v a - r i a b l e s u c c e s s o b t a i n e d w i t h s u l f o n a - m i d e s i n e x p e r i m e n t a l a n d h u m a n m a l a r i a . F o r a f u r t h e r 1 0 y e a r s , i . e . u n t i l 1 9 5 0 , t h e r e s t i l l e x i s t e d s o m e i n - t e r e s t i n t h i s c h e m i c a l g r o u p , a s r e - f l e c t e d i n s o m e i m p o r t a n t c l i n i c a i t r i a l s , f o r i n s t a n c e t h o s e b y F a i r l e y e t a l. ( 3 6 ) a n d b y C o a t n e y e t a l . ( 1 6 , 1 7 ) . H o w e v e r , w i t h t h e a d v e n t o f m o r e r e - l i a b l e s y n t h e t i c a n t i m a l a r i a l s , c h e m o - t h e r a p e u t i c w o r k o n s u l f o n a m i d e s w i t h p r a c ^ i c a l a i m s w a s a l m o s t d r o p p - e d a n d r a t h e r r e m a i n e d l i m i t e d t o b a s i c q u e s t i o n s o f m o r e t h e o r e t i c a l i n - t e r e s t l i k e m e c h a n i s m o f a c t i o n , p o - t e n t i a t i o n o f t h e e f f e c t o f o t h e r a n t i m a l a r i a l s o f t h e f o l i c - a c i d - a n t a g o n i s t g r o u p o n e x p e r i m e n t a l m a l a r i a , c r o s s r e s i s t a n c e , e t c . T h i s w o r k i s l i n k e d t o r e n o w n e d n a m e s s u c h a s G r e e n b e r g , R o llo , G o o d w i n , B i s h o p , E y l e s a n d C o - l e m a n , H i t c h i n g s , e t c .
E x c e l l e n t c u m u l a t i v e r e v i e w s o n s u l f o n a m i d e s a n d m a l a r i a h a v e b e e n m a d e b y C u r d ( 2 7 ) i n 1 9 4 3 , F i n d l a y
(4 2 ) i n 1 9 5 1 , a n d H i l l ( 5 8 ) i n 1 9 6 3 .
I t i s s o m e w h a t a s t o n i s h i n g t h a t n o m a j o r w o r k w a s c a r r i e d o u t d u r i n g t h e y e a r s f r o m 1 9 5 5 t o 1 9 6 3 , i . e . d u r i n g t h e p e r í o d i n w h i c h , t h a n k s t o
t h e d i s c o v e r y o f t h e s o - c a l l e d l o n g - a c t i n g s u l f o n a m i d e s , a b e t t e r k n o w - l e d g e o f t h e p h a r m a c o k i n e t i c s o f t h e s e d r u g s w a s o b t a i n e d . I t i s n o w e v i- d e n t t h a t m a n y o f t h e e a r l y c o n t r a - d i c t o r y r e p o r t s r e g a r d i n g t h e a n t i m a l a r i a l e f f e c t o f s u l f o n a m i d e s , m a d e d u r i n g t h e i n i t i a l y e a r s o f t h e s u l - f o n a m i d e e r a , w e r e d u e t o t h e s c a n t y I n f o r m a t i o n o n t h e p h a r m a c o k i n e t i c s o f t h e s e s u b s t a n c e s i n m a n a n d i n l a b o r a t o r y a n i m a i s , a g a p w h i c h l e d o r m i s l e d , a m o n g o t h e r t h i n g s , t o - w a r d s e m p i r i c a l a n d t h e r e f o r e n o t q u i t e r e l i a b l e d o s a g e .
A t p r e s e n t , t h e r e p o r t e d r e s i s t a n c e o f c e r t a i n
Plasmodia
s t r a i n s t o s o m e m a j o r a n t i m a l a r i a l s s u c h a s p y r i m e - t h a m i n e , c h l o r o q u i n e a n d p e r h a p s e v e n q u i n i n e , a n d , o n t h e o t h e r h a n d , t h e a v a i l a b i l i t y o f s o m e s u l f o n e s a n d s u l f o n a m i d e s w i t h a v e r y s u s t a i n e d a c t i o n , h a v e m a d e i t a d v i s a b l e t o r e e x a m i n e t h e p o s s i b l e v a l u e o f t h e s es u b s t a n c e s a s a n a u x i l i a r y t o o l f o r t h e m a n a g e m e n t o f m a l a r i a . I t is m o s t u n f o r t u n a t e t h a t t h i s l o g i c a l i n - t e r e s t i s h a m p e r e d b y t h e r e p o r t s o n c a s e s o f S t e v e n s - J o h n s o n a n d L y e l l s y n d r o m e , o b s e r v e d d u r i n g t h e u s e o f
s o m e o f t h e s e s u b s t a n c e s .
T h e p u r p o s e o f t h i s s h o r t r e v i e w is t o s u m m a r i z e : a ) t h e a v a i l a b l e i n f o r
-( • ) P a p e r p r e s e n t e d a t t h e K o u n d T a b l e C o n í e r e n e e o n M a l a r i a ( B e l o H o r i z o n t e , A u g u s t 2 , l ü ti ti ) w h i c h f o l l o w e d t h e I I I I n t e r n a t i o n a l P h a r m a c o l o g i c a l C o n g r e s s i n *São P a u l o ( J u l y 2 4 -3 0 , 19 ti'6)
10-*: R e v . S o c . B r a s . M e d . T r o p . V o l . I — N ? 3
m a t i o n o n t h e e f f e c t o f t h e s u l f o n a - m i d e s o n t h e d i f f e r e n t s p e c i e s a n d c y - c l e s t a g e s o f
Plasmodia,
b ) t h e i r m e - c h a n i s m o f a c t i o n a n d i t s i m p l i c a - t i o n s , i . e . : p o t e n t i a t i o n a n d r e s i s t a n - c e , a n d c ) t h e t r i a l s s o f a r c a r r i e d o u t w i t h t h e l o n g e s t a c t i n g s u l f o n a m i d e s u l f o r m e t o x i n e , R o 4 - 4 3 9 3 * .A s i t c a n b e s e e n f r o m T a b l e s I t o IV , t h e e f f e c t o f t h e s u l f o n a m i d e s h a s b e e n t e s t e d o n t h e b l o o d s c h i z o n t s i n m o s t o f t h e l a b o r a t o r y a n i m a l
Plas
modia.
T h e y a r e c o n s i d e r a b l y a c t i v e a g a i n s t t h e b l o o d s c h i z o n t s o fP.
berghei, P. gallinaceum, P. knowlesi
a n dP. falcipam m
a n d l e s s o r n o t a c t iv e i n t h e r e s t . T h e r e s u l t s o b t a i n e d i n c a s e s o f s p o n t a n e o u s o r i n d u c e dfalciparum
m a l a r i a h a v e b e e n a l m o s t u n a n i m o u s l y p o s i t i v e a l t h o u g h t h e o n s e t o f a c t i o n o f t h e s u l f o n a m i d e s is s l o w e r t h a n t h a t o f t h e m a j o r a n t i - m a l a r i a l s . T h i s h a s p r e c l u d e d t h e i r u s e i n t h e t r e a t m e n t o f a c u t e m a l a r i a . T h e r e s u l t s r e p o r t e d o n m a l a r i a d u e t o P .vivax
a r e l e s s u n i f o r m . S o m e a u t h o r s f i n d t h e m t o b e e f f e c t i v e h e r e ( a l t h o u g h a l w a y s l e s s s o t h a n i nP. falciparum
) , w h e r e a s o t h e r s ( 3 5 , 3 6 , 5 1 , 8 1 , 9 3 , 1 0 6 ) f i n d p r a c t i c a l l y n o t h e r a p e u t i c a c t i v i t y . T h i s m a y h a v e b e e n d u e t o d i f f e r e n c e s i n t h e d o s a g e o r t o t h e f a c t t h a t t h e e f f e c t s o f d i f f e r e n t s u l f o n a m i d e s v a r y c o n s i d e r a b l y ( 4 2 ) . V e r y f e w i n v e s t i g a t i o n s h a v e b e e n c a r r i e d o u t w i t h s u l f o n a
m i d e s i n c a s e s o f
malariae a n d
ovale
m a l a r i a .S u l f o n a m i d e s h a v e a d e f i n i t e c a u s a i p r o p h y l a c t i c e f f e c t a g a i n s t c e r t a i n
Plasmodia s u c h a s P .
knowlesi a n d
P. gallinaceum
( T a b l e I I ) . R e g a r - d i n g h u m a n m a l a r i a , t h e r e p o r t s a r e r a t h e r s c a n t y , b u t i t s e e m s t h a t s u l f o n a m i d e s , a t t h e d o s e s t e s t e d , d o n o t a c t a s c a u s a i p r o p h y l a c t i c s ( 1 6 , 1 7 ) .T h e s u l f o n a m i d e s d o n o t e x e r t a n y e f f e c t o n t h e g a m e t o c y t e s o f t h e h u m a n t y p e s o f m a l a r i a ( T a b l e I I I ) . I n f a c t , t h e y c a n e v e n i n c r e a s e t h e i r n u m b e r i n t h e b l o o d ( 4 1 ) .
F a i r l e y e t a l . i n 1 9 4 5 a n d F i n d l a y e t a l . i n 1 9 4 6 r e p o r t e d t h a t s u l f a m e
-z a t h i n e r e n d e r e d t h e g a m e t o c y t e s o f P .
falciparum
i n c a p a b l e o f d e v e l o p i n g i n t h e m o s q u i t o ( T a b l e I V ) . H o w e - v e r , L a i n g i n h i s r e c e n t s t u d i e s d id n o t f i n d s u c h a n e f f e c t w i t h F a n a s i l ( 7 0 ) . F u r t h e r r e s e a r c h o n t h i s s u b - j e c t i s t h e r e f o r e n e e d e d . T h e r e i s n o i n f o r m a t i o n w h i c h w o u l d a l l o w t h e a s s u m p t i o n t h a t s u l f o n a m i d e s p o s s e s s a n y a c t i v i t y a s s e c o n d a r y t i s s u e s c h i - z o n t i c i d e s i n h u m a n m a l a r i a . A c c o r- d i n g t o B i s h o p , e x o - e r y t h r o c y t i c p a r a s i t e s a r e “ r e l a t i v e l y i n s e n s i t i v e ” to p r o g u a n i l a n d s u l f a d i a z i n e ( 7 ) .Mode of action of sulfonamides in
m alaria: I t i s p a r a d o x i c a l t h a t t h e
m e c h a n i s m o f a c t i o n o f s u l f o n a m f f l e s , a l t h o u g h n o t i n a l i i t s d e t a i l s , i s b e t - t e r k n o w n t h a n t h a t o f m o s t m a j o r a n t i m a l a r i a l s . S i n c e t h e i n i t i a l w o r k b y M a i e r a n d R i l e y ( 7 6 ) , w h o p r o v e d i n 1 9 4 2 t h a t t h e a n t i m a l a r i a l e f f e c t o f t h e s u l f o n a m i d e s i s a n t a g o n i z e d b y p - a m i n o b e n z o i c a c i d , a n u m b e r o f s t u d i e s h a v e b e e n c a r r i e d o u t , m a i n l y b y G r e e n b e r g , G o o d w i n , R o l l o , B i s h o p , H i t c h i n g s , T h u r s t o n , e t c . ( 6 , 4 7 , 4 9 , 5 0 , 5 9 , 6 0 , 1 0 1 , 1 0 2 , 1 2 7 ) . S u l f o n a m i d e s , b i g u a n i d e s a n d p y r i m e t h a m i n e c o n s t i t u t e t h e g r o u p o f t h e s o - c a l l e d f o l i c - a c i d - a n t a g o n i s t a n t i m a l a r i a l s , i .e . “ t h o s e a n t i m a l a r i a l s w h o s e a c t i o n h a s b e e n c o n s i d e r e d t o b e c o n c e r - n e d w i t h i n t e r f e r e n c e w i t h t h e s y n - t h e s i s o f p u r i n e s a n d p y r i m i d i n e s v ia t h e P A B ■> f o l i e a c i d
* f o l i n i c a c i d
s y s t e m ” ( 1 0 2 ) . A c c o r d i n g t o R o llo ( F i g . 1 ) , s u l f o n a m i d e s p r o b a b l y a c t o n r e a c t i o n A b y s i m p l e m e t a b o l i t e c o m p e t i t i o n , w h e r e a s b i g u a n i d e s a n d p y r i m e t h a m i n e a c t i n a m o r e c o m p l i - c a t e d m a n n e r o n r e a c t i o n B . T h e s e a n a l o g i e s a n d d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e m e c h a n i s m o f a c t i o n o f s u l f o n a m i d e s o n t h e o n e h a n d a n d o f t h e b i g u a n i d e s a n d p y r i m e t h a m i n e o n t h e o t h e r e n t a i l a c o m p l e x f r a m e w o r k o f p o s s i - b l e r e c i p r o c a i e f f e c t s w h e n t w o o f t h e s e d r u g s a r e g i v e n t o g e t h e r ( p o t e n t i a t i o n ) o r i n s u c c e s s i o n ( c r o s s r e s i s - t a n c e ) .T h e p o s s i b i l i t y o f c r o s s r e s i s t a n c e h a s b e e n d e a l t w i t h i n s e v e r a l r e c e n t
( * ) T r a d e n a m e : F a n a s i l B o c h e ( a l s o m e n t i o n e d íti t h e l i t e r a t u r c a s s n l f o r t h o m i d i n e a n d a u l f o r t h o d i
T a b l e I
Blood schizonticidal activity
Sulfonamides have been found active as blood schizonticides in:
Parasite
References
P. berehei
29,57-58,82,94,98-100,124-12 5
P. gallinaceum
28,58,78,94,119,132
P. lophurae (less sensitive than
P. gallinaceum)
21,28,78,79
P. fallax (less sensitive than
P. gallinaceum)
103
P. circumflexum (less sensitive
than P. gallinaceum)
77
P. knowlesi
10-11,18-23,92,95
P. cynoraolgi (less sensitive
than P. knowlesi
21-23,53,116
P. inui (less sensitive than
P. knowlesi)
20,21,23
P. falciparum
2,12-13,16,23,33,36-38,41,56,
66-69,71,73,75,81,83,89,106,
110,117,132
P. vivax (less sensitive than
P. falciparum)
12-13,17,23,37-38,56,61,73,
118,132
P. malariae (less sensitive
than P. falciparum)
12-13,23,26,37,45,110,129,132
Sulfoaamides have been found inactive as blood schizonticides in:
Parasite
References
P. lophurae
P. relictum
P. cathemerium
P. nucleophilum
P. vivax
18
27,29,57,77
18,28,77,132
77
35-36,51,81,93,106
BEST CLASSICAL BLOOD SCHIZONTICIDAL DRUGS: 4-AMINOQUINOLI.NES
MEPACRINE, QUININE, PYRIMETHAMINE, PROGUANIL
OF THE ABOVE UNPRACTICAL FOR SUPPRESSION: MEPACRINE, QUININE
1 0 6 R e v . S o c . B r o s . M e d . T r o p . V o l . I — N ’ 3
T a b le II
Causai prophylaxls
Sulfonamides have been found active as causai prophylactics in:
Parasite
References
P. knowlesi
42
P. cynomolgi (less sensitive than
P. knowlesi)
53
P. gallinaceum
15,24,28-29,41-43,112,130
P. cathemerium* (canary) (less sensi
tive than P. gallinaceum)
132
p. lophurae (turkey) (less sensitive
than P. gallinaceum)
132
p. falciparum
117
Sulfonamides have been found inactive as causai prophylactics in:
Parasite
References
P. falciparum
16,36,132
P. vivax
16,36
P. relictum
77
P. nucleophilum
77
P. cathemerium* (canary)
18,28,132
P. lophurae (chicks and ducklings)
18,28
* Some sulfonamides active; some others inactive
BEST CLASSICAL CAUSAL PROPHYLACTIC DRUGS: PROGUANIL AND
PYRIMETHA-MINE (P. FALCIPARUM > P. VIVAX)
Ma i o - J u n h o , 1 9 6 7 R e v . S o c . B r a s . M e d . T r o p . 1 0 ?
T a b l e III
Gametocytocidal activity
Sulfonamides have been found inactive as gametocytocides in:
Parasite
References
P. falciparum
P. vivax
P. malariae
14,33,36,42,70,111
42
42
BEST CLASSICAL GAMETOCYTOCIDAL DRUGS: 8-AMIN0QUIN0LINES
ACTIVE ONLY IN P. VIVAX AND P. MALARIAE: 4-AMINOQUINOLINES,
MEPACRINE, QUININE
S u l f o n a m i d e - r e s i s t a n t s t r a i n s o f s o m e s p e c i e s o f
Plasmodia (e .g .
P. gallinaceum ) a r e u s u a l l y a l s o
r e s i s t a n t t o p r o g u a n i l a n d p y r i - m e t h a m i n e ( 7 , 1 0 1 ) .S t r a i n s r e s i s t a n t t o p y r i m e t h a - m i n e a n d p r o g u a n i l o r i t s t r i a z i n e d e r i v a t i v e a r e g e n e r a l l y n o t o r o n l y p a r t i a l l y r e s i s t a n t t o s u l f o
n a m i d e s ( 8 5 , 9 8 , 1 0 1 , 1 1 3 , 1 1 5 ,
1 2 2 , 1 2 6 ) .
D D S - r e s i s t a n t s t r a i n s a r e u s u a l l y r e s i s t a n t t o s u l f o n a m i d e s ( 8 , 8 7 -
8 8 , 9 0 , 1 2 2 ) .
U s u a l l y t h e r e i s n o c r o s s r e s i s t a n c e b e t w e e n s u l f o n a m i d e s o r s u l - f o n e s a n d a n t i m a l a r i a l s n o t b e -
longing to the group of the folic-
a c i d - a n t a g o n i s t s . F r e q u e n t l y t h e r e i s e v e n s o m e h y p e r s e n s i t i v i t y( 5 5 , 6 3 , 8 4 - 8 8 , 9 1 , 1 2 0 , 1 2 2 ) . r e v i e w s (7 , 5 8 , 1 0 7 - 1 0 9 ) . F i g . 2 t o 9 1)
a r e a p o o r a t t e m p t t o r e p r e s e n t g r a - p h i c a l l y t h e m a i n o b s e r v a t i o n o f c r o s s o r c o i n c i d e n t a l r e s i s t a n c e i n e x p e r i m e n t a l m a l a r i a d u e t o
Plasmodia
berghei, gallinaceum, cynomolgi a n d
2 )knowlesi t h a t h a v e b e e n r e p o r t e d .
T h e s e f i g u r e s m a k e n o c l a i m t o b e i n g c o m p l e t e o r p e r f e c t s i n c e I m a y h a v e . m i s s e d s o m e v a l u a b l e r e p o r t s . O n t h e o t h e r h a n d , t h e r e a r e s o m e m i n o r d i s c r e p a n c i e s i n t h e l i t e r a t u r e , u n - d o u b t e d l y d u e t o d i f f e r e n c e s i n t h e 3 ) t e c h n i q u e s u s e d f o r c r e a t i n g r e s i s t a n c e a n d t o t h e i n e v i t a b l e d i f f e r e n c e sa m o n g t h e s t r a i n s . 4 )
1 0 8 R e v . S o c . B r o s . M e d . T r o p . V o l . I — N ? 3
T a b l e IV
Sporontocidal activity
Sulfonamides have been found active as sporontocidal drugs in:
Parasite
References
P. falciparum
36,42
Sulfonamides have been found inactive as sporontocidal drugs in:
Parasite
References
P. falciparum
70
BEST CLASSICAL SPORONTOCIDAL DRUGS: PYRIMETHAMINE, PROGUANIL
ACTIVE BUT LESS PRACTICAL: 8-AMIN0QUIN0LINES
P u r i n e . c»n o | p y r i m i e í m e . p r& c u r & o r s
P A B —> F o l i c o c i d —> F o li’ o » c a c i d —4
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V P u n n e s
a n o
I p y n m i o l m e s
R ollo
P . b e r g h e i
A m o d ia q u in e
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1
6 3/ 8 4 /1 2 2
Q u in in e
• 6 3 / 8 4 / 1 2 0 / 1 2 2 'P ro g u a n il
T ria z in e
P y rim e th a m in e
5 5 / 6 3 / 8 4 / 1 2 2 -
M e p a c rin e
< * 1 2 2 f + + + *
<4 8 4 - - - - - - -
--<*122+ + + + + + +
* 4 - 5 5 / 6 3 / 8 4 / 1 2 2
' — 5 5 / 6 3 / 8 4 - -- - -
► P rim a q u in e
S u lfo n
a m id e s
F i g . 3 : P . b e r g h e i r e s i s t a n t t o
4 -a m Ín o q u Ín o lÍn e S .
C r o s s r e s i s t a n c e t o o t h e r a n t i m a l a r i a l s . ( T h e a r r o w s
g o f r o m t h e s u b s t a n c e t o w h i c h t h e s t r a i n h a s b e e n
m a d e r e s i s t a n t t o t h e s u b s t a n c e t e s t e d . )
R e s i s t a n c e I n c o n s t a n t l y
r e p o r t e d r e s i s t a n c e
N o r e s i s t a n c e
P . b e r g h e i
C h lo ro q u in e
F ig . 4 : P . b e r g h e i r e s i s t a n t t o t h e g r o u p
P r o g u a n
il-T r ia z in e - P y r im e t h a m in e .
C r o s s r e s i s t a n c e t o o t h e ra n t i m a l a r i a l s . ( T h e a r r o w s g o f r o m t h e s u b s t a n c e t o w h i c h
t h e s t r a i n h a s b e e n m a d e r e s i s t a n t t o t h e s u b s t a n c e t e s t e d . )
„
M e p a c rin e
► P rim a q u in e
R e s i s t a n c e
S l i g h t r e s i s t a n c e
I n c o n s t a n t l y
P . b e r g h e i
C h lo ro q u in e
F i g . 5 : P . b e r g h e i r e s i s t a n t t o t h e g r o u p
P r im a q u in e .
C r o s s r e s i s t a n c e t o o t h e r a n t i m a l a r i a l s . ( T h e a r r o w s
g o f r o m t h e s u b s t a n c e t o w h i c h t h e s t r a i n h a s b e e n
m a d e r e s i s t a n t t o t h e s u b s t a n c e t e s t e d . )
R e s i s t a n c e
S l i g h t r e s i s t a n c e
N o r e s i s t a n c e
F i g . 6 : P . b e r g h e i r e s i s t a n t t o t h e g r o u p
Q u i n i n e O r
M e p a c r i n e .
C r o s s r e s i s t a n c e t o o t h e r a n t i m a l a r i a l s .( T h e a r r o w s g o f r o m t h e s u b s t a n c e t o w h i c h t h e s t r a i n
h a s b e e n m a d e r e s i s t a n t t o t h e s u b s t a n c e t e s t e d . )
S l i g h t r e s i s t a n c e --- ►
N o r e s i s t a n c e
---S l i g h t h y p e r s e n s i t i v i t y o o o o o o o ^ .
P . g a llin a c e u m
C h lo ro q u in e
▲
Q u in in e
M e p a c rin e
F ig . 7 : P . g a l l i n a c e u m c r o s s r e s i s t a n c e .
( T h e a r r o w s g o f r o m t h e s u b s t a n c e t o w h i c h t h e s t r a i n h a s
b e e n m a d e r e s i s t a n t t o t h e s u b s t a n c e t e s t e d . )
R e s i s t a n c e
S l i g h t r e s i s t a n c e
I n c o n s t a n t l y
r e p o r t e d r e s i s t a n c e
N o r e s i s t a n c e
P . k n o w le s i
C h lo ro q u in e
Q u in in e
113
113-...
..
113
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-1 1 3
-1 -1 3 /-1 -1 5
F ig . 8 :
P . k n o w l e s i c r o s s r e s i s t a n t t o t h e g r o u p
P y r im e t h a m in e
-P r o g u a n il.
( T h e a r r o w s g o f r o m t h e s u b s t a n c e t o w h i c h t h e s t r a i n h a s
b e e n m a d e r e s i s t a n t t o t h e s u b s t a n c e t e s t e d . )
„
M e p a c rin e
.
*■ P rim a q u in e
S l i g h t r e s i s t a n c e
P . c y n o m o lg i
C h lo ro q u in e
Q u in in e
▲
1 0 5 /1 1 4
1.04
9 0 ,.1 1 4,r
M e p a c rin e
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1 2 6
...
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V
— 9 0 '
I P r o -54#
g u a n ii
P rim a q u in e
S u lfo n
a m id e s ,
F i g . 9 : P . c y n o m o l g i c r o s s r e s i s t a n c e .
( T h e a r r o w s g o f r o m t h e s u b s t a n c e t o w h i c h t h e s t r a i n h a s b e e n m a d e r e s i s t a n t t o t h e s u b s t a n c e t e s t e d . )
R e s i s t a n c e
I n c o n s t a n t l y
r e p o r t e d r e s i s t a n c e
Ma i o - J u n h o , 1 9G 7 R e v . S o c . B r a s . M e d . T r o p .
N o w t o p o t e n t i a t i o n . T h e f a c t t h a t s u l f a d i a z i n e a n d o t h e r p - a m i n o b e n z o i c c o m p e t i t o r s w i t h a n t i m a l a r i a l a c t i v i t y . a r e a b l e t o p o t e n t i a t e t h e a c t i o n o f p r o g u a n i l a g a i n s t b l o o d s c h i z o n t s o f
P. gallinaceum h a s b e e n k n o w n s i n -
c e t h e w o r k b y G r e e n b e r g i n 1 9 4 9 (4 7 , 4 9 - 5 0 ) . P r o g u a n i l a n d p y r i m e t h a - m i n e d o n o t p o t e n t i a t e e a c h o t h e r ( 1 0 1 ) . L a t e r o n , i t w a s p r o v e d t h a t t h e s a m e a p p l i e s i f t h e s u l f o n a m i d e is r e p l a c e d b y a s u l f o n e a n d / o r i f p r o g u a n i l i s r e p l a c e d b y p y r i m e t h a m i n e(4 -5 , 1 0 1 ) . A s i m i l a r p o t e n t i a t i o n h a s i n t h e m e a n t i m e a l s o b e e n c o n f i r m e d i n e x p e r i m e n t a l a n d h u m a n t o x o - p l a s m o s i s ( 3 4 , 4 4 , 5 9 ) . I n m a l a r i a , h o w e v e r , t h e r e h a d u n t i l 1 9 6 3 b e e n o n l y a f e w t e n t a t i v e a t t e m p t s t o t e s t t h e p o t e n t i a t i n g e f f e c t b e t w e e n s u l f o n a m i d e s a n d p y r i m e t h a m i n e i n m a n ( H u r l y i n 1 9 5 9 ( 6 2 ) ; M c G r e g o r , W i l l i a m s a n d G o o d w i n i n 1 9 6 3 , ( 8 0 ) .
I n 1 9 6 4 , D e G o w i n a n d P o w e l l ( 3 0 ) s h o w e d t h a t 2 ,0 g s u l f a d i a z i n e d a i l y f o r 5 d a y s g í v e n c o n c u r r e n t l y w i t h 5 0 m g p y r i m e t h a m i n e d a i l y f o r 3 d a y s c u r e d 5 o u t o f 6 v o l u n t e e r s i n f e c t e d w i t h t h e M a l a y a ( C a m p ) s t r a i n o f P .
falciparum r e s i s t a n t t o c h l o r o q u i -
n e , h y d r o x y - c h l o r o q u i n e , q u i n a c r i n e , c h l o r g u a n i d e , a n d p y r i m e t h a m i n e . P r e v i o u s t r i a l s w i t h t h e s a m e d o s e s o f s u l f a d i a z i n e a n d p y r i m e t h a m i n e g i- v e n s e p a r a t e l y h a d n o t b e e n s u c - c e s s f u l .O n e m o n t h l a t e r , i n D e c e m b e r 1 9 6 4 , L a i n g ( 6 7 ) r e p o r t e d o n t h e f i r s t r e - s u i t s o f h i s s t u d y o f t h e a n t i m a l a r i a l e f f e c t o f F a n a s i l ( R o 4 - 4 3 9 3 ) . T h i s s u l f o n a m i d e s h o w s t h e l o n g e s t p e r i o d o f e l i m i n a t i o n e v e r d e s c r i b e d i n m a n . I t h a s a h a l f - l i f e o f 1 0 0 t o 2 0 0 h o u r s .
( S u l f a d i a z i n e : 1 7 h o u r s ) . T h i s p e r - m i t s t h e r a p e u t i c a l l y s u f f i c i e n t b l o o d le v e i s t o b e m a i n t a i n e d b y w e e k l y a d - m i n i s t r a t i o n o f l o w d o s e s , e i t h e r o r a l - ly o r p a r e n t e r a l l y . T h e s l o w e l i m i n a t i o n i s n o t d u e t o a n y i n t e n t i o n a l c o n -
v e n t i o n a l m o d i f i c a t i o n o f t h e b a s i c m o l e c u l e ( e . g . N , — a c e t y l a t i o n ) o r t o t h e p h a r m a c e u t i c a l p í e s e n t a t i o n (e . g . r e p o s i t o r y i n j e c t i o n o r l a t e r e - l e a s e t a b l e t ) , b u t t o t h e i n t r i n s i c s t r u c t u r e o f t h e b a s i c m o l e c u l e i t s e l f . O r a l a b s o r p t i o n o f F a n a s i l i s a s r a p i d
a s t h a t o f t h e u s u a l s u l f o n a m i d e s . T h e s e t w o p r o p e r t i e s , r a p i d a b s o r p t i o n a n d s l o w e l i m i n a t i o n , t o g e t h e r w i t h t h e g o o d a c t i v i t y i t h a s s h o w n i n t h e u s u a l c h e m o t h e r a p e u t i c e x p e r i m e n t a l t e s t s ( 9 6 , 1 2 8 ) , h a v e j u s t i f i e d e x t e n s i v e c l i n i c a i t r i a l s w i t h t h e s u b s t a n c e i n t h e c o m m o n i n d i c a t i o n s o f t h e s u l f o n a m i d e s ( 1 , 2 5 , 6 4 ) , w i t h e s p e c i a l a t t e n t i o n t o t h o s e i n w h i c h s i n - g l e - d o s e t r e a t m e n t ( e . g . m e n i n g o c o c - c a l m e n i n g i t i s i n e p i d e m i c d e v e l o p i n g c o u n t r i e s ( 3 9 ) a n d l o n g - t e r m t r e a t - m e n t s e . g . l e p r o s y ( 3 ) , t r a c h o m a ( 4 0 ) , s y s t e m i c m y c o s e s ( 7 4 ) a r e m o s t i n d i c a t e d .
O n t h e b a s i s o f t h e e x p e r i e n c e g a i - n e d d u r i n g c l i n i c a i t r i a l s i n t h e t r e a t m e n t o f a b o u t 1 5 ,0 0 0 c a s e s ( s o m e 1 0 0 o f t h e m t r e a t e d c o n t i n u o u s l y f o r s e - v e r a l y e a r s ) i t c a n b e s t a t e d t h a t t h e t o l e r a n c e o f F a n a s i l i s a t l e a s t a s g o o d a s t h a t o f t h e m o s t h i g h l y r e p u t e d s u l f o n a m i d e s . T h e p o s s i b i l i t y o f o r a l w e e k l y a d m i n i s t r a t i o n m a k e s F a n a s i l q u i t e s u i t a b l e f o r c o m b i n e d t r e a t m e n t w i t h p y r i m e t h a m i n e .
T h e a c t i v i t y o f F a n a s i l i n e x p e r i m e n t a l m a l a r i a h a s b e e n s t u d i e d b y R i c h a r d s ( 9 4 ) ( T a b l e V ) . F a n a s i l s h o w e d g o o d a n t i m a l a r i a l a c t i v i t y a n d a m a r k e d p o t e n t i a t i o n w i t h p y r i m e t h a m i n e a g a i n s t s e n s i t i v e s t r a i n s a s w e l l a s a g a i n s t s t r a i n s o f
P. gallina
ceum
a n dP. berghei
r e s i s t a n t t o p y r i m e t h a m i n e , t r i a z i n e o r c h l o r o q u i - n e . T h e p y r i m e t h a m i n e - r e s i s t a n t s t r a i n o fP. gallinaceum
w a s s o m e w h a t l e s s s e n s i t i v e t o t h e p o t e n t i a t i n g m i x t u r e ( p y r i m e t h a m i n e + F a n a s i l ) t h a n t h e n o r m a l s t r a i n . H o w e v e r , t h e r e s i s t a n c e f a c t o r w a s o n l y 2 t o 5, a s c o m p a r e d w i t h > 3 0 0 f o r p y r i m e t h a m i n e a l o n e .1 1 8 R e v . S o c . B i a s . M e d . T r o p . V o l . I — N ? 3
F a n a s i l ( 2 0 m g / k g x 7 ) a n d F a n a s il - p y r i m e t h a m i n e ( 2 . 6 m g k g -j- 0 . 0 0 4 m g / k g x 7 ) w e r e a l s o e f f e c t i v e a g a i n s t i n f e c t i o n p r o d u c e d b y
P. gal
linaceum sporozoites.
T r e a t e d c h i c k s r e m a i n e d fr ee fr o m p a r a s ite s fo r t h e d u r a t i o n o f t h e e x p e r i m e n t ( 3 5 d a y so f o b s e r v a t io n ) , w h e r e a s t h e C o n tro ls
d i e d w it h in 17 d a y s ( 9 4 ) . I t s e e r n s
th e r e fo r e t h a t th e r e m a y a l s o b e a
p o t e n t i a t i o n o f t h e c a u s a i p r o p h y la c -t i c e f f e c -t .
T r e a t m e n t o f
acute malaria
w i t h F a n a s i l a l o n e o r c o m b i n e d w i t h p y r i m e t h a m i n e :a)
P. falciparum'.
L a i n g ( 6 8 , 7 1 ,7 2 ) , w o r k i n g i n A m a n i , T a n z a - n i a , i . e . i n a n a r e a w h e r e p y r i m e t h a m i n e r e s i s t a n c e i s k n o w n t o o c c u r , h a s r e p o r t e d t h e f o l l o - w i n g r e s u l t s :
A t o t a l o f 1 0 5 “ s e m i - i m m u n e ” B a n t u A f r i c a n s s e e k i n g t r e a t m e n t f o r f e v e r w e r e t r e a t e d w i t h o n e d o s e o f F a n a s i l (1 g ) a l o n e ( 4 5 c a s e s ) o r w i t h o n e d o s e o f 5 0 0 m g F a n a s i l i n c o m b i n a t i o n w i t h 1 2 .5 m g p y r i m e t h a m i n e ( 4 5 c a s e s ) o r w i t h o n e d o s e o f c h l o r o - q u i n e ( 2 0 0 m g i . m . o r 6 0 0 m g o r a l l y ) ( 1 5 c a s e s ) a n d t h e r e a f t e r a d i a g n o s i s o f a c u t e
falciparum
m a l a r i a w a s m a d e b y m e a n s o f p a r a s i t e c o u n t s f r o m t h i c k b l o o df i l m s . T h e r e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e V I . I n t h e g r o u p r e c e i v i n g F a n a s i l + p y r i m e t h a m i n e , a s e - x u a l p a r a s i t e m i a w a s c l e a r e d i n 8 8 % o f t h e p a t i e n t s w i t h i n 4 8 h o u r s c o m p a r e d t o o n l y 3 0 % i n t h e g r o u p r e c e i v i n g F a n a s i l a l o n e . I n a n o t h e r e x p e r i e n c e , t w o
s m a l l c h i l d r e n w h o h a d n o t r e s - p o n d e d t o 5 0 m g D D S d i d r e s - p o n d t o 2 5 0 m g F a n a s i l a l o n e
( 6 9 ) .
I n a n u n p u b l i s h e d s t u d y c a r - r i e d o u t r e c e n t l y i n M a l a y a . L a i n g ( 7 2 ) t r i e d F a n a s i l a l o n e o r w i t h p y r i m e t h a m i n e i n 6 2 “ s e m i - i m m u n e ” p a t i e n t s s u f f e r - i n g f r o m a c u t e m a l a r i a d u e t o
P. falciparum . T h e r e s u l t s a r e
s h o w n i n T a b l e V I I . T h e t r e a t m e n t w a s c o n s i d e r e d t o b e a f a i l - u r e i n t h o s e c a s e s w h e r e a s e x u a l p a r a s i t e m i a w a s p r e s e n t o n t h e s e v e n t h d a y o f o b s e r v a t i o n o r w h e r e t h e r a p e u t i c i n t e r v e n t i o n w i t h a n o t h e r a n t i m a l a r i a l d r u g w a s n e c e s s a r y i n t h e i n t e r e s t o f t h e p a t i e n t . A f t e r a s i n g l e d o s e o f 1 g F a n a s i l g i v e n t o 9 i n d i v i d u a i s t h e r e w a s o n e f a i l u r e . C le a - r a n c e o f a s e x u a l p a r a s i t e m i a w a s s o m e w h a t s l o w e r t h a n i n A f r i c a n p a t i e n t s ( a v e r a g e 3 . 1 d a y s c o m p a r e d w i t h 2 . 3 d a y s ) . V a r i o u s c o m b i n a t i o n s o f F a n a s i l ( 2 0 0 m g t o 1 g ) w i t h p y r i m e t h a m i n e (2 5 t o 5 0 m g ) g a v e s i m i l a r r e s u l t s i n 5 3 p a t i e n t s ( 6 f a i l u r e s ) w i t h a n a v e r a g e d u r a t i o n o f p a r a s i t e m i a o f 2 . 2 d a y s . A m o n g t h e f e w p a t i e n t s r e c e i v i n g t h e h i g h e s t d o s e o f 1 g F a n a s i l -I- 5 0 m g p y r i m e t h a m i n e t h e r e w e r e n o
f a i l u r e s . 4 p a t i e n t s w h o h a d e a r l y r e c r u d e s c e n c e s o f p a r a s i t e m i a a n d f e b r i l e s y m p t o m s a f t e r t r e a t m e n t w i t h c h l o r o q u i n e ( 1 . 5 — 2 . 0 g o r a l l y o v e r 3 t o 4 d a y s i n 3 a d u l t s a n d 0 . 2 8 0 g p a r e n t e r a l - l y i n a t w o y e a r o l d g i r l ) w e r e a l s o t r e a t e d w i t h a s i n g l e d o s e o f F a n a s i l + p y r i m e t h a m i n e (1 g F a n a s i l + 2 5 m g p y r i m e t h a m i n e f o r t h e a d u l t s a n d 2 5 0 m g F a n a s i l + 6 ,2 5 m g p y r i m e t h a m i n e f o r t h e c h i l d ) ; t h r e e o f t h e p a t i e n t s w e r e “ a p p a r e n t l y c u r e d ” a n d o n e ( a n a d u l t ) t o w h o m p y r i m e t h a m i n e w a s g i v e n 3 d a y s p r i o r t o F a n a s i l s h o w e d n o r e s p o n s e t o t h e d o s e o f p y r i m e t h a m i n e , w h e r e a s a f t e r F a n a s i l s c a n t y a s e x u a l p a r a s i t e m i a p e r - s i s t e d f o r 7 d a y s . A m o n g 3 6 p a t i e n t s t r e a t e d w i t h 6 0 0 t o 2 ,5 0 0
m g c h l o r o q u i n e t h e r e w e r e 11 f a i l u r e s .
I n B a n g k o k , H a r i n a s u t a (5 2 ) g a v e F a n a s i l a l o n e o r i n c o m b i
-T a b l e V
The antlmalarial activity against drug sensitive and drug
resistant strains of P. gallinaceum and P. berghei*
Results expressed as the levei of drug which reduoes the
parasitemia to 50# of the untreated Controls
(BD
cjq)
(Richards^*)
ED
50
(mg/kg x 7 orally)
Drug
P. gallinaceum
P. berghei
Pyrime thamine
Pyr ime thamine
Triazine
Chloroquine
Chloroquine
sensitive
resistant
resistant
sensitive
resistant
< ' i '
strain
> 300
X> 25 x
strain
>
12
x
Pyrimethamine
0.03
>
10
-
0.15
0.15
Sulphorthomidine
20.0
25
25
1.0
1.0
Sulphorthomidine
2.6
+
5 +
0.1
+
0.1
+
+ pyrimethamine
0.004
0.02
0.0125
0.0125
T a b l e V I
Aver
age duration of asexual parasitaemia of P. falciparum and fever after
71 72
treatment with Fanasil alone and in combination with pyrimethamine (Laing, Tanzania ’
)
Drug
No. of Pats.
Failures*
Mean duratic>n in days
Parasitaemia
Fever
Fanasil **
1 g
45
7
2.3
2
(19 cases)
Fanasil 500 mg ***
Pyrimethamine 12.5 mg
45
0
1.8
1.5
( 9 cases)
Chloroquine
200 mg i.m. or
600 mg orally
15
0
1.7
-* Parasites still present in blood films on the 7th day or other
drug required before the 7th day.
Effect of Fanasil given alone or in combination with Daraprim or chloroquine
C p
to adult patients--wi-th ehloroquine-resistant falciparum inalaria (Harinasuta, Thailand )
T a b l e V I I I
Drug regimen
(single dose)*
No. of
patients
treated
Successes
Failures
Average duration of parasitemia
+ fever in davs (excl. failures)
cured
cleared**
C.T.E.
P.T.E.
Parasitemia
Fever
Fanasil 1 g
16
9
2
-
5
5
2.1
Fanasil 1.5 g
7
2
2
2
1
4.6
2.3
Fanasil 250 mg
+
Daraprim 12.5 mg
6
4
1
1
-
4
2
Fanasil 250 mg
+
Daraprim 25 mg
15
10
-
2
3
3.6
1.7
Fanasil 0.5 g
+
Daraprim 25 mg
5
1
2
2
-4.1
0.6
Fanasil 1 g
+
Chloroquine 1.5 g
(in 3 days)
17
13
-
2
2
4
1.5
* except for chloroquine
**
with a follow-up of less than 28 days
Ma i o - J u n h o , 1 9 6 7 R e v . S o c . B r o s . M e d . T r o p . 1 2 3
m i n a r y r e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e V I I I . O n t h e b a s i s o f c l i n i c a i r e s p o n s e a n d d u r a t i o n o f p a r a - s i t e m i a , t h e b e s t r e s u l t s w e r e o b - t a i n e d w i t h t h e f o l l o w i n g c o m - b i n a t i o n s : A ) 1 g F a n a s i l ( s i n g l e d o s e ) + 1 . 5 g c h l o r o q u i n e i n t h r e e d a y s ) ; B ) 0 . 5 g F a n a s i l + 2 5 m g p y r i m e t h a m i n e i n a s i n g l e d o s e . T h e l a t t e r h a s t h e p r a c t i c a l a d v a n t a g e o f b e i n g a o n e - d o s e t h e r a p y . S i n c e d u r a t i o n o f p a r a s i t e m i a i s l o n g e r t h a n t h a t s e e n a f t e r c h l o r o q u i n e i n c h l o r o q u i n e - s e n s i , t i v e c a s e s , f u r - t h e r t r i a l s a r e b e i n g c a r r i e d o u t w i t h h i g h e r d o s e s o f t h e c o m b i n a t i o n F a n a s i l + p y r i m e t h a m i n e .
S e n s i t i v i t y t o c h e m o t h e r a p y o f s e v e n s t r a i n s o f
P. falciparum
f o u n d i n f o u r B r a z i l i a n r e g i o n s , i n p a t i e n t s w h o d i d n o t r e s p o n d s a t i s f a c t o r i l y t o c h l o r o q u i n e , w a s s t u d i e d b y L o p e s a n d R o d r i g u e s d a S i l v a ( 7 5 ) i n 2 5 n e u r o s y p h i l i - t i c p a t i e n t w i t h b l o o d - i n d u c e d m a l a r i a . A li s e v e n s t r a i n s s h o w e d r e s i s t a n c e t o t h e s t a n d a r d “ f i e l d —t e s t ” d o s e ( 1 0 m e / k e o f c h l o r o q u i n e r e c o m e n d e d b y W H O f o r p r e l i m i n a r y s e l e c t i o n o f s u s - p e c t e d c h l o r o q u i n e - r e s i s t a n t s t r a i n s ) . T h r e e o f t h e s e v e n s t r a i n s t u r n e d o u t t o b e o n l y p a r t i a l l y c h l o r o q u i n e - r e s i s t a n t , s i n c e p a r a s i t e m i a d i s a p p e a r e d a f t e r a h i g h e r d o s e o f c h l o r o q u i n e (3 g i n 3 d a y s ) . T h e o t h e r f o u r s t r a i n s w e r e c o n s i d e r e d a s f u l l y r e s i s t a n t t o c h l o r o q u i n e ; t w o o f t h e m w e r e a l s o r e s i s t a n t t o p y r i m e t h a m i n e , a n d a t l e a s t p a r t i a l ly , t o q u i n i n e . T h e s e t w o l a s t s t r a i n s ( P o L, a n d P o ::) , i. e ., t h o s e f u l l y o r p a r t i a l l y r e s i s t a n t t o t h e t h r e e a b o v e m e n t i o n e d m a j o r a n t i m a l a r i a l s , w e r e s e n s i t i v e t o F a n a s i l c o m b i n e d w i t h p y r i m e t h a m i n e . A s s h o w n i n T a b l e I X , t h e
t h e r a p e u t i c r e s p o n s e ( 8 c a s e s ) , h o w e v e r , t o o k p l a c e r a t h e r s l o w - l y . C l i n i c a i r e s p o n s e w a s a c h i e - v e d i n 4 t o 8 d a y s , t h e t r o p h o z o i
-t e s d i s a p p e a r e d f r o m -t h e b l o o d i n 4 t o 6 d a y s a n d t h e g a m e t o c y t e s i n a b o u t a m o n t h .
A l m e i d a , B r a z i l , ( 2 ) h a s r e p o r t e d o n t h e p r e l i m i n a r y r e s u l t s o f a n e x t e n s i v e s t u d y b e i n g c a r r i e d o u t i n c a s e s o f s p o n t a n e o u s m a l a r i a . T h e p a t i e n t s a r e f o l l o w e d
u p f o r 6 d a y s a f t e r r e c e i v i n g o n e o f t h e t h r e e f o l l o w i n g t r e a t - m e n t s : G r o u p A ) 10 m g / k g c h l o r o q u i n e , 5 d a y s l a t e r 10 m g k g c h l o r o q u i n e a n d 5 m g k g c h l o r o q u i n e o n e a c h o f t h e 2
f o l l o w i n g d a y s ( t o t a l d o s e 3 0 m g / k g i n 8 d a y s ) . G r o u p B ) 4 0 m g / k g c h l o r o q u i n e i n 4 d a y s . G r o u p C ) 1 g F a n a s i l a n d 5 0 m g p y r i m e t h a m i n e o n t h e f i r s t d a y a n d 0 ,5 g F a n a s i l o n t h e f o l l o w i n g d a y . A c c o r d i n g t o t h e p r e l i m i n a r y r e s u l t s ( 1 9 7 c o u r s e s o f t r e a t m e n t i n 1 7 8 p a t i e n t s f o l l o w e d ) , s o m e c a s e s o f t h e g r o u p s
A a n d B h a v e s h o w n r e c r u d e s - c e n c e s d u r i n g t h e f o l l o w - u p p e - r i o d . I n t h e g r o u p C ( 1 4 c a s e s a l r e a d y o b s e r v e d o v e r 6 0 d a y s ) 4 c a s e s b e c a m e n e g a t i v e d u r i n g t h e f i r s t d a y o f t r e a t m e n t a n d t h e o t h e r 1 0 c a s e s d u r i n g t h e s e c o n d o n e . A l i o f t h e m r e - m a i n e d n e g a t i v e o v e r t h e f o l l o w - u p p e r i o d .
P e r i n g l e a n d L a n e ( 8 9 ) , T a n z a n i a , h a v e r e p o r t e d o n t h e r e s u l t s o b t a i n e d w i t h 2 5 0 m g F a n a s i l i n 9 s c h o o l c h i l d r e n w h o d e v e l o p e d o n e o r t w o c l i n i c a i f i t s o f
falciparum
m a l a r i a t h r e e t o s i x m o n t h s a f t e r t h e i n j e c - t i o n o f t h e r e p o s i t o r y a n t i m a l a r i a l s c y c l o g u a n i l p a m o a t e , o r D A D D S , o r b o t h ( T a b l e X ) . B v t h e f o u r t h d a y a f t e r t h e d o s e o f F a n a s i l t r o p h o z o i t e s h a d d i s a p p e a r e d f r o m t h e b l o o d i n a l i c a s e s .T a b l e I X
Ther
apeutlo response to the assoclatlon
Ro 4-4393 + Pyrimethamine
( L o p e s a n d d a
Silva, Brazil*^)
Ho* of
patlent
Ro 4-4393/2
+ pyrimethamine
Clinicai
Parasitemia
F39POZ1SG
Pft
Pfg
18
500
mg +
50
mg
5 d
5 d
5 d
30
d
13
Idem
5 d
4 d
30
d
21
Idem
6
d
5 d
28 d
8
1 g + 50 mg
3 d
5 d'
4 d
11
d*
25
Idem
8
d
5 d
24 d*
26
Idem
4 d
4 d
8
d*
27
Idem
5 d
5 d
7 d*
19
Idem
5 d
6
d
17 d*
* under observation
.
I Í ;
Pft = trophozoites (P. falciparum)
Pfg = gametocytes (P. falciparum)
Table X
Results obtained with a single dose of 250 mg Fanasil'in 7 patients having developed
clinicai falciparum malaria 3 to 6 months after the injection of a repository anti
malarial (cycloguanyl pamoate, diacetyldiaminodiphenylsulfone or both)
(Pringle and Lane, Tanzania )
Subject
code
numberj
Age in
years
Repository
drug
Dose of
rep.drug
in mg/kg.
Interval after
injection of
rep. drug:
Trophozoite counts per cu. mm. on
post-treatment .days
Pre-treatment:
Day 1
Day 2
Day 3
Day 4
BB/10
12
Cl-501
10.8
D +
85
7.440
Neg.
Neg.
Neg.
Neg.
AB/ 4
9
II
12.4
D + 137
17.200
65
Neg.
Neg.
Neg.
AB/21
10
If
11.8
D + 179
80.360
32
112
48
Neg.
AY/27
8
Cl-556
8.4
D + 148
8.400
14.520
Neg.
Neg.
Neg.
II
11
II
I
I
D + 199
2.880
3J60
Neg.
Neg.
Neg.
AY/17
8
It
7.0
D + 200
4 4.560
4800
2.500
3.240
Neg.
AG/ 5
9
Cl-564
14.3
D + 140
8.800
820
Neg.
Neg.
Neg.
II
It
I
I
II
D + 196
21.600
L640
Neg.
Neg.
Neg.
1 2 6 R e v . S o c . B r a s . M e d . T r o p . V o l . 1 — N ° 3
F a n a s i l , 5 w e r e f a i l u r e s . O u t o f 1 4 t r e a t e d w i t h F a n a s i l + p y r i m e t h a m i n e 2 w e r e f a i l u r e s . H o - w e v e r , o n t h e a v e r a g e t h e p a r a s i t e m i a d i s a p p e a r e d a s q u i c k l y
a s i n
falciparum
c a s e s t h a t r e s - p o n d e d . H i g h e r d o s e s s h o u l d b e t r i e d i n v i e w o f t h e f a c t t h a t a n o t h e r i n v e s t i g a t o r i n I n d o n é s i a h a s o b t a i n e d p r e l i m i n a r y r e s u l t s i nP. vivax w h i c h a r e a t
l e a s t a s g o o d a s t h o s e h e o b t a i n e d i nP. falciparum ( 6 1 ) .
c )
P. malariae and P. ovale.
T h es c a n t y m a t e r i a l a v a i l a b l e o n t h e s e t w o s p e c i e s s e e m s t o i n d i - c a t e t h a t t h e y r e s p o n d w o r s e t o F a n a s i l t h a n
P. falciparum, b u t
t h a t t h e a s s o c i a t i o n F a n a s i l + p y r i m e t h a m i n e i s a c t i v e .Suppressive treatm ent w i t h F a n a s i l
a l o n e a n d c o m b i n e d w i t h p y r i m e t h a m i n e .a )
P. falciparum .
T h e e f f e c t o f s i n g l e a n d w e e k l y a d m i n i s t r a t i o n o f F a n a s i l , p y r i m e t h a m i n e , a n d t h e i r c o m b i n a t i o n o n p a r i a s i t e - m i a d u e t oP . falciparum
i n s c h o o l c h i l d r e n w a s e x t e n s i v e l y s t u d i e d b y L a i n g i n T a n z a n i a ( 6 6 , 7 2 ) . T h e r e s u l t s a r e s u m - m a r i z e d i n T a b l e X I . I t s e e m s t h a t i n s c h o o l c h i l d r e n d o s e s a s l o w a s 1 2 5 m g F a n a s i l w e e k l y w e r e c a p a b l e o f s u p p r e s s i n g a s y m p t o m a t i c a s e x u a l p a r a s i t e m i a i n t h e g r e a t m a j o r i t y b u t n o t i n a l i c a s e s . N o f a i l u r e s w e r e s e e n w h e n t h i s d o s e ( o r e v e n l e s s ) w a s c o m b i n e d w i t h 6 . 2 5 o r 1 2 . 5 m g p y r i m e t h a m i n e . P y r i m e t h a m i n e a l o n e w a s n o t e f f e c t i v e s i n c e 3 8 % a n d 1 8 % o f t h e c h i l d r e n s t i l l h a d a s e x u a l p a r a s i t e m i a 7 d a y s a f t e r o n e d o s e o f 2 5 a n d 7 5 m g r e s p e c t i - v e l y . E v e n a f t e r 4 t o 6 w e e k l y d o s e s o f 2 5 m g p y r i m e t h a m i n e , 2 7 % o f t h e c h i l d r e n w e r e s t i l l p o s i t i v e .I n t h e s a m e h o l o e n d e m i c a r e a i n N o r t h e a s t e r n T a n z a n i a , P r i n
-g l e a n d L a n e ( 8 9 ) h a d t h e o p - p o r t u n i t y o f t e s t i n g t h e s u p p r e s s i v e e f f e c t o f F a n a s i l a n d D a p s o n e o n b r e a k - t h r o u g h p a r a - s i t e m i a s a m o n g c h i l d r e n p r e - v i o u s l y i n j e c t e d w i t h o n e o f t h e a b o v e m e n t i o n e d r e p o s i t o r y a n - t i m a l a r i a l a g e n t s . T h e s e s u b s - t a n c e s h a d b e e n a d m i n i s t e r e d d u r i n g a d r u g t r i a l c o n d u c t e d 5 m o n t h s p r e v i o u s l y . A s s h o w n iin T a b l e X I I a s i n g l e d o s e o f 1 0 0 m g F a n a s i l w a s f i r s t g i v e n t o p a t i e n t s o f t h e b i g u a n i d e a n d s u l f o n e g r o u p s . O u t o f 3 4 t r o - p h o z o i t e c a r r i e r s , o n l y t w o h a d s c a n t y p a r a s i t e m i a o n e w e e k l a - t e r , w h e r e a s 13 w e r e a g a i n p o s i t i v e a f t e r o n e m o n t h . A t t h a t t i m e t h e p a t i e n t s o f t h e s e t w o g r o u p s r e c e i v e d o n e 1 0 0 m g d o s e o f D a p s o n e w h i c h f a i l e d t o s u p - p r e s s p a r a s i t e m i a i n 2 c a s e s . T w o a n d a h a l f m o n t h s l a t e r , t h e t h r e e g r o u p s ( b i g u a n i d e , s u l f o n e a n d c o m b i n e d ) w e r e g i v e n e i t h e r 1 0 0 m g F a n a s i l ( 6 8 p a t i e n t s ) o r 1 0 0 m g D a p s o n e ( 5 4 p a t i e n t s ) . F i f t y d a y s l a t e r t h e s a m e p a t i e n t s r e c e i v e d 5 0 m g F a n a s i l o r D a p s o n e . F r o m t h e o v e r a l l r e s u l t s i t a p p e a r s t h a t F a n a s i l w a s t h e m o r e e f f e c t i v e d r u g i n s u p p r e s s i n g s u c h b r e a k - t h r o u g h p a r a s i t e m i a s .
T a b l e X I
Effect of Fanasil and pyrimethamine given alone or in combination
against pyrimethamine-resistant Plasmodium falciparum in semi-
immune schoolchildren with a pre-treatment parasite incidence of
over 255^ (Laing, Xanzania^*^ )
No. of children
Dosace
examined
i»osage
No. of children
with trophozoites
Fanasil alone
176
500 mg/week for 4-6 weeks
2
140
250 mg/week for 8 weeks
1 (after 2 doses)
0 (after 4 doses)
2 (after 8 doses)
126
125 mg x 1
0 (1 P. ovale)
37
100 mg x 1
4
36
75 mg x 1
1
35
50 mg x 1
2
33
25 mg x 1
3
Fanasil (F) + pvrimethamine (P)
178
F 500 mg + P 25 mg once
weekly for 4-6 weeks
0
159
F 250 mg + P 12.5 mg/week
for 8 weeks
0 (after 2 doses)
1 (after 4 doses)
0 (after 6 & 8 d.)
125
F 125 mg + P 12.5 mg x 1
0
54
F 100 mg + P 12.5 mg x 1
0
83
F
7 5 mg + P 1 2 . 5 m g x l
0
39
F 50 mg + P 12.5 mg x 1
2
37
F 25 mg + P 12.5 mg x 1
4
39
F 125 mg + P 6.25 mg x 1
0
29
F 100 mg + P 6.25 mg x 1
0
33
F 75 mg + P 6.25 mg x 1
1
Pvrimethamine alone
133
122
12.5 mg for 8 weeks
75 mg x 1
17 (after 2 doses)
19 (after 4 doses)
17 (after 6 doses)
16 (after 8 doses)
22 (18/.)
123
25 mg x 1
47 (38/.)
684
25 mg/week for 4-6 weeks
184 (27?í)
Untreated
T a b l e X I I
Resp
onse of asymptomatic parasitemias occurring among children (previously injectedL
with a repository antimalarial) to single doses of Fanasil or Dapsone
(Pringle and Lane, Tanzania®^)
Drug and
Type of re
pository drug
Days since
injection
No. of
patients
Patients with trophozoites, of P. falciparum
before and after thõ "super-treatment"
dose
Before treatment
One week later
Fanasil
Biguanide
150
57
16
1 *
100 mg
Sulfone
53
18
1 *
Dapsone
Biguanide
182
59
6
0
100 mg
Sulfone
59
7
2
Fanasil
100 mg
Biguanide
Sulfone
Combined
254
28
22
18
13
10
11
0
0
0
Dapsone
100 mg
Biguanide
Sulfone
Combined
254
13
21
20
6
8
6
1
3
0
Fanasil
50 mg
Biguanide
Sulfone
Combined
505
29
22
18
13
10
11
0
0
0
Dapsone
50 mg
Biguanide
Sulfone
Combined
305
13
24
19
6
10
10
0
1
0
Ma i o - J u n h o , 1 9 6 7 R e v . S o c . B r o s . M e d . T r o p . 1 2 9
T h e u n t r e a t e d C o n t r o l s s h o w e d c o n t i n u i n g
falciparum
p a r a s i t e m i a i n 6 9 t o 8 1 % o f t h e c a s e s t h r o u g h o u t t h e t r i a l . B o t h r e - g i m e n s o f F a n a s i l w e r e f o u n d t o b e h i g h l y e f f e c t i v e a g a i n s t a s e x u a lP. falciparum p a r a s i t e m i a
a s f r o m t h e f i r s t w e e k w h e n a l i c a s e s w e r e n e g a t i v e . I n t h e F a n a s i l g r o u p s , t h e h i g h e s t i n c i - d e n c e o f c h i l d r e n w i t h t r o p h o - z o i t e s w a s 2 % a f t e r 4 w e e k s ( i n t h e s i n g l e d o s e g r o u p ) , w h e r e a s i n t h e c h l o r o q u i n e g r o u p t h e i n - c i d e n c e o f p o s i t i v e c a s e s w a s 5 ' / a f t e r o n e w e e k a n d p r o g r e s s i v e l y i n c r e a s i n g t o 1 6 % a f t e r 4 w e e k s . b ) P .
malariae.
S h u t e a n d D o w -l i n g ( 1 1 0 ) a l s o r e g i s t e r e d q u i t e a h i g h p r e - t r e a t m e n t i n c i d e n c e o f a s e x u a l p a r a s i t e m i a d u e t o
P
.malariae d u r i n g t h e s u r v e y s i n
t h e a b o v e m e n t i o n e d N i g e r i a n s c h o o l s . T h e r a t e s o f p o s i t i v e c a s e s b e f o r e a n d a f t e r t r e a t m e n t a r e g i v e n o n t h e e x t r e m e r i g h t o f T a b l e X I I I w h i c h s h o w s a r a t e o f 10 t o 1 5 % p r i o r t o t r e a t m e n t , i n c r e a s i n g t o 19Çv a f t e r 4 w e e k s i n t h e c o n t r o l g r o u p . T h i s t a b l e a l s o s h o w s t h a t t h e e f f e c t o f c h l o r o q u i n e o n P .malariae
w a s e n t i r e l y s a t i s f a c t o r y a n d t h a t b o t h r e g i m e n s o f F a n a s i l w e r e a l m o s t a s e f f e c t i v e a s c h l o r o q u i n e .R e c e n t ( u n p u b l i s h e d ) w o r k c a r r i e d o u t i n I n d o n é s i a ( 6 1 ) i n - d i c a t e s t h a t F a n a s i l g i v e n a l o n e o r t o g e t h e r w i t h p y r i m e t h a m i n e i s c a p a b l e o f c o m p l e t e l y s u p p r e s s i n g P .
malariae p a r a s i t e m i a
b y t h e s e c o n d w e e k a f t e r t h e f i r s t d o s e . C o n f i r m a t o r y t r i a l s a r e b p i h g u n d e r t a k e n .c ) P .
vivax, and P. ovale. T h e n u m
b e r o f C a s e s t r e a t e d w i t h F a n a s i l i s t o o s m a l l t o p e r m i t e v a l u a - t i o n o f t h e r e s u l t s . I n A f r i c a , L a i n g ( 7 2 ) o b s e r v e d t h e e m e r - g e n c e o f P .ovale i n 2 p a t i e n t s
h a v i n g r e c e i v e d w e e k l y d o s e s o f 2 5 0 m g F a n a s i l . I n a n o t h e r c a s e t r o p h o z o i t e s p e r s i s t e d a f t e r o n e d o s e o f 1 g F a n a s i l . S h u t e a n d D o w l i n g ( 1 1 0 ) o b s e r v e d p e r-s i -s t e n c e o f P .
ovale i n 6 s c h o o l
c h i l d r e n t r e a t e d w i t h F a n a s i l .I n 3 f u r t h e r c a s e s t h e t r o p h o z o i t e s a p p a r e n t l y e m e r g e d d u r i n g s u p p r e s s i v e t r e a t m e n t w i t h F a
n a s i l . I n I n d o n é s i a , c l e a r a n c e o f P .
vivax
p a r a s i t e m i a s e e m s t o h a v e b e e n r a t h e r s l o w , c o m p l e t e c l e a r a n c e h a v i n g b e e n a c h i e v e d 3 w e e k s a f t e r t h e b e g i n n i n g o f t r e a t m e n t w i t h F a n a s i l , w i t h o r w i t h o u t p y r i m e t h a m i n e , g i v e n a s a s i n g l e d o s e o r o n c e w e e k l y .Gametocytocidal effect:
A c c o r d i n gt o t h e f i n d i n g s r e p o r t e d b y S h u t e a n d D o w l i n g ( 1 1 0 ) a n d b y L a i n g ( 6 6 , 7 2 ) , F a n a s i l h a s a c t u a l l y n o g a m e t o c y t o c i d a l e f f e c t s , t h e s l o w d i s a p e a r a n c e o f s e x u a l f o r m s o f P .
falcivarum
b e i n g t h e r e s u l t M t h e s c h i z o n t i c i d a l a c t i o n o f t h e d r u g .Effect on sporogony: I n v e s t i g a t i o n s
w e r e c a r r i e d o u t b y L a i n g ( 7 0 , 7 2 ) t o d e t e r m i n e t h e e f f e c t o f F a n a s i l a l o n e a n d c o m b i n e d w i t h p y r i m e t h a m i n e o nfalciparum s p o r o g o n y . B a t c h e s o f
l a b o r a t o r y - b r e d
Anopheles gambiae
T a b l e X I I I
Effect of Panas11 and chloroquine on asexual parasitemia in
African schoolchildren of 6 to 14 years (control group 6 to 11 years) (Shute and Dowling,Nigeria
)
Drug and dosage
Blood surveys
No. of
patients
examined
P. falciparum
P. malariae
Positive
Rate
f»
Positive
Rate ?£
Fanasil 500 mg
once a week for
4 weeks
Before treatment
after: 1 week
2 weeks
3 weeks
4 weeks
209
195
194
189
185
161
0
0
1
1
77
mm
0.5
0.5
21
5
0
0
0
10
3
N
