Instituto de Físi a de São Carlos
Departamento de Físi a e Informáti a
Modelos Evolu ionários de Envelhe imento Biológi o
Nazareno Getter Ferreira de Medeiros
Tese apresentada aoInstitutode Físi a deSão
Carlos, Universidade de São Paulo, para
ob-tenção do Título de Doutor em Ciên ias:
Fí-si a Bási a
Orientador: Prof. Dr. Roberto Ni olau Onody
São Carlos
Modelos Evolu ionários de Envelhe imentoBiológi o/Nazareno Getter
Ferreira de Medeiros. -- São Carlos, 2001
119 p.
Tese (Doutorado) - - Institutode Físi ade São Carlos,2001.
Orientador: Prof. Dr. Roberto Ni olau Onody
1. Me âni aEstatísti a. 2. Envelhe imento Biológi o.
•
À minha querida Tereza.•
Ao arissímoProf. Roberto Ni olauOnody pelaorientação, dedi ação eamizade.•
Aosestimadosamigos,HenriqueFreire,JoãoVítor,ReginaldoZara,CarlosAlberto, Claudia Bonardi,Cristiane Barbieri, MariadoRosário, MariaSuzana, EdnalvaVi-dotto ePauloAlexandre, pelas agradáveishoras quesuas ompanhiasme
propor i-onaram.
•
A todos os olegasde trabalho, espe ialmenteaoPaulo Roberto,Viviane,Fabrí io, Vivaldo eMar elinho.Este trabalhofoi nan iado pelo Conselho Na ional de
DesenvolvimentoCientí oeTe nológi o(CNPq)epela
FundaçãodeAmparoàPesquisadoEstadodeSãoPaulo
As teorias existentes para o estudodofen menode envelhe imentobiológi osão
divididas basi amente em duas ategorias: teorias bioquími as e teorias evolu ionárias.
As teorias bioquími as asso iam o envelhe imento a danos que podem o orrer nas
é-lulas, te idos, orgãos e às imperfeições dos me anismos bioquími os responsáveis pela
manutenção da vida. As teorias evolu ionárias, por sua vez, expli am o envelhe imento
sem re orrerem a me anismos bioquími os espe í os. Elas são de natureza
hipotéti o-dedutivaasso iandooenvelhe imentoaoresultadode umahistóriade vida,ajustadapelo
pro essodeseleçãonatural,quegaranteaperpetuaçãodeumaespé ie. Porapresentar
es-tas ara terísti as, asteorias evolu ionárias sãomais adequadas àutilizaçãodos métodos
daFísi a. Todonosso trabalhoserá desenvolvido à luzdestas teorias.
Na primeira parte deste trabalho fazemos uma rápida dis ussão a er a das
di- uldades em se determinar om rigor, propriedades biológi as que possam ser usadas
om e iên ia no pro esso de quanti açãodo envelhe imento. Mostramos que uma das
formasmais e ientes para adete ção doenvelhe imentoépormeiodaanálisedas taxas
demortalidade,realizadas omaajudade tabelasatuarias. Estastabelasapontamparaa
existên iade uma leide mortalidade,responsável porpadrõesespe í osde mortalidade,
em populações nas quais se observa o envelhe imento. Expomos as hipóteses entrais
sobreasquaisse baseiamtanto asteoriasbioquími as quantoasteoriasevolu ionáriase,
ainda,os me anismos de envelhe imento utilizadospor estas duas teorias.
Propomos um modelo para populações estruturadasporidade ontendo os
prin- ipais ingredientes das teorias evolu ionárias de envelhe imento a saber, mutações
be-né as e deletérias, hereditariedade, taxas reprodutivas e seleção natural. En ontramos
uma solu ãoexata para este modelo e mostramos que omesmo não apresenta
envelhe i-mento. Cal ulamosasprobabilidadesdesobrevivên iamédiaseoexpoentede res imento
Malthusiano ujos resultados indi am que o modelo pode exibir extinção popula ional.
A reditamos queeste modelopossa ser apli adonoestudo de populaçõesde protozoários
e elenterados.
Por meio de um formalismo matri ial, en ontramos uma solução exata para a
evolução temporaldomodelo de Partridge eBarton na presença dovín ulo pleiotrópi o,
esta-Malthusiano. A idade média da população também é al ulada e exibe um de aimento
tipoleide potên ias.
Porúltimoestudamosomodelode envelhe imentopropostoporHeumanne
Höt-zel. Por meio de pequenas modi ações neste modelo, mostramos, que ao ontrário do
que se a reditava, ele é apaz de sustentar populações om mais de três idades. Além
disso, nossas simulações mostram que este modelo apresenta uma grande quantidade de
resultados interessantes, tais omo, senes ên ia atastró a, lei de mortalidade de
Gom-pertz e a in uên ia que diferentes estratégias reprodutivas têm sobre a longevidade da
There are two kinds of aging theories: bio hemi al and evolutionary.
Bio he-mi al theories invoke damage to ells, tissues, and organs and onne t senes en e with
imperfe tions of the bio hemi al pro esses responsible for the maintenan e of life. The
evolutionary theories, on the other hand, explain senes en e without any espe i
bio- hemi alme hanisms. Agingevolutionarytheories are hypotheti o-dedutive and assume
thatsenes en eisa onsequen eofanoptimallifehistory, ontrolledbynaturalsele tion,
whi hguarantees perpetuationofthe spe ies. Su h hara teristi smakethe evolutionary
theoriesmoresuitedfortheappli ationofPhysi smethods. Inourwork,wewill onsider
onlythis kind of theory.
In the rst part of this thesis, we present a brief dis ussion onthe di ulties to
obtainrigorouslybiologi alpropertieswhi h anbee ientlyusedinthequanti ationof
theaging pro ess. One way to measure senes en eis through ananalysis of the so alled
table of life. These tables indi ate the existen e of a mortality law whi h is responsible
foraspe i mortalitypattern. Weexplainthe main ideasonwhi h thebio hemi aland
evolutionary theoriesare based.
Weproposea simpleage-stru turedpopulationmodel ontainingalltherelevant
features of the evolutionary aging theories: bene ial and deleterious mutations,
repro-du tiverates, andnaturalsele tion. An exa tsolutionforthismodelisfoundand, toour
surprise, it does not exhibit senes en e. Average survival probabilities and Malthusian
growthexponentsare al ulatedandtheyindi atethatthesystemmayhaveamutational
meltdown. Webelievethatthismodelisagood andidatetoappropriatelydes ribesome
oelenterate and prokaryote groups.
In the presen e of the pleiotropi onstraint and deleterious somati mutations,
thetime evolutionofthe Partridge-Bartonmodelisexa tlysolved foranarbitrary
fe un-dity using amatri ial formalism. The steady state values for the mean survival
probabi-litiesandthe Malthusiangrowth exponent areobtained. The meanageof thepopulation
shows a power law de ay.
Finally, we study the aging modelproposed by Heumann and Hötzel. By
intro-du ingaminor hangeinthis model,weshowthat itisabletokeep manyage intervalsin
1 Introdução 1
2 Envelhe imento Biológi o 6
2.1 Medindo oEnvelhe imento . . . 7
2.2 Lei de Mortalidade . . . 10
3 Teorias de Envelhe imento Biológi o 19 3.1 Teorias Bioquími as. . . 20
3.2 Teorias Evolu ionárias . . . 26
4 Modelos de Envelhe imento Evolu ionários 34 4.1 O Modelo de Partridgee Barton . . . 34
4.2 O Modelo de Heumann e Hötzel . . . 39
4.3 O Modelo Penna . . . 42
5 Solução Exata de um Modelo Evolu ionário sem Envelhe imento 53 5.1 Introdução . . . 53
5.2 O Modelo . . . 54
5.3 Seqüên ias de Fibona iGeneralizadas . . . 58
5.4 Análise Numéri a . . . 63
5.5 Simulação MonteCarlo . . . 66
5.6 Con lusões. . . 70
6 Evolução Temporal do Modelo de Partridge-Barton 73 6.1 Introdução . . . 73
6.2 Solução Analíti a . . . 74
6.5 Con lusões. . . 83
7 O Modelo de Heumann-Hötzel Revisitado 85 7.1 Introdução . . . 85
7.2 O Modelo . . . 86
7.3 Simulação MonteCarlo . . . 89
7.4 Con lusões. . . 98
8 Con lusões e Perspe tivas 101 Apêndi e 105 A Dados Demográ os 105 A.1 Tabelas atuariais . . . 105
A.2 Tabela de vida para apopulação brasileira(1998) . . . 106
A.3 Tabela de vida para apopulação norte-ameri ana(1998) . . . 109
B Séries de Fourier 112 B.1 Solução daequação integral . . . 112
2.1 (a) Curva de sobrevivên ia ara terísti a de populações que não
envelhe- em. (b) Curva de sobrevivên ia para populaçõesque exibem o
envelhe i-mento. . . 11
2.2 Curvade sobrevivên iaparaapopulaçãobrasileiraobtida omosdadosda
tabelade vidareferente aoano de
1998
(Apêndi eA.2).. . . 13 2.3 Funçãomortalidadeemfunçãodaidadeparaapopulaçãobrasileiraenorte-ameri anaemes alasemilogarítmi a. Afunção mortalidadeaumenta
line-armente om a idade a partir da maturidade sexual, por volta dos trinta
anos, obede endo a leide Gompertz. . . 14
2.4 Curva de sobrevivên ia para populações de ratos, ães (da raça beagle) e
humanos ( Adaptado de B. A. Carnes at all, Continuing the sear h for a
law of mortality, Populationand Development Review 22,231-264, 1996). . 17
2.5 Curvas de sobrevivên ia ao longo dahistória humana. A retangularização
destas urvasére exodasmelhoriasdas ondiçõesdesaúdenasso iedades
modernas. (Fonte: Hay i y L., Como e Por Que Envelhe emos, Editora
Campus, 1996.) . . . 18
3.1 Comportamento qualitativo mostrando a diminuição na força da seleção
natural àmedida queos indivíduosse reproduzem. . . 30
3.2 Curvasde sobrevivên ia para populaçõesdamos a Drosophila
Melanogas-ter para ambos os sexos. Mos as perten entes à linhagen oriundas dos
ovos postos mais edos apresentam probabilidadesde sobrevivên ia
meno-res ( urvas des ontínuas) do que as perten entes à linhagem geradas dos
ovos postos mais tardiamente. ( urvas ontínuas). (Adaptado de L.
4.1 Evolução temporalda populaçãopara o modelo
HH
extraída do trabalho original de Heumann e Hötzel [50℄. As simulações foram realizadas omǫ
h
= 0, 02
,ǫ
l
= −0, 04
e om uma população ini ial de4000
bebês, tendo todosprobabilidadesdesobrevivên ia1
. ParaofatordelimitaçãoVerhulst, os autores onsideraramN
max
= 10000
. As urvas, de ima para baixo, orrespondem às idades0
,1
,2
e3
. . . 41 4.2 Genoma ronológi o representado por uma palavra de omputar om16
bits. O indivíduo representado por esta seqüên ia de zeros e uns pode
viver até a idade de
16
anos. Os bits om valor1
representam mutações deletérias, enquanto os de valoreszeros a ausên ia de mutações. . . 444.3 Reprodução seguida de mutação nas posições
5
e12
do genoma, quando: (a)estãopresentes apenasmutaçõesdeletérias;(b) quando estãopresentesmutaçõesdeletérias e bené as. . . 47
4.4 EvoluçãodapopulaçãoparaumasimulaçãoMonteCarlodoModeloPenna.
Tomamos umapopulaçãoini ial de
10
6
bebêso om osparâmetros
T = 2
,B = 1
,R = 8
eM = 1
. Para o ál ulo do fator Verhulst tomamosN
max
= 5 × 10
6
. . . 49 4.5 Curvadesobrevivên iaobtidadosdadosdasimulação omomodeloPenna.A população ini ial etodos osoutros parâmetros são os mesmos da gura
4.4. Observa-se ode aimentodaprobabilidadede sobrevivên ia,indi ando
envelhe imento da população, logoa partir da primeiraidade reprodutiva
R = 8
. . . 505.1 Função
F (J, t)
ontraJ
parat = 100, 200, 400
e800
. Todas as quatro urvas foram postas na mesma es ala, multipli ando-as pelo fators =
10
11
, 10
23
, 10
47
e
10
95
, respe tivamente. . . 64
5.2 Evoluçãotemporaldas probabilidadedesobrevivên iamédias(a ima)eda
população(abaixo). Ambasas urvasforamobtidasdosdadosdasimulação
om
L = 10
,a = 0, 04
eb = 0, 02
. Tomamosumapopulaçãoini ialde2000
bebês om probabilidadesde sobrevivên iadistribuídasuniformementeen-tre
0
e1
. As urvas de população, de ima para baixo, orrespondem às idades0
,1
,2
,3
,4
,5
,6
,7
,8
,9
e10
. . . 68população (abaixo). As simulaçõesforamrealizadas om amesma
ini iali-zaçãoenúmerodeidadesda gura
5.2
,porém ommutaçõesdeintensidadea = 0, 08
eb = 0, 02
. Veri amosqueomaiorpeso dasmutaçõesdeletérias leva àextinção ompleta da população. . . 696.1 Probabilidades de sobrevivên ia médias ontra o tempo. As linhas
ontí-nuas orrespondemàsoluçãoanalíti aeosquadradosàssimulaçõesMonte
Carlo. Usamos
α = 0, 82
,β = 0, 67
,x = 4
,m
1
= m
2
= 1
eN
0
= 4000.
Os valores de estadoesta ionário sãoJ
˜
1
= 0, 77
eJ
˜
2
= 0, 33
. . . 83 7.1 Genoma ronológi odeumindivíduorepresentadoporumvetorde11
om-ponentes. Neste exemplo, o ódigo genéti o é dado pelo onjunto de
pro-babilidades de sobrevivên ia
{j
0
= 0, 9, j
1
= 0, 7, j
2
= 0, 8, j
3
= 0, 4, j
4
=
0, 5, j
5
= 0, 6, j
6
= 0, 1, j
7
= 0, 8, j
8
= 0, 8, j
9
= 0, 3, j
10
= 0, 9}
para as respe tivas idades0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
. . . 87 7.2 Probabilidadedesobrevivên iamédiadapopulaçãonoregimeesta ionário.O de aimento da urva é o resultado do a úmulo de mutações nas idades
maisavançadas. Ini ializando om
20000
bebêsetomandoN
max
= 800000
,m = 1
,F
mut
= 0, 1
e mutações deletérias de intensidadea = 0.2
. . . 90 7.3 Evolução temporalda população na presença ex lusiva de mutaçõesdele-térias. Ini ializando om
20000
bebês etomandoN
max
= 800000
,m = 1
eF
mut
= 0, 1
, o modelo sustenta noregime esta ionário populações para as idades1
a18
(de ima para baixo). . . 91 7.4 Probabilidadesde sobervivên iamédiaparapopulações omtrêsdiferentesintervalos reprodutivos. Para todas as urvastomamos um população
ini- ial om
N
0
= 20000
bebês. Para os demais parâmetros,tomamosm = 1
,f
mut
= 0, 1
,k = 20
,a = 0, 04
,b = 0, 02
eN
max
= 200000
. . . 93 7.5 Probabilidadede sobrevivên iamédiaemfunção daidade paraumapopu-lação reproduzindo-seuma úni a vez navida(idade
i = 5
). . . 94 7.6 Função mortalidade ontra a idade al ulada tomando-se o logaritmo dataxade mortalidadevezes mil. Na regiãoquevaidaidade
4
até aidade10
a função mortalidade res e linearmenteobede endoa lei de Gompertz. . . 95um oorte de
20097
indivíduosdurante os últimos20
passostemporais. A urva em vermelho, indi ando o envelhe imento da população, foi obtidaretirando-se os efeitos do fator Verhulst. A urva em preto, uja forma
indi a a ausên ia do envelhe imento, foi obtida levando-se em onta as
4.1 Na primeira oluna temos os valores possíveis de um gene numa posição
qualquer do genoma. Após a operação lógi a
∨
, este gene sempre sofrerá uma mutação deletéria, independentemente de qualseja o seu valor antesda mutação. . . 45
4.2 Na primeira oluna temos os valores possíveis de um gene numa posição
qualquer do genoma. Após a operação lógi a
⊕
, este gene poderá sofrer uma mutaçãodeletériaoubené a, dependendo doseu valorantes damu-tação. . . 46
5.1 Probabilidadede sobrevivên ia média
< J >
, al ulada pormeio donosso formalismo matri ial, em função deQ
e do tempo paraL = 10
,a = 0, 04
eb = 0, 02
. . . 65 A.1 Fonte: Instituto Brasileiro de Geogra a e Estatísti a - IBGE.Departa-mentode Populaçãoe Indi adores So iais - DEPIS . . . 106
A.1 Tabela de vida para apopulação brasileira,1998 ( ontinuação). . . 107
A.1 Tabela de vida para apopulação brasileira,1998 ( ontinuação). . . 108
A.2 Fonte:U.S.DEPARTMENTOF HEALTHANDHUMANSERVICES.
Na-tionalCenterforHealthStatis s-NCHS.MortalityDatafromtheNational
Vital Statisti sSystem . . . 109
A.2 Tabela de vida para apopulação norte-ameri ana,1998 ( ontinuação).. . . 110
Introdução
A espé ie humana é o resultado de milhões de anos de evolução Darwiniana,
no entanto estamos longe de nos onsiderarmos organismos perfeitos. A onstatação
de tal fato é forne ida logo que per ebemos a ação de um onjunto de fatores que se
manifestamdurantea vidae quese ara terizampeladeterioraçãoprogressivade nossas
apa idadesvitais omprometendoseriamentenossasobrevivên ia. Amanifestaçãodestes
fatores é onhe ida omo envelhe imento e se apresenta aos seres humanos omo uma
força in ontrolável da qual ninguém es apa e que irremediavelmente ulmina na morte.
Diversos mitos e lendas re etem o pensamento humano diante da impossibilidade de se
evitaravelhi eeapelabus ain essante daimortalidade. Umalendagrega, datadamais
oumenosde
650 A.C.
, ontaquea deusado amanhe erÉos(a Aurora)apaixona-se pelo mortal troiano, Tit nio. Para poder asar-se om ele, Éos pede a Zeus que on eda aoseu amado a imortalidade, mas infelizmente esque e de pedir a Zeus que lhe mantenha
também a juventude. Logo, om o passar do tempo Tit nio vai ando ada vez mais
velho e de répito até que é tran ado emum quarto para envelhe er eternamente.
Um ponto em omum na iên ia e em muitas religiõesé que a velhi e e a morte
são onseqüên ias inevitáveis da vida. Tal fato pare e fazer parte da ordem natural das
oisas e sugere a existên ia de uma lei de mortalidade onipresente. Com o objetivo de
por dis utir a existên ia de uma lei de mortalidade responsável pelo envelhe imento e
agindosobre quase todos os seres vivos. Apresentamos uma leide mortalidade,proposta
em
1825
peloatuário inglês Benjamin Gompertz, e que desde então vemsendo utilizada ommuitosu esso noestudodoenvelhe imentobiológi onão sódosseres humanos omotambém emoutras lasses de animais.
A bus a por respostas para uma das perguntas que talvez mais atormente a
es-pé ie humana, por que envelhe emos? , levou ao surgimento de uma vasta quantidade
de teorias sobre o fen meno do envelhe imento biológi o. Basi amente elas podem ser
dividasem duas ategoriabemdistintas, teoriasbioquími ase teoriasevolu ionárias. No
apítulo
3
mostraremosqueasprimeirassãoessen ialmenteme ani istasequese ara te-rizamporasso iaremasenes ên iaàsimperfeiçõesde pro essosbioquími osresponsáveispor danos nas élulas, te idose orgãos. A segunda ategoria, das teorias evolu ionárias,
pro ura expli ara senes ên ia omo um resultado da ombinaçãode taxasreprodutivas,
taxasde mutação,hereditariedade e seleção natural. Estes são osprin ipais ingredientes
dasteoriasevolu ionáriase,pornão ne essitaremde nenhum tipode onhe imentosobre
amaquinariabioquími a,mostram-se muito adequadas para a onstruçãode um modelo
deenvelhe imentosimples, omum númeropequenode parâmetros,masqueaindaassim
possa apturar a ação da leide mortalidade. Tal abordagem, diferentemente daadotada
nas iên ias biológi as,é onstante naFísi a, onde pro ura-se sempre simpli arao
má-ximoanaturezaembus adeleissimples,porémuniversais. Portanto,seráoportunoneste
apítulo,nos determos para uma explanação a er a das hipótesesfundamentaissobre as
quaisrepousamasteoriasevolu ionárias, poisbaseadosnelas éque desenvolveremostodo
onosso trabalhopropriamentedito.
Muitos estudos a er a doenvelhe imento biológi oforam desenvolvidos
usando-se as té ni as de simulação omputa ional. No apítulo
4
apresentaremos os três mais importantes. Dentre eles, um dos representante maistípi o éo quefoi proposto porPar-tridgeeBarton em
1993
. O modelo de Partridgee Barton éum modeloevolu ionário de envelhe imentosimples parapopulaçõesassexuadas om apenas dois intervalosde idade.Outros trabalhos baseados no modelo de Partridge e Barton foram desenvolvidos onde
investigou-se outras questões, tais omo, efeitos de mutações deletérias hereditárias, a
introdução de um número maior de intervalos de idade e limitação popula ional. Entre
estes trabalhos en ontra-se o de Heumman e Hötzel, proposto para ser uma
generali-zação do modelo de Partridge e Barton. Sua prin ipal motivação foi a de se onstruir
um modelo mais omplexo e adequado para o tratamento de populações reais do que
seusprede essores. Faremosumabreveintroduçãodestemodeloapresentandoalgunsdos
seus prin ipais resultados e as razões pelas quais foi abandonado. O ter eiro e último
modelo que apresentamos no apítulo
4
é o hamado modelo Bit-String ou, mais omu-mente, modelo Penna. O modelo Penna foi introduzido em 1995 e, tal omo os outros,usa té ni as de simulação Monte Carlo para prever e expli ar muitas das ara terísti as
rela ionadas ao envelhe imento em populações reais. Seu prin ipal diferen ial
en ontra-se no fato de ada indivíduo da populaçãoser representado por uma espé ie de genoma
ronológi o onstruído ompalavrasde omputador. Veremos queaidéia prin ipalneste
tipo de implementação é a de representar o ódigo genéti o por uma seqüên ia de
ze-rose uns, transportando onsigo todas asinformaçõesque de nam a história de vidade
ada membro da população. Devido às suas ara terísti as té ni as, este modelo tem-se
mostrado omo um dos maise ientes para otratamento omputa ionaldoproblema de
envelhe imentobiológi o e,por esta razão, vem sendo amplamente utilizado.
No apítulo
5
introduzimos um modelo para populações assexuadas e om um númeroarbitráriodeintervalosdeidades. Omodelo,embora ontendoosprin ipaisingre-dientes da teorias evolu ionárias, mutações bené as e deletérias, hereditariedade, taxas
reprodutivas e seleção natural, não apresenta o fen meno do envelhe imento biológi o.
algunstiposdeorganismosen ontradosnanaturezaquenãoapresentamsinaisde
envelhe- imento. Obtemos aindauma soluçãoexatadomodelo onde,pormeio de umformalismo
matri ial, des revemos a evolução temporal ompleta do sistema. Realizamos ainda
si-mulações Monte Carlo do modelo ujos resultados orroboram os obtidos na abordagem
analíti a.
Após a sua introdução, o modelo de Partridge e Barton foi exaustivamente
es-tudadopor meio de simulaçõesMonte Carlo,porém quase nenhum trabalhode natureza
analíti afoi desenvolvido. Um estudo deste modelo utilizandouma abordagemanalíti a
éoqueapresentamosno apítulo
6
. Neste,derivamosumasoluçãoexata paraadinâmi a ompleta do sistema. Mantendo todos osingredientes do modelo de Partridge e Barton,pormeiode umformalismomatri ialobtivemosexpressõesanalíti asexatas,des revendo
a evolução temporal das probabilidades de sobrevivên ia médias da população. Entre
vários resultados, determinamos os valores de estado esta ionário das probabilidades de
sobrevivên ia e doexpoente de res imentoMalthusiano. Mostramos, ainda, quea idade
média da população de ai om o tempo de a ordo a lei de potên ias
t
−
1
. Por último,
omparamososnossosresultados analíti os om osobtidosvia simulação omputa ional.
No apítulo
7
voltaremos a dis utir o modelo de envelhe imento proposto por Heumann e Hötzel, onde desenvolvemos um estudo mais pormenorizado deste modelo.Desde a sua introdução, em
1995
, este modelo foi posto de lado por a reditar-se ser ina-dequadoparaotratamentode populações ommais dedoisintervalosde idadesein apazde sustentar populações quando estão presentes apenas mutações de natureza deletérias.
Mostraremos,noentanto, que om pou as modi açõesnomodelo original,estas
di ul-dadespodemfa ilmenteser ontornadas. Neste apítulo,alémderefutarmososprin ipais
argumentos que ontribuiram de isivamente para olo ar o modelo de Heumann e
Höt-zel no esque imento, mostraremos, por meio de simulações, ser possível reproduzir uma
mortalidadedeGompertzea in uên iaquediferentes estratégiasreprodutivastêm sobre
alongevidade,oquejá haviasido previstopelas teoriasevolu ionáriasde envelhe imento
biológi oe on rmadoexperimentalmente om mos asdogêneroDrosophila. Porúltimo,
mostramosqueavariantedomodelode HeumanneHötzel, assim omoomodeloPenna,
Envelhe imento Biológi o
Cedo navida per ebemos que tudo anossa volta, objetos, animaise in lusiveos
sereshumanosexperimentaumavariedadedemudanças omapassagemdotempo. Tudo
está sujeito à ação inevitável do tempo e esta ação se ara teriza por uma deterioração
progressiva das apa idades normais de um orpo, sendo onipresente tanto no mundo
inanimado quanto no dos seres vivos. A este fen meno omumente damos o nome de
envelhe imento. Nos objetos materiais a maioria dos danos ausados pela a ação do
tempo são devidos aos resultados da oxidação, que é a ombinação das molé ulas que
ompõem os objetos om o oxigênio da atmosfera. Nos objetos que ontêm ferro, por
exemplo, hamamoso resultado desta ombinaçãode ferrugem,porém a altareatividade
dooxigênio tambémgera mudanças queasso iamos aoenvelhe imento nos mais diversos
tiposde materiais. Nos seres vivos aaçãodotemposemanifesta pormeiodadiminuição
dovigor físi o, redução da apa idade reprodutiva,da falên ia de muitos de seus orgãos
prin ipaisepor um aumento progressivo navulnerabilidade adiversas doenças.
Uma grande quantidade de indí ios sustentam o fato de que estas perdas ou
fraquezasfun ionais omeçamdepoisqueosanimais,in lusiveossereshumanos,al ançam
a maturidade sexual. Este é um pro esso que pode ser lento ou rápido, dependendo da
espé ie. Nas várias formas de vida que se reproduzem apenas uma vez (semélparos), o
No reino vegetal observamos este fen meno nas plantas anuais que após a disseminação
de suas sementes envelhe em e morrem rapidamente. Dentre os exemplos, estão a soja,
algumas variedades de trigo e muitas plantas anuais de jardim. Fen meno semelhante
o orre emalgumasespé ies doreino animal: lampreias, lulas ealguns peixes, dentre eles
as enguias. Um dos exemplos mais espeta ulares de reprodução explosiva seguida de
envelhe imentoemorte o orre omosalmão dopa í oque,apósa desova, experimenta
umarápidadeterioraçãoemquasetodososseusorgãos. Jánosanimaisquesereproduzem
mais de uma vez durante a vida (iteróparos), as mudanças asso idas à idade surgem
gradativamentelogoapósamaturidadesexual, diferentementedos semélparos. Nos seres
humanos, muitas funções, tais omo o vigor físi o, força e oordenação neuromus ular,
omeçam adiminuirentre os 25e 30anos, aproximadamente.
Entretanto,existemaindaalgumasoutrasespé ies ujosmembrosaparentemente
não apresentam nenhum tipo de degeneraçãoasso iada aoenvelhe imento. Nestes
orga-nismos,afaseadultapode seestender pordé adas ouanos semnenhum sinalde redução
signi ativade suafunçõesvitais. Comoexemplo,podemos itarasanêmonas, molus os,
algumasárvores, peixese répteis.
2.1 Medindo o Envelhe imento
Medir oenvelhe imentonão éuma tarefa fá il. Para o senso omum o
envelhe i-mentoédeterminadouni amente ombasenaidade ronológi aenossinaisexternosmais
omuns asso iados àidade, tais omo a or dos abelos, rugosidade dapele, di uldades
lo omotoras,et . Desde muito edotodosnósaprendemosadeterminarquãovelhaéuma
pessoa guiando-nos apenas por estes aspe tos. Todavia, predições baseadas uni amente
na aparên ia são muito subjetivas e apresentam um alto grau de falibilidade na medida
doenvelhe imento. A idade ronológi a nos forne e apenas uma ontagem no tempo de
nas imento. Do ponto de vistalegal e so ialo onhe imento da idade ronológi a
erta-mente tem a sua utilidade, porém ela nada nos diz a respeito das mudanças biológi as
queo orremno nossoorganismo duranteotrans urso davida,tampou o assuas ausas.
O envelhe imento não é apenas a passagem do tempo, mas sim a manifestação de um
onjunto de eventos biológi os no tempo que in uen iam fortemente a sobrevivên ia e a
longevidade. Logo, mais e iente do que determinar-se a idade ronológi a, seria medir
a idade biológi a dos seres vivos. Idade esta que estaria diretamente ligada às
mudan-ças biológi as fundamentais o orridas nos organismo, nos forne endo uma medida mais
e ientedo envelhe imento.
Portanto,a primeirane essidade om quenos deparamos é ade estabele er om
exatidãoe rigor o pro esso de quanti ação do envelhe imento. Para tanto, é ne essário
adotarumaabordagem ientí a,livredeanáliseseimpressõesde arátersubjetivos. Isto
somenteépossívelsepudermosmedir, ontar,algumapropriedadebiológi aquemudeem
função do tempo e que, obviamente, re ita as alterações asso iadas ao envelhe imento.
Na bus a de mudanças mensuráveis que possam expli ar o pro esso de envelhe imento,
tem-seapontadopara uma variedade grandede alterações siológi asnos seres vivosque
fun ionem omo uma espé ie de mar adores biológi os que ditem o ritmo do
envelhe i-mento. Aofazermosisto,estaremos determinandoaidadebiológi adosorganismos enão
sua idade ronológi a.
Nos seres humanos tem-se pro urado diversas alterações siológi asque possam
fun ionar omo mar adores biológi os. Chegou-se a apontar omo possíveis mar adores,
a or do abelo, o omprimento das orelhas, a força mus ular das mãos, a apa idade
ardía a, et . Entretanto, nenhum deles mostrou-se e iente na determinação da idade
biológi a. Emoutros animais, porexemplo, podemosen ontrar mar as ouanéis de
res- imentoem partes espe í as do orpo. Nas árvores são omuns os anéis de res imento
Infelizmente, estas mar as nada mais informam do que a mera passagem do tempo, ou
seja,forne endoapenasaidade ronológi a,nãonosdizendonadaarespeitodospro essos
fundamentaisdoenvelhe imento.
Na faltade mar adoresbiológi os on áveis, uma abordagemalternativaé aque
possibilita a quanti ação do pro esso de envelhe imento sem levar em onta qualquer
tipo de me anismo biológi o. Neste tipo de abordagem, o pro esso de envelhe imento é
feitopor meio de análises estatísti as das taxas de mortalidade das populações. O
enve-lhe imentopode ser de nido omo a soma de mudanças biológi asou perdas fun ionais
que aumentam om otempo a probabilidadede morte. Estas perdas fun ionais levama
umaumentoprogressivonataxademortalidadedapopulaçãoe,aomesmotempo,auma
redução na expe tativa de vida om a idade. As mudanças na taxa de mortalidade são
onsideradasevidên ias do pro esso de envelhe imentopodendo, in lusive, ser utilizadas
nasua medida.
A dete ção doenvelhe imento, tantoempopulaçõesanimais quantode seres
hu-manos,pormeiodaanálisedastaxasde mortalidade,érealizada omaajudadas tabelas
devidaoutabelaatuariais. Estas tabelassão onstruídas omosdadosobtidosdo
a om-panhamentode umdeterminadogrupode indivíduos,denominado oorte,nas idostodos
dentro de um período espe í o. Uma vez estabele ido o oorte, faz-se um
a ompanha-mento de ada membro dogruporegistrando todas asmortes o orridas até que oúltimo
indivíduo tenha morrido. As tabelas de vida partem do pressuposto de que as mortes
o orridas nos últimos anos de vida são devidas, na sua grande maioria, a um aumento
na vulnerabilidade dos indivíduos. Para populações humanas, estas tabelas são fontes
importantes de informações demográ as omo, por exemplo, a determinação da
expe -tativa de vida média de uma população. Na seção seguinte mostraremos que, embora
não envolvam parâmetros biológi os expli itamente, as tabelas de vida apontam para a
não sópara populaçõeshumanas omo tambémpara diversas outras espé ies animais.
2.2 Lei de Mortalidade
Em
1825
,oatuárioinglêsautodidata,BenjaminGompertzfezumasurpreendente des obertaaoanalisarosdadosdas tabelasatuariaisdapopulaçãohumanadasuaépo a.Gompertz notou que uma lei de progressão geométri a persistia num intervalo grande
das tabelas de mortalidade para diversas populações. Ele des obriu que a probabilidade
de morte dos indivíduos não era a mesma durante toda a vida, sendo muito alta para
os re ém-nas idos, diminuia a partir dos
11
a12
anos e, após os trinta anos, dobrava a ada sete anos. Gompertz onstatou, que após atingir a fase adulta, a probabilidadede morte dos seres humanos aumentava exponen ialmente om a idade. Ao analisar
diversas tabelas para um longo período davidahumana,Gompertz notou um padrãode
mortalidade omum presente emdiferentes populaçõeshumanas. Isto levou-o a sugerira
existên iade uma leide mortalidade universal que poderia estar agindo sempre durante
um mesmo período da vida. Ele des obriu ainda que tal lei de mortalidade poderia ser
des rita, de uma maneira simples, por meio de uma equação da forma
µ(t) = α exp(βt)
, omα
eβ
sendo os parâmetrosde ajuste.Tentanto estabele er origens físi as para sua lei, Gompertz sup s que os seres
vivos durante a vida estariamsujeitos adois tiposde ausas de morte; uma de natureza
puramente aleatória e sem nenhuma disposição prévia para a morte, e uma segunda, de
origeminde nida, responsávelporuma forçaquedestrói todaa organizaçãone essária à
sustentação da vida [1℄. Embora Gompertz tenha pro urado estabele er uma distinção
entre dois possíveis tipos de mortalidade, ele introduziu apenas uma noção vaga para
tal força de mortalidade responsável pela deterioração da vida. Atualmente, as ausas
de morte às quais todos os seres vivos estão sujeitos são bem onhe idas e divididas
Figura2.1: (a)Curvade sobrevivên ia ara terísti a de populaçõesque não envelhe em.
(b) Curva de sobrevivên ia para populaçõesque exibemo envelhe imento.
de nida omo as mortes que são ausadas ou ini iadas por fatores aleatórios originados
forado orpodos indivíduos,tais omo a identes, desastres naturais,predação,sui ídios,
envenenamento, et . A outra ausa diz respeito à força de mortalidade proposta por
Gompertz. Édenominada de taxa de mortalidadeintrínse a eé de nida omo asmortes
ausadas porpro essos que se originamdentro do orpo dos organismos.
Uma dado importante que pode ser extraído das tabelas atuariais (ou tabelas
de vida) é a sobrevivên ia
l
x
da população que nos dá o per entual de indivíduos do o-orte que sobrevivem até a idadex
. Quando estes dados são projetados num sistema de oordenadas, as urvas obtidas são denominadas de urvas de sobrevivên ia. As urvasde sobrevivên ia são ferramentas importantes para entendermos o fen meno do
enve-lhe imento,a longevidade e mortalidade tanto em populações humanas quanto animais.
Seusper s sãobastantedistintos, onformeaspopulaçõesapresentem ounãoofen meno
do envelhe imento. Na gura 2.1 apresentamos ambas as urvas de sobrevivên ia, de
aráterpuramenteilustrativo,para populaçõesque não apresentam o fen menodo
aparentemente não envelhe em, os dados das suas tabelas de vida nos forne em urvas
de sobrevivên ia semelhantes a da gura (
1a
). Nestes tipos de populações, observa-se um de línio logarítmi ono número de indivíduos. Todos eles estão sujeitos a uma forçade mortalidade onstante em todas as fases da vida, levando a uma redução de
50%
na probabilidadede sobrevivên ia dapopulaçãoem adaintervalode temposu essivo. Estetipode urvaémuito omum entre populaçõesde animaisselvagens. Devidoàs ondições
adversas em que vivem, estão sujeitos a altas taxas de mortalidade extrínse a, em geral
devidas a predação, doenças ou a identes, de tal forma que, a partir da data de
nas i-mento, metade da população morre a ada ano. A força de mortalidade nestes animais
é de tal forma intensa que os indivíduos não vivem su ientemente para exibir qualquer
tipodemudançaasso iadaàidade. Poroutrolado, aformaretangularda urva
apresen-tada na gura (
1b
) é ara terísti a de populações que envelhe em. Nestes asos a força de mortalidade muda para ada fase da vida e as populações têm han es diferentes demorrera adaano. Noapêndi e
A.1
apresentamosduastabelasde vida,paraapopulação brasileira e para a norte-ameri ana, ambas orrespondendo ao ano de 1998. As tabelasforam onstruídas apartirde um oorte ini ial om
100000
indivíduos. A ter eira oluna destas tabelas,l(x)
, nos forne e o per entual de indivíduos, originários do oorte, vivos naidadex
. Ao projetarmos estes valores em um sistema de eixos obtemos as urvas de sobrevivên ias. Na gura 2.2 mostramos a urva de sobrevivên ia para a populaçãobra-sileira orrespondenteaoanode
1998
. Notemosquetal urvaassemelha-semuitoà urva da gura 2.1-(a), típi a de populações que envelhe em. Umavez que nos seres humanosos ris os de morte não são os mesmos sempre, a força de mortalidade muda durante a
vidalevando a diferentes in linaçõesna urva de sobrevivên ia.
ex-0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Idade (anos)
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Sobrevivência
Brasil, 1998
Figura2.2: Curva de sobrevivên ia para a população brasileiraobtida om os dados da
tabela de vida referente aoano de
1998
(Apêndi e A.2).traídadas tabelas de vida éa função mortalidadeda população. Esta é de nida omo
q(x) = −
d ln N(x)
dx
,
(2.1)onde
N(x)
éonúmerode indivíduosvivos,origináriosdo oorte,naidadex
. Tomando-se omenor intervalode idade igual a1
ano, podemos es rever esta expressão omoq(x) ≃
N(x) − N(x + 1)
N(x)
,
(2.2)om
N(x) − N(x + 1)
dando o número de mortes, do total do oorte, o orridas entre as idadesx
ex + 1
. Nas tabelas de vida o número de óbitos,N(x) − N(x + 1)
, e o número de indivíduos vivos,N(x)
, omumente são representados pelas variáveisd(x)
el(x)
, respe tivamente.Segundo aleide Gompertz, apartirdafase adultaaprobabilidadede mortedos
indivíduos aumenta exponen ialmente om a idade. Conseqüentemente, o logaritmo da
função mortalidade deve mostrar uma dependên ia linear om a idade e seu grá o, em
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Idade (anos)
1.0
10.0
100.0
1000.0
Taxa de Mortalidade ( x 10000 )
Brasil, 1998
Estados Unidos, 1998
Figura2.3: Função mortalidade emfunção da idade para a populaçãobrasileirae
norte-ameri ana em es ala semilogarítmi a. A função mortalidade aumenta linearmente om
a idade a partir da maturidade sexual, por volta dos trinta anos, obede endo a lei de
Gompertz.
nas urvas de sobrevivên ia onde este omportamento linear é dete tado é omumente
hamada de porção Gompertz. Na gura 2.3 apresentamos as funções mortalidade para
aspopulações doBrasil e dos Estados Unidos. Observamos que a região apresentando o
omportamento linear, relativa à porção Gompertz, ini ia-se por volta dos
30
anos e se estende até os65
anos, aproximadamente. Ambas as urvas foram obtidas a partir dos dadosdas olunasq(x)
das tabelas de vida paraas populações noano de1998
(apêndi e A1). Aselevaçõesdas urvasentreasidades10
e30
anosaproximadamentesãooresultado doaltoíndi edemortedevidoafatoresexternos(mortalidadeextrínse a) omo,a identes,homi ídios, sui ídios,infe ções e doenças parasitárias. A ima desta faixa etária, quando
passa a haver uma redução destes fatores sobre a mortalidade total, tem iní io a região
de validade daleide Gompertz.
Com adiminuiçãodas ausas externasde mortetem-se observado um
estatísti os para populações dos países mais desenvolvidos [3℄ mostram que a
probabili-dadede sobrevivên iados indvíduos ommais de
80
anos temaumentadonos últimos50
anos, em dis ordân ia om a lei de Gompertz. Surprendentemente, os indivíduos maisprove tos, om mais de
95
anos de idade, apresentam melhores ondições físi as e men-tais do que os de20
anos mais novos. E este é um fen meno que é observado não só em populações humanas. Em um experimento realizado om mos as [4, 5℄,observou-se omportamento semelhante. Ao analisar a evolução das taxas de mortalidade om a
idade, onstatou-se que estas apresentavam uma estabilização ou, em algumassituações,
de rés imosparaasidadesmaisvelhas. Veri ou-se,ainda,queaexpe tativade vidados
indivíduosmais velhos aumentava om a idade emvez de diminuir.
Uma expli ação sugerida para tal fen meno é que os indivíduos mais fra os de
umaespé iemorremmais edo sendologoeliminadosdapopulação, aopasso queosmais
fortestêmmais han esdees apardoperíododavidademaiorvulnerabilidadeadoenças.
Estes indivíduos, por terem ara terísti a genéti as que lhes onferem maior resistên ia,
es apam da morte al ançando fa ilmente as idades extremas e possuem probabilidades
reduzidas de morrer nos anos subseqüentes. A redução damortalidade nas idades muito
avançadas é um indí iode que nesta fase davida a lei de Gompertz perde sua validade.
Ou seja, para indivíduos mais longevos aprobabilidade de morte não dobra mais a ada
seteanos. EstaaparentefalhadomodelodeGompertztem estimuladoodesenvolvimento
dealguns modelosnão-Gompertzianoqueexpliquem ospadrõesde mortalidadehumanos
a imados
95
anos [6,7, 8℄.Os aumentos exponen iais na taxa de mortalidade em função da idade após a
maturação sexual são observados nas mais diversas populações humanas. Estes padrões
omuns de mortalidade foram de isivos para a proposta da lei de mortalidade de
Gom-pertz. Depoisdisto, diversosoutrostrabalhosforamdesenvolvidosnos quaisseinvestigou
vimos, quando as primeiras urvas de sobrevivên ia animal foram levantadas, logo ou
evidente queleide Gompertz não era obede ida. Maistarde, des obriu-sequeo
envelhe- imentoempopulações animaissomenteé observado sea taxade mortalidadeextrínse a
não for alta o su iente para obs ure er os efeito das ausas de morte intrínse as. O
envelhe imento é um fen meno raro nomundo selvagem e a razão se deve exatamente à
prepoderân ia das taxas de mortalidade extrínse a sobre as intrínse as. A natureza
o-meçaa eliminaros animaisselvagens logoassim que eles apresentam sinais de perdas ou
fraquezas fun ionaisasso iadas àidade. Porexemplo, aoa ompanhar-se ratos de ampo
no seu hábitat, di ilmente onsegue-se en ontrar o mesmo animal após passados
6
me-ses. Todavia, quando estes mesmos animais são mantindos em laboratório, são apazesde sobreviver de
3
a4
anos [9℄. Estas dis repân ias do tempo de vida se devem ao fato que, no seu ambiente natural, os ratos estão onstantemente sujeitos a altos índi es depredação. Ratos velhos, assim omo alguns outros animais, não são en ontrados na
na-tureza porque eles não vivem tempo su iente para exibir os sinais do envelhe imento.
Já,diferentemente dos animais selvagens, os animais domésti os,porestarem protegidos
das adversidades que poderiamabreviar seu tempode vida,têm sua expe tativa de vida
aumentada e, onseqüentemente, revelam os sinais de envelhe imento. Animaisidosos só
existemem ativeiros.
Portanto,aoretirar-seain uên iadas ausasde morteextrínse as,deve-se
espe-rarqueopadrão de mortalidadede muitaspopulaçõesanimaisseja similaraos revelados
pelaspopulaçõeshumanas. Istofoimostrado ompopulaçõesderatose ães(daraça
bea-gle)mantidossob ondiçõesdelaboratório. Livresdas ausasextrínse as demortalidade,
as urvas de sobrevivên ia obtidas para estes animais ( gura 2.4) apresentou um per l
similar ao das urvas de populações humanas, indi ando estarem em on ordân ia om
leide mortalidadeproposta por Gompertz [1℄. Poroutro lado, o mesmo omportamento
Figura 2.4: Curva de sobrevivên ia para populações de ratos, ães (da raça beagle) e
humanos(Adaptado deB. A.Carnesatall,Continuing thesear h foralaw of mortality,
Populationand Development Review 22,231-264,1996).
populações humanas. Para tanto, é ne essário que as taxas de mortalidade extrínse as
sejamsu ientemente altas. Curvas de sobrevivên ia humanasao longo dahistória
mos-tram laramenteeste efeito. Na gura 2.5 apresentamos as urvas de sobrevivên ia para
alguns períodos da ivilização humana onde é possível observar-se uma tendên ia lara
deretangularizaçãodas urvas, onformenosaproximamosdasépo asmais modernas. A
retangularização re ete a melhoriadas ondições de higiêne e assistên ia médi a das
so- iedades modernas,melhoriasestas que on orrerampara aredução de muito dosfatores
externosdemortalidade. Hásé ulosatrás,osfatoresde ris oparaossereshumanoseram
tão intensos que pou os, tal omo nas populaçõesanimais, sobreviviam para
experimen-taros sinais do envelhe imento. As taxas de mortalidade na idade média, por exemplo,
Figura 2.5: Curvas de sobrevivên ia ao longo da história humana. A retangularização
destas urvas é re exo das melhorias das ondições de saúde nas so iedades modernas.
(Fonte: Hay i y L., Como e Por Que Envelhe emos,EditoraCampus, 1996.)
35
anos. Com os avanços da medi ina nos últimos sé ulos grande parte dos fatores demortalidadeextrínse aforameliminadosoque ontribuiupara um aumento onsiderável
daexpe tativade vidados seres humanos[10,11℄. Atualmente, nospaíses mais
desenvol-vidos, mais da metadedos bebês nas idos viverá até os
75
anos. Podemos a rmarque o envelhe imentoé um fen meno ex lusivo dosé uloXX
.Teorias de Envelhe imento Biológi o
As teorias de envelhe imento são divididas basi amente em duas ategorias. A
primeira, que nesta tese designaremos de teorias bioquími as, parte de hipóteses
pura-mente me ani istas, tratando o envelhe imento omo sendo o resultado de imperfeições
nos pro essos bioquími os normais ou devido aos desgastes das funções vitais dos
orga-nismosdurante avida,quepodem ausardanos irreparáveis ao
DNA
,às élulas,te idos eorgãos,e nalmente, levarà morte. A segunda ategoria in luihipótesesevolu ionáriaseenun ia queo envelhe imentoé uma ara terísti a queevoluijunto om as espé ies em
bus a de uma estratégia de vida que favoreça o su esso reprodutivo. Nas teorias
evo-lu ionárias, o envelhe imento pode surgir devido ao aumento dafreqüên ia de mutações
deletériasquesea umulamnasidadesavançadas,oupor ausadaseleçãopositivade
mu-taçõesqueaumentamosu essoreprodutivo edonavida,masquepodemserresponsáveis
poruma diminuiçãodrásti a nafertilidade nas idades avançadas.
Asteoriasbioquími asestãorepletasde me anismosqueexpli am omoo orrem
asmudanças morfológi ase siológi as que a ompanhamos seres vivos om a passagem
do tempo. As teorias evolu ionárias, por sua vez, não se on entram nas ausas do
envelhe imento,mas nos porquês dasua existên ia. Naspróximasseçõesapresentaremos
as hipóteses entrais sobre as quais estas duas teorias se sustentam e os me animos de
3.1 Teorias Bioquími as
A hipótese bási a das teorias bioquími as é que o envelhe imento surge devido
a danos nos pro essos bioquími os que o orrem nos organismos durante o tran urso da
vidaeque podem levá-los àmorte. Vários me anismossão apontados omo responsáveis
pelosdanosnamaquinariabioquími aeestadiversidadetemdadoorigemaumagamade
teorias para o pro esso de envelhe imento biológi o, entre as quais se desta am a teoria
do desgaste e a teoria de a úmulo de resíduos. A teoria do desgaste foi proposta pela
primeiravez pelobiólogoalemão AugustWeismannem
1882
[12℄. Nelao envelhe imento surgiria omoo resultado de desgates devido aouso ex essivo durantea vidadas élulas,órgãosete idos. Estedesgasteseriaresponsávelpeloa úmulodefalhasqueprejudi ariam
asfunçõesvitaisnormaise omprometeriaareproduçãoeasobrevivên iados seresvivos.
Aoutra teoria,denominada teoriade a úmulode resíduos, defende aidéia que as élulas
durante a vida vão a umulando mais resíduos do que podem eliminar, provo ando um
a úmulo gradual de toxinas que lentamente levará à sua morte. Esta teoria ganhou
força om a des oberta de uma substân ia hamada lipofus ina [13℄, uja on entração
tendeaser maiorquantomais velho foroanimal. Alipofus ina,tambémdenominadade
pigmentossenis,éumpigmentomarromen ontradonointeriordas élulas,prin ipalmente
nas élulas nervosas do érebro e do mús ulo ardía o. A redita-se que o aumento da
lipofus ina esteja rela ionado também à doença de Parkinson, uma doença que provo a
disfunção erebral e está asso iada à velhi e.
Entre os vários me anismos de envelhe imento propostos, os que apare em om
maiorfreqüên iaentreasteoriasbioquími assãoosqueenvolvemaaçãodosradi aislivres
sobreasfunções elulares. Radi aislivressãoquaisquerespé iesquími asqueapresentam
pelomenosumelétronnão-emparelhadona amadadevalên ia. Esteelétronlivrefavore e
por esta razão, extremamente reativos, in lusive om molé ulas orgâni as. Devido à
sua altareatividade, os radi aislivres são suspeitos de serem responsáveis por danosnas
élulas,te idose,in lusive,ao
DNA
,promovendodiversaspatologiaseoenvelhe imento. Emboraaindanãoexistam provas ontundentes, a redita-sequeosradi aislivresestejamenvolvidosdiretamentenaformaçãodospigmentosdaidade. Elestambémsãoimpli ados
na formação de ligações ruzadas entre algumas proteínas, entre elas o olágeno que
serve omo imento que une nossas élulas, sendo en ontrado nos tendões, ligamentos,
ossos, artilagens e na pele. O aumento das ligações ruzadas nas proteínas do olágeno
é responsável pelo enrije imento dos te idos, que nos seres humanos tem seus efeitos
mais aparentes na pele, que om a idade perde sua suavidade e adquire rugas. Um
tal aumento em algumas proteínas ainda é responsável pela obstrução do transporte de
nutrientes para dentro e para fora da élula, ontribuindo para o a úmulo de toxinas
no seu interior (teoria do a úmulo de resíduos). Espe ula-se que as ligações ruzadas
possam o orrer no
DNA
das élulas, alterando seu ódigo genéti o e produzindo uma multipli ação elular desordenada provo ando o apare imento do ân er. Os radi aislivrestambém são suspeitos de serem os responsáveis pelaformação de pla as neuríti as
ousenis, presentes nas vítimasdomal de Alzheimer.
Devidoaofatodosradi aislivresreagirem omumnúmerograndedesubstân ias
no organismo dos animais, muitos biogerontologistas têm defendido fortemente a idéia
queeles estejamde algumaformarela ionadosaopro esso de envelhe imento. Umoutro
indí ioqueapontapara uma orrelaçãoentre osradi aislivres eas mudanças asso iadas
àidade, é a existên ia de um grupo de substân ias quími as inibidorasde radi aislivres
denominadas antioxidantes. Os antioxidantes impedem que o oxigênio se ombine om
molé ulassus eptíveispara formar os radi aislivres. Entre as substân iasantioxidantes,
asmais onhe idassãoasvitaminas
C
eE
,en ontradasnormalmentenonossoorganismo. Algunsoutrosantioxidantessãofabri adosnonossopróprioorganismo omo,porexemplo,aenzimasuperóxidodismutasequereage omoradi allivresuperóxido,transformando-o
em peróxido de hidrogênio (água oxigenada) e oxigênio. O peróxido de hidrogênio, por
sua vez, ao en ontrar-se om as enzimas atalase e peroxidase, também produzidas por
nossoorganismo, nalmentetranforma-seemágua. Osorganismos omestas substân ias
antioxidantes são apazes de diminuir os efeitos danosos dos radi ais livres e, portanto,
retardar os efeitos do envelhe imento. Observa-se que os animais que apresentam maior
tempo de vida são em geral os que pare em ter maiores níveis da enzima superóxido
dismutase.
Uma outra teoria, que embora não esteja rela ionada à ação dos radi ais livres,
mas que ainda onsideramos perten ente à ategoria das teorias bioquími as, é a teoria
teloméri a de envelhe imento[14℄. Na dé ada de
60
os biólogosLeonard Hay i k e Paul Moorhead[15,16,17℄des obriramqueas élulassomáti asnormais,quandomantidasemummeio de ultura,apresentavamum númerolimitadoeaparentementepredeterminado
de divisões. A ultura de élulas feita por eles é um pro edimento relativamentesimples
que onsisteem olo ar élulas,previamenteseparadasde umdeterminadote ido,emum
meiode res imento. Emgeral,omeio de res imento onsisteemuma solução ontendo
osingredientesindispensáveisàsobrevivên iadas élulas,tais omosaisminerais,
aminoá- idos, vitaminas et . Estabele ida estas ondições, as élulas omeçam a se multipli ar,
dandoorigema uma ol nia que res e enquantohouver espaçopara adivisão. Umavez
atingidoolimitede res imentoda ol nia,geralmenteimpostopelaslimitaçõesfísi asdo
meio de res imento, é dado iní io uma nova ultura, agora om as élulas extraídas da
ulturaanterior. Destaforma,pode-seobtervárias outras ulturas lhas,ousub ulturas,
apartirda ulturaoriginal. A simpli idadedestepro edimentonoslevaimediatamentea
on luirque, garantidas todas as ondiçõesne essárias ao res imento, podemos manter
vivas por quanto tempo desejarmos, élulas de qualquer te ido animal. De fato, até o
em um meio de res imento adequado, poderiam ser mantidas vivas e dividindo-se ad
in nitum (Alexis Carrel,
1921
), o que levou a a reditar, durante quase50
anos, que es-tes tipos de élulas, quando fora dos organismos e sob ondições ertas, eram imortais.Conseqüentemente, os me anismos reponsáveis pela falên ia das funções elulares
nor-maisdeveriam ter ausasexternas às élulas. Todavia, trabalhando om élulasde te ido
embrionário humano e, posteriormente, om broblastos, Hay i k e seus olaboradores
veri aram que após atingirem o limite de divisões, as élulas da ol nia paravam de se
dividir, ontinuavam vivas por mais algum tempo e, em seguida morriam. Em todos os
experimentos realizados por Hay i k foi onstatado o mesmo fen meno, indi ando que
élulas somáti asnormais, sem as anomalias ara terísti asdas élulas an erosas, após
atingiremum número limitado de divisões, envelhe em e morrem. Este fen meno ou
onhe ido om senes ên ia elularelevantou ahipótese de queo envelhe imentopoderia
estar o orrendo em nível elulare não fora da élula. Nas ulturasdesenvolvidas om as
élulas embrionárias humanas onstatou-se que todas envelhe iam e morriam após
qua-renta asessentadupli açõesapartir daprimeira ultura. Este resultado, alémde indi ar
quea apa idade dedivisão em ulturadas élulashumanasélimitada,apontoutambém
para a existên ia de algum tipo de me anismo de ontagem no interior das élulas que
permiteapenas um número limitadode dupli ações elulares.
Atualmente, aidéia deque ospro essosresponsáveis peloenvelhe imento elular
en ontram-se no interior da élula, mais espe i amente no seu nú leo, tem sido a
on-je tura mais bem a eita pelos biogerontologista. Umadas expliçõesmais plausíveis para
o número limitado de divisões elulares baseia-se na existên ia de inibidores de divisão
elular fun ionando omo relógios ontadores do número de repli ações. Há indí ios de
que genes espe í os dentro das élulas, situados numa das extremidades de ada um
dos romossomos, denominadas tel meros, possam agir omo me anismos ontadores de
pro- essodeenvelhe imento. Esta idéiadeuorigemaumaoutra lassede teoriasbioquími as
denominadasde teoriasteloméri as de envelhe imento [14℄. Ostel meros são ompostos
porseqüên ias repetitivasde
DNA
que aparentemente não ontêm nenhuma informação genéti a. Entretanto, emestudos realizados om élulas humanasnormais ultivadas emlaboratório, des obriu-se que a ada divisão elular a seqüên ia dos tel meros é
redu-zida. A perda das seqüên ias de
DNA
queformamos tel meros pode estar impli adana redução do número de divisões das élulas somáti as normais. Esta teoria foi propostapela primeira vez em
1973
por Calvin B. Harley [18, 19℄ e está rela ionada ao hamado problema da repli ação das extremidades doDNA
[20, 21℄. O me anismo bási o de se-paraçãodas adeiasque ompõem oDNA
envolve odesenrolamentodaduplahéli e,por meiodeuma enzimadenominadadeDNA
-polimerase[22℄seguidopela ópiadas adeias que servirão de molde para a sínteses das molé ula- lhas. Entretanto, devido àsara -terísti as bioquími as da molé ula do
DNA
e da enzimaDNA − polimerase
, a forma de dupli ação de ada uma das duas adeias é diferente. Enquanto a repli ação de umaadeiaéfeita de forma ontínua, naoutra a ópia éfeita de formaintermitente, exigindo
apresença de seqüên ias ini iais de nu leotídeos, denominadasprimers (ini iadores). Ao
m da repli ação estes ini iadores são removidos e os bura os deixados por eles na nova
adeia preen hidos om nu leotídeos. Todavia, alguns espaços va antes emuma das
ex-tremidades da nova ta deixam de ser preen hidos dando origem ao en urtamento dos
tel meros.
Ahipótesedostel merosfun ionando omome anismos ontroladoresdonúmero
de divisões elulares ganhou força ao ser dete tado, em élulas aparentemente imortais,
a presença de uma enzima hamada telomerase que, a redita-se, ser apaz de evitar a
reduçãodas seqüên ias de tel meros[23℄. Atelomerase é apazde manter aestabilização
do omprimento dos tel meros e age antes do iní io da repli ação, a res entando uma
a repli ação e a retirada dos primers a nova ta não apresenta en urtamento devido às
seqüên ias que foram a res entadas pela telomerase. Em animais que apresentam muito
pou asenes ên ia, omoalgunspeixes[24℄,foidete tadoaltosnívesdaenzimatelomerase.
Re entemente, foram realizados experiên ias om élulas humanas, broblastos e élulas
da retina, que normalmente não produzem a telomerase [25, 26℄. No experimento estas
élulasforamdivididasemdoisgrupos,um onstituídopor élulasqueforammodi adas
para produzirem a telomerase e um segundo, denominado grupo de ontrole, ontendo
apenasas élulasnormais. Nas élulasondefoiinduzidaaproduçãodaenzimatelomerase,
quando omparadas om as do grupo de ontrole, observou-se um aumento signi ativo
donúmerode divisões, oquepodeindi aralgumtipode orrelaçãoentre oen urtamento
das seqüên ias de tel meros ea senes ên ia elular.
Está laro que às teoriasbioquími asestão asso iados vários me anismos de
en-velhe imento,algumas vezes ompletamentediferentes e úni os, tais omo radi aislivres
een urtamentodas seqüên ias de tel meros. Há muitos indí ios que ada um destes
di-ferentes me anismos, de fato, estejam envolvidos om as mudanças típi as asso iadas à
idade. Porém, aindanão foramen ontradas provas de isivas,estabele endo alguma
rela-çãodireta de ausaeefeitoentre estes me anismose oenvelhe imento. Poroutrolado, a
variedade de me anismos presentes nestas teorias, por si só, é um elemento ompli ador
na bus a das ausas fundamentais do pro esso de envelhe imento. Talvez o
envelhe i-mento não seja provo ado porum úni o me anismo, mas porvários deles, om ada um
agindoaoseu modoeemdiferentes fasesdavida. Ademais,ahipótese entraldas teorias
bioquími as,queoenvelhe imentoéoresultadosde danosa umulativoso orridosnos
or-ganismosdurante otrans urso da vida,tem sido refutada diantedo seguinte argumento:
se todos os seres vivos durante vida estão sujeitos a falhas ou danos que podem
om-prometer seriamente sua sobrevivên ia, inevitavelmente, mais edo ou mais tarde, todos
a existên ia de animais que aparentemente não envelhe em. E se envelhe em, o fazem
numritmotãolentoapontodenãoser possíveldete tar-senenhumindí iodadiminuição
de suas apa idades siológi as.
Um outro pontosujeito a ríti as é que, segundo as teorias bioquími as, quanto
maiorforograude exposição aos fatores ausadoresde injúrias, maiordeveser ataxade
envelhe imento. Entretanto,animaisquesãomantidossob ondiçõesótimasde ativeiroe
sujeitosaos mesmospoten iaisde ris os,apresentam diferentes expe tativasde vida [27℄.
Entre organismos semelhantes, observa-se que os mor egos apresentam uma expe tativa
devidamaiordoqueroedores ompesosimilar. Astartarugase ágados ertamentesão,
entre osrépteis, os animais om maior longevidade.
Naseçãoseguinteapresentaremosuma outra lassedeteoriasde envelhe imento,
denominadas de teorias evolu ionárias [12℄, que bus am a ompreensão do fen meno de
envelhe imentobiológi o sem re orrerem aqualquer tipode me anismo bioquími o.
3.2 Teorias Evolu ionárias
Asteoriasevolu ionáriasnão ontêmparâmetrosbioquími osespe í os,mas
so-mentefatores adaptativos,tais omo taxasreprodutivas,hereditariedade,seleçãonatural
e vín ulos impostos pelo ambiente. Sua hipótese bási a é que o envelhe imento tenha
surgidonaturalmente omo uma ara terísti a sempre presente nas melhores estratégias
de vida, adotadas pelas espé ies durante sua história evolutiva, om vistas a garantir a
sobrevivên ia e o su esso reprodutivo. Ou seja, o envelhe imento pode ter evoluído
jun-tamente om outras ara terísti as que tornaram os indivíduos mais adaptados ao meio
em quevivem epode ser o preçopago pelos benefí ios adquiridos om a evolução. Logo,
o envelhe imento deve ser mais omum entre as espé ies mais evoluídas. Esta assertiva
é fortale ida aoobservarmos que é entre as espé ies mais primitivas, tais omo anfíbios,
envelhe imento. Nestes animais não se observa nenhum aumento da vulnerabilidade às
doenças ouqualquer outro sinal de de aimentode suas funções siológi as om o passar
dotempo. É sabido queas tartarugas das ilhas Galápagos podem viver até
170
anos e o esturjão,82
anos. Estes sãoexemplos de animaisquepare em não experimentarnenhum tipodemudançaasso iadaàidade. Apósatingiremamaturidadereprodutiva, ontinuama res er sem, noentanto,mostrarqualquer diminuiçãosigni ativadesuas funções
sio-lógi as. Jáentreasespé iesmaisevoluídaséondeen ontramosomaiornúmerodeanimais
apresentando tempos de vida limitados. Nestas espé ies, prin ipalmente nos mamíferos,
observa-se um aumento progressivo na perda das funções vitais que, irremediavelmente,
ulminanamorte dos indivíduos.
Quando visto sob a óti a da teoria Darwiniana, o fen meno do envelhe imento
mostra-se ontraditório, pri ipalmenteentre as espé ies mais evoluídas. Segundo esta
te-oriaa seleção natural tende a privilegiar os indivíduos detentores de atributos herdáveis
quefavoreçam areprodução ea sobrevivên ia. Uma vez queestes são osindivíduos mais
adaptados, suas araterísti as serão aquelas om maior probabilidade de serem
transmi-tidas aos des endentes e,portanto,de se tornaremmais freqüentes na espé ie. Portanto,
aseleçãonatural deveria produzir sempreseres ada vez mais longevose não organismos
ujassobrevivên ias etaxas reprodutivasde aem om aidade.
As primeiras expli ações para este aparente paradoxo, foram apresentadas pelo
biológo alemão August Weisman (
1891
) [12℄. Weismann rejeitava a visão de uma lon-gevidadebiológi a determinada por fatores puramente siológi os, pois a reditava que aduração da vida deveria estar rela ionada à adaptação, e o fato dela ser mais longa ou
mais urta, dependeria das ne essidades de ada espé ie. Segundo ele a úni a nalidade
davidaseriaa reproduçãoe, uma vez que estafosse garantida, osindivíduosmais velhos
edesgastadosdeveriam ser retiradosdapopulaçãopara evitara ompetiçãoporespaçoe
dispositivode tro a de indivíduos velhos pornovos. A ne essidade desta tro aseria
fun-damentalpara a manutenção da espé ie, já que osanimais não onseguem es apar aum
númerosempre res ente de danosquesurgemduranteavida. Disto seguequeos
indiví-duos devem morrerlogo após areprodução, pois esta seria a melhor estratégia do ponto
de vista evolutivo, para garantir a sobrevivên ia dos mais jovens e, onseqüentemente, o
su esso reprodutivo e a perpetuação da espé ie. Neste sentido, não importa muito se o
indivíduotem vidalonga ou urta, mas oquanto elepode ser útilpara amanutenção da
sua espé ie.
Estes argumentos onstituiam a base da teoria de envelhe imento proposta por
Weismanneestavamfortementeligadosàteoriadeseleçãodegrupo. Nateoriadeseleção
degrupo,apopulaçãoéaprópriaunidadedaseleçãoepressupõeaexistên iadeindivíduos
altruístasque se sa ri am para o bemda população, omo no aso dos indivíduos mais
velhos que são des artados para dar espaço aos mais jovens. Nesta teoria, é possível
quealelos relativamentedeletérios para organismosindividuais se xem numa população
[28℄. A xação destes alelos deletérios é possível, mesmo que a seleção individual atue
para diminuir sua freqüên ia se eles ontribuem para a redução da taxa de extinção
popula ional ou para a proliferação de novas populações. Ou seja, atributos que podem
serruinsparaoindivíduo,porfavore eremapopulação omoumtodo,a abamse xando
naespé ie.
Nas teorias de envelhe imento modernas, as hipóteses da teoria de seleção de
grupo foram substituídas pela in uên ia da seleção natural sobre o tempo de expressão
dos genes. A seleção natural agora é vista omo um pro esso om o qual a freqüên ia
de variantes bené as de um alelo aumenta numa população em detrimento das
deleté-rias. Sendo assim, os atributos herdáveis que favore em a reprodução e a sobrevivên ia
tornam-se predominantes numa população pelofato de seus possuidores terem o su esso
forma,as ara terísti asmais úteis são transmitidas para um número ada vez maior de
des endentes, ontribuindo para a perpetuaçãodos genes que as ontrolam. Entretanto,
a habilidade da seleção natural para remover alelos danosos da população depende de
quando na vida de um indivíduo eles se expressam. Alelos deletérios que se expressam
apósoperíodoreprodutivo,es apam fa ilmentedaseleçãoporjá teremsidotransmitidos
àsgeraçõesseguintes. Em ontrapartida,alelos ausadores de doenças noiní iodavida,
por provo arem a morte de seus portadores antes da reprodução,di ilmente são
trans-mitidosparaasgeraçõesseguintese,portanto,tornam-semenosfreqüentes napopulação.
Ointervalo estabele ido entre o iní io e o m do períodoreprodutivo é responsável pela
diminuição na e iên ia da seleção natural. Esta diminuição omeça logo que os
indi-víduos entram na fase reprodutiva e se estende durante todo este período ( gura 3.1).
Este enfraque imentoda forçaseletiva ontribui para queas ara terísti asdeletérias
ra-pidamente se espalhem na população empurrando os efeitos do envelhe imento para as
idadesmais avançadas. A hipótese doenfraque imentoda forçaseletiva, omeçando om
aentradados organismosno i loreprodutivo, onstituiabase dasteoriasevolu ionárias
de envelhe imento biológi omodernas [12, 29, 30, 31, 32℄.
Dois bons exemplos que ajudam a ilustrar esta idéia são a progeria e a oréia
de Huntington, duas graves doenças ausadas por anomalias genéti as. A progeria ou
síndrome de Hut hinson-Gilford [33℄ é uma doença genéti a que a elera o pro esso de
envelhe imento em er a de sete vezes em relação à taxa normal. As vítimas da
proge-ria exibem muito dos sintomas da velhi e nas fases ini iais da vida, tais omo, doenças
ardía as, níveis de olesterol e pressão arterial altos, pele na e enrugada. A morte
o orre geralmente devido a ataques ardía os ou derrame e o tempo médio de vida é
de
