INTERDISCIPLINARIDADE

DEFINIÇÃO;

Pioneiros; Ernest forneau; Alfred Burger; a EVOLUÇÃO

cronológica DA QUÍMICA Medicinal; os FÁRMACOS e o Nobel ; Emil Fischer; Paul Ehrlich; Robert KOCH/

Pasteur; Alexander Fleming; Ernest Ernest Ernest Ernest Chain; Howard FLOREY; George Hitchings; Gertrude Belle ELION; Sir James W. Black; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE; A. von Szent- Györgyi; W. N. Haworth;

Linus C. Pauling ; Arthur Kornberg ; a INTERDISCIPLINARIDADE; as

MOLÉCULAS dos fármacos; as moléculas PIONEIRAS; cronologia da DESCOBERTA de fármacos; os produtos NATURAIS e a descoberta de fármacos;

a cadeia da descoberta ^dos FÁRMACOS; como nascem os FÁRMACOS; o PARADIGMA de Fischer; abordagem fisiológica;os BIORRECEPTORES BIORRECEPTORES BIORRECEPTORES BIORRECEPTORES ; o modelo

C

C ^{o o n n tt e e úú d d o o}

PARADIGMA de Fischer; abordagem fisiológica;os BIORRECEPTORES BIORRECEPTORES BIORRECEPTORES BIORRECEPTORES ; o modelo chave-fechadura; α beto S bioquímicos ; bioinformática & QUÍMICA COMPUTACIONAL; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; as CHAVES ; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; SIMILARIDADE e dissimilaridade MOLECULAR; reconhecimento MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS;

FASE farmacocinética; metabolismo dos fármacos; CYP450; RATO transgênico humanizado _{; conceito} de grupamento FARMACOFÓRICOS, auxofóricos; conceito de COMPOSTO-protótipo; moléculas INTELIGENTES ; fármacos sintéticos;

planejamento RACIONAL; Cimetidina; SILDENAFILA; lodenafila; estatinas;

ORLISTAT; novos fármacos; rimonabanto; ziconotídeo; considerações finais; mercado FARMACÊUTICO; MOLÉCULAS bilionárias; LASSBio; exemplos DE casa casa ; COXIBES; LASSBio-294 & 596 ; bibliografia _{; convite;} agradecimentos.

eliezer 2010

Os

Os fármacos fármacos atuam atuam em em alvos alvos terapêuticos... terapêuticos...

... os

... os biorreceptores biorreceptores ..

Estima

Estima--se se que que hoje hoje sejam sejam 483 483 ^{os os}

biorreceptores

biorreceptores envolvidos envolvidos na na resposta

resposta terapêutica terapêutica de de todos todos os os fármacos

fármacos contemporâneos contemporâneos..

eliezer 2010

J. Drews, S. Ryser, Classic drug targetsClassic drug targetsClassic drug targets. Nature Biotechnol. 1997, 15, 1318Classic drug targets

Resposta Resposta Biológica Biológica

reconhecimento

reconhecimento

Alfabetos bioquímicos

eliezer 2010

Amino

Amino--ácidos ácidos essenciais essenciais

Estrutura Primária das Proteínas Estrutura Primária das Proteínas

HN R₁

O N H

N R2

O H

R3

O N H

R4

O CADEIA PROTÊICA NH

CADEIA PROTÊICA RESÍDUO DE AMINO ÁCIDO

LIGAÇÃO PEPTÍDICA

AMINO ÁCIDOS:

Essenciais: His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Trp, Val

Não-essenciais: Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, Pro, Ser, Tyr

Força das Ligações Droga-Bioreceptor:

Covalente: >200kJ/mol Iônica: 20kJ/mol Hidrogênio: 7-40kJ/mol

Van der Waals:1.9kJ/mol

eliezer 2010

““ácidos ácidos nuclêicos nuclêicos... ...

a

a d

d d

a d

a d

d d

d

d

Sítio de reconhecimento molecular

Biorreceptor Biorreceptor

Estrutura 3D do alvo terapêutico Estrutura 3D do alvo terapêutico

Fármaco Fármaco

eliezer 2010

Complexo formado entre LASSBio Complexo formado entre LASSBio Complexo formado entre LASSBio

Complexo formado entre LASSBio- - -257 ( - 257 ( 257 ( 257 (verde verde verde verde) e o LASSBio ) e o LASSBio ) e o LASSBio ) e o LASSBio- - - -258 ( 258 ( 258 (rosa 258 ( rosa rosa rosa) ) ) ) com o sítio de reconhecimento molecular da PGHS

com o sítio de reconhecimento molecular da PGHS com o sítio de reconhecimento molecular da PGHS com o sítio de reconhecimento molecular da PGHS- - -2. - 2. 2. 2.

eliezer 2010

O O

S H₃C

H

O O

O O

S H₃C

O O

H

A maioria dos biorreceptores dos fármacos A maioria dos biorreceptores dos fármacos contemporâneos são enzimas …

contemporâneos são enzimas …

NRDD 2002, 1, 727 NRDD 2002, 1, 727

eliezer 2010

O

OH

O

OH Dissecação Molecular

Dissecação Molecular

ácido carboxílico ácido carboxílico

A A

B B

O

O

H ₃ C _O

O H ₃ C

fenila

éster

Ácido acetilsalicílico

B B

C

C

Sítio hidrofóbico

Sítio iônico

Sítio iônico

O

O Centenário Centenário Modelo Modelo “Chave “Chave- -Fechadura” Fechadura”

A

Sítio doador-H Sítio hidrofóbico

eliezer 2010

CH₃

CH₃

O CH₃

O

H H

H

Progesterone C₂₁H₃₀O₂

17 18 19

20 21

CH₃

CH₃OH

O

H

H H

Testeosterone C₁₉H₂₈O₂

17 18

19

O

CH₃ H

H CH₃

H

OH H

O

H H

CH₃

H O

CH₃ CH₃ H

1

3 5

8 9

11 13

14 17 18

19

A

D

3 5

8 9

19 11

13 14

17

18 20

21

Biorreceptor Biorreceptor

Esqueleto ciclopentano peridrofenantreno

C₁₉ C₂₁

Progesterona Testosterona

O

O H CH₃

H H

H

H CH₃

A B

C D

B/C C/D trans B/C C/D trans

C D A B

CH₃

H CH₃

H H

H

O

CH₃

O

17 17

1

3 5

9 8

13 14 19

18

20 21

1

3 5

8 9

11 13

14 19

18

similaridade molecular

eliezer 2010

1,41 A

progesterona

progesterona testosterona testosterona

1,41 A

progesterona

progesterona testosterona testosterona

eliezer 2010

Fase farmacocinética Fase farmacocinética

(( PK PK ⁾⁾ Biorreceptor Biorreceptor

As fases da ação dos fármacos….

Posologia Posologia

Biofase

Biofase Fase farmacodinâmica Fase farmacodinâmica

Efeito terapêutico

Efeito terapêutico

eliezer 2010

Biofase Biofase

Fase farmacêutica Fase farmacêutica

F O R M

U A bsorção

D istribuição

Complexo tissular Agente de

depósito

M

M etabolismo etabolismo

Bioativação Bioinativação

E

E xcreção xcreção

F

F--R R E.T E.T

tóxico tóxico Eliminação Eliminação

renal renal

Hepática

Hepática,plasmática, entérica

,plasmática, entérica

Bile, fezes, pulmão Bile, fezes, pulmão

F F Á Á R R M M A A C C O O

Medicamento Medicamento

Fase farmacocinética Fase farmacocinética

U L A Ç Ã O

A bsorção

PQF

P pKa D

Vida-média

Complexo plasmático

Agente de deslocamento

M

M etabolismo etabolismo

Indução / inibição enzimática

F

F--R R E.T E.T

Afinidade Afinidade Potência Potência Eficácia Eficácia Sìnergismo Sìnergismo

Polimorfismo, idade, Polimorfismo, idade, raça, sexo raça, sexo

O O PA PA + + V V + + C C

Agente de co-solubilidade

Fármaco

Fármaco

Homology

Homology modeling modeling of of rat rat and and human

human CYP CYP 2 2D D isoforms isoforms and and computacional

computacional rationalization rationalization of

of experimental experimental ligand ligand- -binding binding specifities,

specifities, NPE NPE Vermeulen Vermeulen et et al al.. ,, J

J.. Med Med.. Chem Chem.. 2003 2003,, 46 46 ,, 74 74

W. Xie & R. M. Evans, Drug Discovery Today 2002, 7, 509--515515

Animal

Animal transgênico transgênico com com mPXR mPXR--,, hPXR hPXR++ que que possui possui mesmo

mesmo perfil perfil de de resposta resposta àà ação ação de de fármacos fármacos que que humanos humanos..

Possui

Possui CYP CYP 33A A isoenzimas isoenzimas ((xeno xeno--sensor sensor)) que que permite permite oo estudo estudo de

de interações interações de de fármacos fármacos simulando simulando oo estudo estudo em em humanos humanos..

(Adaptado de Hugo Kubinyi 2002)

J

J.. Med Med.. Chem Chem.. 2003 2003,, 46 46 ,, 74 74

eliezer 2010

Paul Ehrlich (1909) – Um farmacóforo "carries ( carries (phoros

) the essential features responsible for a drug’s (= pharmacon’s) biological activity

responsible for a drug’s (= pharmacon’s) biological activity"

(Ehrlich. Dtsch. Chem. Ges. 1909, 42: p.17).

Em 1977, Peter Gund atualizou a definição: "a set of structural features in a a set of structural features in a molecule that is recognized at a receptor site and is responsible for that molecule's molecule that is recognized at a receptor site and is responsible for that molecule's biological activity

biological activity"

(Gund. Prog. Mol. Subcell. Biol. 1977, 5: pp 117–143).

IUPAC : "an ensemble of steric and electronic features that is necessary to ensure an ensemble of steric and electronic features that is necessary to ensure the optimal supramolecular interactions with a specific biological target and to trigger the optimal supramolecular interactions with a specific biological target and to trigger (or block) its biological response

(or block) its biological response".

Barreiro & Fraga : É o conjunto de características eletrônicas e estéricas que É o conjunto de características eletrônicas e estéricas que

caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessários caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessários ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito

ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito farmacológico desejado

farmacológico desejado. Farmacóforo não é uma molécula real, nem associações de grupos funcionais; ao contrário, é um conceito abstrato que representa as diferentes capacidades de interações moleculares de um grupo de compostos com o sítio receptor.

O farmacóforo pode ser considerado como a “parte” molecular do fármaco essencial à

atividade desejada.

Composto

Composto--protótipo protótipo

“ O

“ O composto composto--protótipo protótipo é o é o primeiro primeiro

derivado

derivado ppuurroo , , identificado identificado em uma em uma série congênere

série congênere de de novas substâncias novas substâncias, , série congênere

série congênere de de novas substâncias novas substâncias, , bioensaiadas

bioensaiadas em em modelos modelos animais animais padronizados

padronizados, , relacionados relacionados à à patologia patologia a ser

a ser tratada tratada ””

eliezer 2010