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Introdução à Química Farmacêutica & Medicinal

Parte 2

Introdu

Introdu ç ç ão ão à à Qu Qu í í mica mica Farmacêutica & Medicinal Farmacêutica & Medicinal

Parte 2 Parte 2

http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio

Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

Programa de Desenvolvimento de Fármacos - ICB

eliezer2012

Sum Sum ário á rio ^; o FÁRMACO e o medicamento; benefício social; a QUÍMICA Medicinal;

DEFINIÇÃO; o processo de descoberta ; novos fármacos; a INDÚSTRIA farmacêutica; o mercado farmacêutico mundial & do BRASIL; 5-Top em vendas 2011; os fármacos sintéticos; a linha do T e MPO da

; o berço da Química Medicinal;

Ernest forneau; Alfred Burger; moléculas pioneiras ; MORFINA; alcaloides;

STREPTEASE molecular; efeito da metila; analgésicos SINTÉTICOS; penicilina;

Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY; AAS; teoria das assinaturas; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE; características estrutrais dos FÁRMACOS;

dissecação molecular; pontos farmacofóricos; o PARADIGMA de Fischer: modelo chave-fechadura; BIORRECEPTOREs; as razões moleculares DA ação dos fármacos; a quiralidade; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos;

AS ligações frágeis; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OS BIORRECEPTORES; grupamentos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; SIMILARIDADE MOLECULAR; reconhecimento MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética; metabolismo dos fármacos; CYP450; ANIMAIS transgênicos; o papel dos produtos NATURAIS; curare;

BLOQUEADORES ganglionares; os índios e os indóis ; DIGOXINA, decano dos fÁRMACOS; domesticando moléculas; bióforos naturais; quinina; anti-maláricos;

FÁRMaCOS anti-câncer; o MAR como fonte de fármacos; HIV; FÁRMACOS e serpentes;

os inibidores da ECA; estratégias industriais; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO;

Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; MOLÉCULAS inteligentes;

propranolol; maraviroc; fármacos bilionários: as es tatinas; a importância dos fatores

estruturais; fármacos me-too ; epílogo ; LASSBio ; bibliografia ; de FARMACOS e

suas descobertas; F I m .

As moléculas pioneiras…

O N

CH₃

HO OH

C₁₇H₁₉NO₃

C₁₆H₁₈N₂O₄S

morfina

penicilina

Alexander Fleming Alexander Fleming

1881-1881-19551955 Nobel 1945 Nobel 1945

Sir Sir Robert Robinson Robert Robinson

1886-1886-19751975 Nobel 1947 Nobel 1947

Friedrich W. A.

Friedrich W. A. Sert Sertü ürner rner

1783-1783- 1841

CO

H

AAS OAc

C₉H₈O₄

Felix Hoffman Felix Hoffman

18681868-- 1946

1929 1929 1897 1897

1804 1804

Papaver somniferum

O H₃CO

OH N

CH₃

Alcalóides fenantrênicos e benzilisoquinolínicos

(papaverina 0,2%)

1493- 1493 -1541 1541 - - Marco Polo (Veneza Marco Polo ( Veneza ) ) ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ Ópio Ó pio

1804 1804 ^{⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒} Friedrich Friedrich Sert Sert ürner ü rner (Farmacêutico) (Farmacêutico) isola a morfina

isola a morfina ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ hipno- hipno -analgesia! analgesia!

1924

1924 – – Diidromorfinona Diidromorfinona (Dilaudid ( Dilaudid) ) Knoll Knoll

1925

1925 – – Sir Sir Robert Robinson (estrutura) Robert Robinson (estrutura)

1827 1827 - - Darmstadt Darmstadt , Alemanha, , Alemanha, Merck Merck 1952

1952 – – M. Gates primeira s M. Gates primeira sí í ntesis ntesis total total 1954

1954 - - Beckett & Casey Beckett & Casey, Un. , Un. London London

Identifica

Identificação dos receptores ção dos receptores opiopióóidesides

: : δ δ, δ δ δ δ δ δ , κ κ, κ κ κ κ κ κ , µ µ µ µ µ µ µ µ

P. W. Schiller,

P. W. Schiller, ProgrProgr. Med. . Med. ChemChem..1991, 28, 1991, 28, 301301

morfina morfina

analgesia central;

analgesia central;

tolerância &

tolerância &

dependência qu

dependência quí ímica; mica;

Sí S índrome de abstinência; ndrome de abstinência;

O

N H

HO OH

H ₃ C

1

4

Produtos

Produtos Naturais Naturais & & F F á á rmacos rmacos : : Alcal Alcal ó ó ides ides

Esqueleto Esqueleto pentac

pentací íclico clico

O N

CH₃

HO OH

O N

CH

O OH

H

C

codeína

O N

H

HO OH

nor-morf ina 1853

1853 --Henry Henry HowHow UnUnGlasgowGlasgow 11^ooderivado sal 4derivado sal 4^arioario

O O -metil - metil morfina morfina

Diacetil

Diacetil- -morfina morfina

Morfina

Morfina Code Code í í na na

CH CH _{3 3}

EJ Barreiro, AE Kummerle, CAM Fraga, The Methylation Effect in Medicinal Chemistry, Chem. Rev. 2011, 111, 5215-5246

Striptease molecular

Produto natural como prot

Produto natural como protó ótipo tipo

Domesticando produtos naturais

morfina meperidina

Hipno

Hipno -analg - analgé é sicos sicos 4 4 -fenilpiperidinas - fenilpiperidinas

piperidina

piperidina

N CH

Ph O

O

CH

N CH

O O

in vivo

<< ClogP = 2,03 (calc.)

H

CNS CNS

meperidina meperidina

2ª 2 ª geraç gera ção ão

BHE BHE

O strep tease

molecu lar

O

CH₃ N

H

H₃CO OH N

HO N

H

H H₂C

H₃CO

N CH

O O

CH

N H

N HO

CF

CF

Streptease molecular

Domesticando

Domesticando Produtos Naturais Produtos Naturais

Morfina Quinina

4-fenilpiperidinas mefloquina

N

N

CH

H

HO H

CO H

9 8

N H H

CO HO

9

N H

C

H

quinina quinidina

R S

S

Importância da Importância da

estereoqu

estereoquí ímica mica

As moléculas pioneiras…

O N

CH₃

HO OH

C₁₇H₁₉NO₃

C₁₆H₁₈N₂O₄S

morfina

penicilina penicilina

Alexander Fleming Alexander Fleming

1881-1881-19551955 Nobel 1945 Nobel 1945

Sir Sir Robert Robinson Robert Robinson

1886-1886-19751975 Nobel 1947 Nobel 1947

Friedrich W. A. Sert

Friedrich W. A. Sertü ürner rner

1783-1783- 1841

CO

H

AAS OAc

C₉H₈O₄

Felix Hoffman Felix Hoffman

18681868-- 1946

1929

1804 1897

http://nobelprize.org

Alexander Fleming Alexander Fleming

Ernst B. Chain Ernst B. Chain Howard W. Florey

Howard W. Florey

1881- 1881 -1955 1955

1906- 1906 -1979 1979 1898- 1898 -1968 1968

1945 1945

1896

1896 – – Robert Duchesne Robert Duchesne Raios X

Raios X – – Dorothy Hodgkin Dorothy Hodgkin (Prêmio Nobel, 1964) (Prêmio Nobel, 1964)

Edward Abraham Edward Abraham 1943

1943 – – Andrew J. Moyer Andrew J. Moyer 1945

1945 - - terapêutica terapêutica 1957

1957 – – John Sheehan John Sheehan

http://nobelprize.org/nobel_pri zes/medicine/laureates/1945/c hain-bio.html

http://nobelprize.org/nobel _prizes/medicine/laureates /1945/fleming-bio.html

http://nobelprize.org/nobel_prizes/medi cine/laureates/1945/florey-bio.html

1929 1945 1929 1945

Mol Mol é é cula Salva cula Salva - - vidas vidas A A

C C

A A

S S

O O

As moléculas pioneiras…

O N

CH₃

HO OH

C₁₇H₁₉NO₃

C₁₆H₁₈N₂O₄S

morfina

penicilina

Alexander Fleming Alexander Fleming

1881-1881-19551955 Nobel 1945 Nobel 1945

Sir Sir Robert Robinson Robert Robinson

1886-1886-19751975 Nobel 1947 Nobel 1947

Friedrich W. A. Sert

Friedrich W. A. Sertü ürner rner

1783-1783- 1841

CO

H

AAS OAc

AAS

C₉H₈O₄

Felix Hoffman Felix Hoffman

18681868-- 1946

1929

1804 1897

Salicina

Salicina é é un un β- β -glicosideo, com propiedades anti glicosideo, com propiedades anti- -inflamat inflamat ó ó rias rias obtida da casca do salgueiro (

obtida da casca do salgueiro ( willow bark willow bark ) )

OH O

HO O HO

OH OH

Salix alba

Salix alba'Vitellina-'Vitellina-Tristis'Tristis'

1853

1853 - - Charles F.Gerhardt (impura) Charles F.Gerhardt (impura) 1899

1899 – – Felix Hoffmann AAS Felix Hoffmann AAS 1886

1886 – – acetanilida (analgé acetanilida (analg é sico) sico) 1887

1887 - - fenacetina fenacetina 1953

1953 - - paracetamol paracetamol

Sune K. Bergstr Sune K. Bergströ öm m

Bengt I. Samuelsson Bengt I. Samuelsson

John R. Vane John R. Vane

Os f Os f á á rmacos rmacos e o Nobel ! e o Nobel !

CO₂H

O O

CH3

C₉H₈O₄

O

O CH ₃ O

OH

1982 1982

(1916

(1916- -2004) 2004)

(1934 (1934 - -

(1927

(1927- -2004) 2004)

Prostaglandina F Prostaglandina F _{2α 2 α}

http://nobelprize.org/nobel_p rizes/medicine/laureates/1982

/bergstrom-autobio.html http://nobelprize.org/nobel_pr izes/medicine/laureates/1982/

samuelsson-autobio.html

http://nobelprize.org/nobel _prizes/medicine/laureates /1982/vane-autobio.html

AAS AAS

1889 1982

1889 1982

ácido carbox á cido carboxí ílico lico fenila

éster

ácido carbox á cido carboxí ílico lico

éster fenila

á á cido carboxí cido carbox ílico lico

éster fenila

Reconhecimento Reconhecimento

dos grupos

dos grupos

funcionais

funcionais

O O H

O O

CH₃

C₉H₈O₄

ácido carbox á cido carboxí ílico lico

fenila éster

Ácido acetilsalicílico

A A

B B C C

Disseca

Disseca ç ç ão Molecular ão Molecular

orto-orto-áácido acetilsaliccido acetilsalicíílicolico

Fragmentos Fragmentos moleculares moleculares

parapara-á-ácido acetilsaliccido acetilsalicíílicolico

meta-meta-áácido acetilsaliccido acetilsalicíílicolico

Regioisômeros

Regioisômeros

orto para meta

O O H₃C

O

H O O

O H₃C

O O H O

O H₃C

O O H

Regioisomêros do ácido acetil salicilíco (AAS)

O

O

O

O H₃C

H

O

O

O

O H₃C

O

O

O

O H₃C

O

O

O

O H₃C

B:

Á Á cido carbox cido carbox í í lico lico

É É ster ster Fenila Fenila

Iônica (carga

Iônica (carga- -carga) carga)

Intera

Interaç ções ões

-

Ligaç Liga ção ão- -H H Grupos funcionais Grupos funcionais Pontos farmacof

Pontos farmacof ó ó ricos ricos

O mod elo O mod elo chave

chave - - fechad fechad ura ura de Fisc her

de Fisc her

1902 1902

glicose glicose

reconhecimento reconhecimento

molecular molecular

Modelo centen

Modelo centen á á rio Chave rio Chave - - fechadura fechadura

Emil Fischer Emil Fischer

1852-

1852

Intera

Intera ç ç ão f ão f á á rmaco rmaco - - receptor receptor

Complementaridade Complementaridade Complementaridade Complementaridade Complementaridade Complementaridade Complementaridade Complementaridade

molecular molecular molecular molecular molecular molecular molecular molecular

Reconhecimento Reconhecimento

molecular

molecular

A

Sítio doador-H Sítio hidrofóbico

Sítio iônico

Sítio iônico

O O Centen Centen á á rio rio Modelo Modelo “ “ Chave Chave - - Fechadura Fechadura ” ”

A intera

A intera ç ç ão ão chave

chave - - fechadur fechadur a a

d

H ^δδδδ+

δδδ δ⁻

δ H

δδ δ⁺

δ δδ δ⁻

d

d

Interações π-π

Intera

Interaç ção sandu ão sanduí íche che π- π -staking staking

Intera

Intera ç ç ão tipo ão tipo - - T T π- π -polar polar

Intera

Interaç ção paralela ão paralela

O O

N

N H

H H

H

NH

N H

O

N H

δ δδ δ⁺ δ

δδ δ^-

N

O

N H

δδδ δ^-

δδδ δ⁺

N H

H H

δ δδ δ^- δ

δδ δ⁺

δδδ δ⁺ δ

δδ δ^-

H O

H

δδδ δ⁺ δ

δδ δ^- δ

δδ δ^-

δ δδ δ⁺

δδδ δ⁺

N H O

δδδ δ⁺

δδδ δ^- δ

δδ δ^-

δδδ δ⁺

Tipos de intera

Tipos de intera ç ç ões F ões F - - Br Br

∆G = 20∆G = 20--40kJ/mol40kJ/mol

∆∆G = 12G = 12--20kJ/mol20kJ/mol

∆∆G = 4G = 4--12 kJ/mol12 kJ/mol

∆

∆G = 2G = 2--10 kJ/mol10 kJ/mol

∆

∆G = 2 kJ/molG = 2 kJ/mol

∆G = 2∆G = 2--4 kJ/mol4 kJ/mol

∆G = 4∆G = 4--30 kJ/mol30 kJ/mol

Iônica (carga

Iônica (carga- -carga) carga)

Carga

Carga- -dipolo dipolo

Dipolo

Dipolo- -dipolo dipolo

Carga

Carga- -dipolo dipolo induzido induzido

Dipolo induzido

Dipolo induzido- -dipolo dipolo

Dispersão (Van der Waals) Dispersão (Van der Waals)

Liga Ligaç ção ão- -H H

doador

aceptor

∆G = 4∆G = 4--30 kJ/mol30 kJ/mol

ácido carbox á cido carboxí ílico lico fenila

éster

1 2

3

∆

∆G = 20 kJ/molG = 20 kJ/mol

∆G = 6 kJ/mol∆G = 6 kJ/mol

∆G = 4 kJ/mol∆G = 4 kJ/mol

As As

fechad uras

fechad uras

Os Os f f á á rmacos rmacos atuam atuam em em alvos alvos terapêuticos... terapêuticos...

... os

... os biorreceptores biorreceptores . .

Estima

Estima - - se se que que hoje sejam hoje sejam 483 483 ^{* *}

os os alvos alvos - - terapêuticos terapêuticos envolvidos envolvidos na na resposta resposta de de todos todos os os f f á á rmacos rmacos

que que totalizam totalizam 1204 1204 mol mol é é culas culas . . ^{& &}

* J. Drews, “Editorial: What’s in a number?”, Nature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 975;

J. Drews & S. Ryser, Classic drug targets, Nature Biotechnol. 1997, 15, 1318;

&J.P. Overington, A-L Bissan & A.L. Hopkins, Nature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 993;

Estes autores estimam em 324 os biorreceptores de todos os fármacos contemporâneos.

Alfabetos bioquímicos

NRDD 2002, 1, 727 NRDD 2002, 1, 727

A maioria dos biorreceptores dos f

A maioria dos biorreceptores dos f á á rmacos rmacos contemporâneos são enzimas

contemporâneos são enzimas … …

O O O O O O

O O ““““ ““““ alfabeto alfabeto alfabeto alfabeto alfabeto alfabeto alfabeto alfabeto ”””” ”””” protêico protêico protêico protêico protêico protêico protêico protêico ... ... ... ... ... ... ... ...

Modelo dos três pontos

Modelo de Easson-Stedman

A quiralidade e os fármacos

σ