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ou sem som.

Obrigado.

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Introdução à Química Farmacêutica & Medicinal

Parte 3

Introdu

Introdu ç ç ão ão à à Qu Qu í í mica mica Farmacêutica & Medicinal Farmacêutica & Medicinal

Parte 3 Parte 3

http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio

Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

Programa de Desenvolvimento de Fármacos - ICB

eliezer2012

(3)

Sum Sum á á rio rio ; o FÁRMACO e o medicamento; benefício social; a QUÍMICA Medicinal;

DEFINIÇÃO; o processo de descoberta ; novos fármacos; a INDÚSTRIA farmacêutica; o mercado farmacêutico mundial & do BRASIL; 5-Top em vendas 2011; os fármacos sintéticos; a linha do T e MPO da Química Medicinal ; o berço da Química Medicinal;

Ernest forneau; Alfred Burger; moléculas pioneiras ; MORFINA; alcaloides;

STREPTEASE molecular; efeito da metila; analgésicos SINTÉTICOS; penicilina;

Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY; AAS; teoria das assinaturas; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE; características estrutrais dos FÁRMACOS;

dissecação molecular; pontos farmacofóricos; o PARADIGMA de Fischer: modelo chave-fechadura; BIORRECEPTOREs; as razões moleculares DA ação dos fármacos; a quiralidade; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos;

AS ligações frágeis; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OS BIORRECEPTORES; grupamentos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; SIMILARIDADE MOLECULAR; reconhecimento MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética; metabolismo dos fármacos; CYP450; ANIMAIS transgênicos; o papel dos produtos NATURAIS; curare;

BLOQUEADORES ganglionares; os índios e os indóis ; DIGOXINA, decano dos fÁRMACOS; domesticando moléculas; bióforos naturais; quinina; anti-maláricos;

FÁRMaCOS anti-câncer; o MAR como fonte de fármacos; HIV; FÁRMACOS e serpentes;

os inibidores da ECA; estratégias industriais; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO;

Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; MOLÉCULAS inteligentes;

propranolol; maraviroc; fármacos bilionários: as es tatinas; a importância dos fatores

estruturais; fármacos me-too ; epílogo ; LASSBio ; bibliografia ; de FARMACOS e

suas descobertas; F I m .

(4)

S S í í tio tio de de reconhecimento reconhecimento molecular molecular

...ou sobre os

...ou sobre os biorreceptores biorreceptores ! !

F F á á rmaco rmaco

Os alfabetos bioqu

Os alfabetos bioqu í í micos micos

Ainda sobre as fechaduras...

Ainda sobre as fechaduras...

(5)

Modelo dos três pontos

Modelo de Easson-Stedman

A quiralidade e os fármacos

(6)

Centro

estereogênico Eutômero

Distômero

Mé M é dia dia eudí eud ísmica smica (ME): (ME):

eutômero

eutômero / distômero / distômero LogME

LogME = IE = IE

Pureza

Pureza enantiomé enantiom érica rica

(7)

Prote

Prote í í nas nas , , carboidratos, carboidratos, DNA DNA , , lip lip í í deos deos , , canais iônicos canais iônicos

20 20 amino amino - - á á cidos cidos essenciais

essenciais

Ligação de hidrogênio = H Ligação de hidrogênio = H 2 2 O O

(8)

Imagens especulares

(9)

A importância das

A importância das “ “ liga liga ç ç ões ões ” ” fr fr á á geis... geis...

“ “ liga liga ç ç ões ões ” ”

de hidrogênio ...

de hidrogênio ...

D—H……..A

Linus C. Pauling Linus C. Pauling

1901-1994

1954, 1962

1954, 1962

(10)

Qu Qu í í mica Computacional mica Computacional

(11)

O

O O

S O HN O

CH 3

(12)

PDE4D - 1MKD 328 resíduos

Metodo: Difraçao de Raio-X Resolução: 2.90 Å

PDE4B - 1F0J 351 resíduos

Metodo: Difração de Raio-X Resolução: 1.77 Å

Estruturas cristalogr

Estruturas cristalogr á á ficas ficas Protein Protein Data Data Bank Bank

(13)
(14)

14

Interfaces Interfaces

Gr Gr á á ficas ficas

(15)

Ní N í vel vel hier hier árquico á rquico da da descri descri ç ç ão ão da da complementaridade complementaridade F- F -R R Complicadores

Complicadores : :

• • Encaixe- Encaixe -induzido induzido

• • Conformaç Conforma ção ão bioativa bioativa

• • Inibiç Inibi ção ão alosté alost é rica/ortost rica/ortost érica é rica

(16)

COX COX - - 1 1

PGHS-2 (COX-2): Kurumbail, R. G. et. al., Nature (1996) 384: 644-648

O

O H O

O CH 3

C 9 H 8 O 4

Sítio de reconhecimento molecular

PGHS PGHS - - 1 1

(17)

Mecanismo de acetilação da COX pelo AAS

AAS

AS

aduto

aduto acetil- acetil -enzima enzima

Inibi

Inibi ç ç ão pseudo ão pseudo - - revers revers í í vel vel Substrato natural

Substrato natural

∆ ∆G = 20 G = 20- -40kJ/mol 40kJ/mol

O O CH

3

O O O

H

O H

O H Tyr-385

Tyr-348

Ser-530

O

Ser-530 O

CH

3

O

O O H

+

H N H

3

N

HN

∆

∆G = 4 G = 4- -10 kJ/mol 10 kJ/mol

O O CH

3

O

O

(18)
(19)

ESTUDANDO TRÊS FÁRMACOS: X, Y, Z

• Fármaco X tem melhor atividade na mesma dose

• Fármaco X mais mais potente potente do do que que Z e Y Z e Y

• • F F á á rmacos rmacos X e Z tem a X e Z tem a mesma

mesma efic efic á á cia cia

• • F F á á rmaco rmaco Y Y é é menos menos potente

potente que que X e mais X e mais do do que que Z Z

• • O f O fá ármaco rmaco Y Y é é que que tem tem menor

menor efic efic á á cia cia

(20)

EFEITOS ADVERSOS

(21)

Conceito de

grupame nto

farmacof órico

(22)

atorvastatina

atorvastatina rosuvastatina rosuvastatina

pitavastatina

pitavastatina

(23)

Grupamento

Grupamento auxof auxof ó ó rico rico Grupamento

Grupamento farmacof farmacof ó ó rico rico Pontos Pontos farmacof

farmacof ó ó ricos ricos

Bi Bi ó ó foros foros

(24)

O N

N S

CH

3

CH

3

O

OH H

O

penicillin G

Antibi

Antibió ótico tico β- β -lactâmico lactâmico monoc monoc íclico í clico

azetidinona azetidinona

1976 1945

1982

carbapeneno carbapeneno

β β β β β β β

β- -lactama lactama = GF = GF

Nocardia uniformis monobactama

monobactama

(25)

N S

CO

2

H O

H N

O

H

N S

CO

2-

O

H N

O

H

S N

N S

N P NH

O

HO OH

O H

3

C

N S

N CH

3

cefalotin

ceftarolina 2010

1964

S O

O

CH

3

N

S CH

3

CH

3

CO

2

H O

H H N O

penicilina-G 1945

cefalosporina de 5

a

geração

(26)
(27)

O

O HO

HO

HO

O

H

3

C OH NH

2

CH

3

O

O O

Cl

O N

H O

N H

N O

N

O

O H

2

N

N O

N

O

H N

H

3

C

CH

3

OH HO

HO

2

C H

H H HO

Cl

OH

CH

3

H

H H

OH H

H

vancomicina vancomicina

Inibidor

Inibidor da da biossí bioss íntese ntese da da membrana membrana externa externa

Dissimilaridade

Dissimilaridade Molecular Molecular

(28)
(29)

A A similaridade similaridade molecular

molecular

(30)

O

CH 3

CH 3 H

H H

O CH 3

progesterona 17 1

8

14 O

CH 3

CH 3 OH H

H H

testosterona 1

17

8

14

(31)

CH

3

H

CH

3

O H H

O

CH

3

H

19

18

17

3 7

1

20 21

A B

C D

B/C C/D trans Esqueleto ciclopentano

peridrofenantreno

C

19

C

21

similaridade

similaridade molecular molecular

(32)

progesterona

progesterona testosterona testosterona

1,37 A

testosterona

testosterona

(33)
(34)

ERROR: undefined

OFFENDING COMMAND: ‘~

STACK:

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