UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
SHAYANNE MOURA FERNANDES DE ARAUJO
AVALIAÇÃO DOS NÍVEIS SÉRICOS DE VITAMINA D E FATORES ASSOCIADOS À SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS
NATAL/RN 2019
AVALIAÇÃO DOS NÍVEIS SÉRICOS DE VITAMINA D E FATORES ASSOCIADOS À SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas, como requisito parcial para obtenção do título de mestre em Ciências Farmacêuticas.
ORIENTADORA: Profa. Dra. Telma Maria Araujo Moura Lemos CO-ORIENTADOR: Prof. Dr. Roberto Fernandes da Costa
NATAL/RN 2019
Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN Sistema de Bibliotecas - SISBI
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS
Araújo, Shayanne Moura Fernandes de.
Avaliação dos níveis séricos de vitamina D e fatores associados à Sindrome dos Ovários Policísticos / Shayanne Moura
Fernandes de Araújo. - 2019.
69f.: il.
Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Natal, RN, 2019. Orientadora: Telma Maria Araujo Moura Lemos. Coorientador: Roberto Fernandes da Costa.
1. Síndrome dos Ovários Policísticos - Dissertação. 2. Vitamina D - Dissertação. 3. Endocrinopatia - Dissertação. I. Lemos, Telma Maria Araujo Moura. II. Costa, Roberto Fernandes
da. III. Título.
Sou grata a Deus pela oportunidade que me deu para realizar esse mestrado, sem Ele eu não conseguiria ir além;
Agradeço também a minha orientadora Telma Lemos, por ter me aceitado em seu laboratório e ter depositado sua confiança para o desenvolvimento desse trabalho, ter me apoiado e creditado em todo momento. Como também agradeço à banca examinadora por ter aceitado o convite de participação, professoras Marília e Amália.
Muito obrigada à Dona Amélia que sempre me ajudou disponibilizando os insumos do laboratório para as atividades desse projeto, como também suas orações sempre foram importantes para mim, sempre esteve à disposição quando precisava de qualquer coisa;
Obrigada também por toda a parceria das minhas colegas de mestrado: Rúsia e Fabíola estivemos juntas todo o tempo realizando esse trabalho, ajudando uma a outra em tudo; Agradeço também as colegas de doutorado do laboratório: Aldilane, Luzia, Dalliane e Joquebede, meu muito obrigado;
Aproveito para agradecer também aos alunos de iniciação científica da SOP: Jaziel, Annamairlla, Ingrid, Jaine, Beatriz e Ana Valéria, vocês foram essenciais durante esse processo de construção do trabalho;
Em especial gostaria de agradecer à minha família por todo apoio, principalmente minha mãe Sheilhe, ela é tudo na minha vida, a pessoa que posso contar em qualquer momento; Agradeço aos meus irmãos Sara e Samuel por se fazerem presentes em minha vida, trazendo-me alegria constantemente.
Agradeço imensamente as voluntárias que participaram da pesquisa, dedicaram parte do seu tempo para fazer parte das atividades desse estudo, obrigada;
Por fim, sou grata a todos que apoiaram o desenvolvimento desse estudo, agradeço à CAPES por toda sua contribuição, grata aos docentes da UFRN, e os que diretamente ou indiretamente me apoiaram a concluir essa pesquisa, muito obrigada.
“A tarefa não é tanto ver aquilo que ninguém viu, mas pensar o que ninguém ainda pensou sobre aquilo que todo mundo vê.” (Arthur Schopenhauer)
A Síndrome dos ovários policísticos (SOP) é considerada a endocrinopatia mais comum na fase reprodutiva da mulher, com prevalência de até 26%, além de ser a maior causa de infertilidade entre as mulheres. Evidências sugerem que a deficiência da vitamina D tem sido associada à fertilidade, adipogênese, resistência insulínica, diabetes e obesidade que podem ser fatores primários no desenvolvimento da SOP. Com isso, objetivou-se avaliar a relação dos níveis séricos de vitamina D com os fatores associados à SOP. A população do estudo foi composta por 100 mulheres com a síndrome, com idades entre 18 e 40 anos, recrutadas na Maternidade Escola Januário Cicco (MEJC), Natal-RN. No presente estudo, realizamos o levantamento de informações clínicas apresentando média, desvio padrão e frequências de idade, índice de massa corpórea (IMC), distribuição de gordura, idade da menarca e padrão menstrual, presença de hirsutismo através do escore de Ferriman-Gallwey, infertilidade, hipertensão arterial, diabetes melitus 2, presença de acanthosis nigricans, valores hemodinâmicos de pressão arterial e levantamento histórico clínico familiar: doenças como hipertensão, diabetes, câncer, dentre outras; Foi avaliada a composição corporal das voluntárias utilizando-se um equipamento de Absorciometria de raio X de Dupla Energia (DEXA). Foram determinadas concentrações séricas de glicose de jejum, teste oral de tolerância à glicose (TOTG), colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol, triglicerídeos, ureia, creatinina e gama glutamiltransferase (GGT). Todas as dosagens foram realizadas por ensaios enzimático - colorimétricos com kits comerciais (Labtest Diagnóstica-SA®, Lagoa Santa/MG) no equipamento Labmax Plenno (Labtest Diagnóstica-SA®, a determinação de vitamina D foi através de imunoensaio quimioluminescente (CLIA). Foi realizado um teste correlação de Pearson, para se avaliar as relações possíveis dos valores séricos da vitamina D com as demais variantes do estudo. Os testes foram considerados estatisticamente significativos em p<0,05. A média de idade foi de 26.74 ± 5.52 anos e IMC de 30.07 ± 5.37 kg/ m2 respectivamente. A maioria das mulheres apresentaram obesidade e sobrepeso 47% e 39%. Em relação ao escore de Ferriman-Gallwey, a média foi de 11.95 ± 5,96, apresentando escore alto para hirsutismo e 55% apresentaram infertilidade. Em relação à vitamina D, apresentou hipovitaminose com frequência de 57% (insuficiência 49% e deficiência 8%). Os níveis séricos de vitamina D se correlacionaram positivamente com a fertilidade (r=0.209; p= 0.03*), e negativamente com a gordura ginóide (r=-0.225; p= 0.04. Em nosso estudo, concluímos que o perfil sócio-demográfico das voluntárias manteve-se similar comparados com estudos anteriores da SOP. A maioria das mulheres apresentaram obesidade,
ginoide, em que há espaço para a suplementação de vitamina D para ajudar na melhora nos parâmetros ovulatórios, uma vez que se faz importante ter um bom status de vitamina D para a melhora da infertilidade e nos parâmetros bioquímicos e metabólicos. Devido à necessidade de avaliar a relação de causalidade e para determinar o efeito da vitamina D nos parâmetros clínicos da SOP, é necessário realizar mais ensaios clínicos randomizados nessas pacientes de larga escala.
Polycystic ovarian syndrome (PCOS) is considered the most common endocrinopathy in the reproductive phase of women, with a prevalence of up to 26%, as well as being the major cause of infertility among women. Evidence suggests that vitamin D deficiency has been associated with fertility, adipogenesis, insulin resistance, diabetes and obesity which may be primary factors in the development of PCOS. The objective of this study was to evaluate the relationship between serum vitamin D levels and factors associated with PCOS. The study population consisted of 100 women with the syndrome, aged between 18 and 40 years, recruited at the Januário Cicco Maternity School (MEJC), Natal-RN. In the present study, we performed a survey of clinical information presenting mean, standard deviation and age frequencies, body mass index (BMI), fat distribution, menarche age and menstrual pattern, presence of hirsutism through the Ferriman-Gallwey score, infertility, arterial hypertension, diabetes mellitus 2, presence of acanthosis nigricans, hemodynamic values of blood pressure and clinical history of the family: diseases such as hypertension, diabetes, cancer, among others; The body composition of the volunteers was evaluated using a Dual Energy X-ray Absorptiometry (DEXA) equipment. Glucose serum concentrations, oral glucose tolerance test (TOTG), total cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, triglycerides, urea, creatinine and gamma glutamyltransferase (GGT) were determined. All dosages were performed by enzymatic-colorimetric assays with commercial kits (Labtest Diagnostica-SA®, Lagoa Santa / MG) in Labmax Plenno equipment (Labtest Diagnostica-SA®, determination of vitamin D by chemiluminescent immunoassay (CLIA). A Pearson correlation test was performed to evaluate the possible relationships of serum vitamin D values with the other study variants. The tests were considered statistically significant at p <0.05. The mean age was 26.74 ± 5.52 years and BMI 30.07 ± 5.37 kg / m2 respectively. Most of the women were obese and overweight 47% and 39%. In relation to the Ferriman-Gallwey score, the mean was 11.95 ± 5.96, presenting a high score for hirsutism and 55% presented infertility. In relation to vitamin D, it presented hypovitaminosis with a frequency of 57% (insufficiency 49% and deficiency 8%). Serum vitamin D levels correlated positively with fertility (r = 0.209, p = 0.03 *), and negatively with gynoid fat (r = -0.225, p = 0.04). socio-demographic characteristics of the volunteers remained similar compared to previous studies of PCOS. Most of the women had obesity, mainly androids, most of them had infertility and hypovitaminosis D. The mean of the biochemical test results was within the reference values, although some women present glycemic and lipid alterations.We observed a statistical
status of vitamin D for the improvement of infertility and in the biochemical and metabolic parameters. and to determine the effect of vitamin D on the clinical parameters of PCOS, it is necessary to perform more randomized clinical trials in these large-scale patients.
Figura 1– Fotobiossíntese da vitamina D ... 17 Figura 2– Relação da hipovitaminose D na SOP ... 20
Tabela 1- Caracterização descritiva das participantes da pesquisa ... 27
Tabela 2- Caracterização clínica das participantes da pesquisa ... 28
Tabela 3- Parâmetros laboratoriais de mulheres com Síndrome dos Ovários Policísticos ... 31
Tabela 4- Valores séricos de vitamina D ... 31
AES-PCOS Society – the androgen excess and PCOS society CC – circunferência de cintura
COL– colesterol
DCV – doença cardiovascular
DEXA - densitometria computadorizada por absorciometria radiológica de dupla energia DHEA- dehidroepiandrosterona
DHEAS- dehidroepiandrosterona sulfato DM- diabetes mellitus
DM2 – diabetes mellitus tipo 2
FSH – hormônio folículo estimulante HAS – hipertensão arterial sistêmica
HUOL – Hospital Universitário Onofre Lopes HDL – lipoproteína de alta densidade
IMC – índice de massa corporal LH – hormônio luteinizante
LDL – lipoproteína de baixa densidade MEJC- Maternidade Escola Januário Cicco NIH – National Institute of Health
OMS – Organização Mundial da Saúde PCR-proteína c reativa
RI – resistência à insulina RN-Rio Grande do Norte SM – síndrome metabólica
SHBG – proteína ligadora de hormônio sexual SOP – síndrome dos ovários policísticos
TCLE- termo de consentimento livre e esclarecido TNF-α – fator de necrose tumoral alfa
TOTG- teste oral de tolerância a glicose TG – triglicerídeos
UFRN – Universidade Federal do Rio Grande do Norte VDR – receptor da vitamina D
1 INTRODUÇÃO ... 12
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ... 14
2.1 ALTERAÇÕES METABÓLICAS E ENDÓCRINAS NA SOP ... 14
2.2 VITAMINA D: METABOLISMO, FUNÇÃO E FONTES ... 16
2.3 STATUS DA VITAMINA D E SOP ... 18
2.4 CARACTERIZAÇÃO DO PROBLEMA ... 20 3 OBJETIVOS ... 21 3.1 OBJETIVO GERAL ... 21 3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ... 21 4 METODOLOGIA ... 22 4.1 CASUÍSTICA ... 22
4.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO ... 22
4.2.1 Critério de inclusão ... 22
4.2.2 Critério de exclusão ... 22
4.3 AVALIAÇÕES CLÍNICAS E BIOQUÍMICAS ... 23
4.4 ANÁLISE ESTATÍSTICA DOS RESULTADOS ... 26
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO ... 27
6 CONCLUSÃO ... 35
REFERÊNCIAS ... 36
APÊNDICES ... 45
APÊNDICE A - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ... 36
APÊNDICE B – Questionário Sócio-demográfico ... 41
ANEXO ... 54
ANEXO 1 – Parecer de aprovação do CEP-HUOL ... 55
ANEXO 2 – Normas de submissão da revista ... 59
ANEXO 3- Comprovante de submissão de artigo ... 64
1 INTRODUÇÃO
A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é um distúrbio endócrino, metabólico, reprodutivo e heterogêneo, muito comum em mulheres jovens, de etiologia desconhecida e alta variação fenotípica, descrita pela primeira vez na literatura médica por Stein e Leventhal, em 1935, quando foi relatada a relação entre ovários policísticos, amenorreia, hirsutismo e obesidade (AKBARI et al., 2018; BASKIND; BALEN, 2016; FAUSER et al., 2012).
Atualmente, acredita-se que o aparecimento da SOP esteja associado a fatores de origem genética, sendo caracterizada como um distúrbio oligogênico. Genes envolvidos na via de sinalização da insulina e/ou na biossíntese e regulação de androgênios, bem como a participação dos vários fatores ambientais, como alimentação e estilo de vida. No entanto, como essas interações acontecem resultando no quadro patológico da síndrome, ainda não estão totalmente esclarecidas (GOODARZI et al., 2011).
Estudos na SOP têm merecido especial atenção nos últimos anos, principalmente por sua considerável prevalência mundial chegando a atingir até 26% da população feminina com idade reprodutiva, além da sua forte influência sobre a saúde dessas mulheres, tanto física quanto emocional (MOGILI et al. 2018). No Brasil o panorama é similar, sendo a doença diagnosticada em 13% das mulheres em idade fértil, evidenciada, também, pela presença de anovulação e do hiperandrogenismo. É importante ressaltar que essas prevalências são variáveis, pois depende do critério estabelecido para seu diagnóstico (PONTES et al., 2012).
As principais manifestações clínicas da SOP são explicadas, principalmente, pelo hiperandrogenismo, termo utilizado para descrever os sinais clínicos e/ou bioquímicos, decorrentes do aumento da ação biológica dos andrógenos no organismo. Também pode ser associado à Resistência insulínica (RI) com hiperinsulinemia compensatória, níveis elevados de glicose, hipercolesterolemia, hipertensão arterial, obesidade e síndrome metabólica. Mulheres com SOP apresentam risco aumentado de desenvolver diabetes mellitus tipo 2 (DM2 ) e doença cardiovascular (DCV) (DIAMANTI-KANDARAKIS; DUNAIF, 2012; AZZIZ et al., 2009). O hirsutismo, caracterizado pelo aumento de quantidade de pelos masculinizados, juntamente com o aparecimento de acne, seborréia e alopecia formam as características fenotípicas mais evidentes da SOP (YARAK et al., 2005; ROMANO et al., 2011).
Além dessas manifestações clínicas, nos últimos anos estudos sugerem que existe uma associação entre os níveis séricos de vitamina D e SOP, possivelmente a hipovitaminose
D vem exacerbando parâmetros metabólicos, incluindo hiperglicemia, resistência à insulina (RI), hipertensão arterial, dislipidemias, fertilidade e outras condições clínicas e laboratoriais. Além de seu papel clássico no metabolismo ósseo, as ações da vitamina D em vários tecidos são descritas e têm sido relacionadas a diferentes doenças. Os receptores de vitamina D podem ser encontrados no tecido adiposo, músculo, células β pancreáticas, bem como no ovário. No ovário, esses receptores foram encontrados no núcleo e no citoplasma das células da granulosa, sugerindo um papel da vitamina D na reprodução feminina. O status da vitamina D pode alterar o equilíbrio entre as citocinas pró e anti-inflamatórias, afetando a ação da insulina, o metabolismo lipídico e a função e estrutura do tecido adiposo. Em estudos, perceberam que concentrações de vitamina D estavam inversamente associadas a marcadores pró-inflamatórios, resistência à insulina, intolerância à glicose e obesidade e diabetes melitus tipo 2 (DM2). (MAIDANA et al., 2019; KESHAVARZ et al., 2017; GARBOSSA; FOLLI, 2017).
A deficiência de vitamina D é um problema de saúde global devido à sua alta prevalência em todo o mundo. Estima-se que um bilhão de pessoas em todo o mundo são deficientes ou insuficientes. Estudos anteriores mostraram um aumento da prevalência de deficiência de vitamina D na população da SOP, chegando a 70,3 %, existindo no entanto, uma escassez de dados sobre a prevalência dessa deficiência em mulheres com SOP no Brasil (MOGILI et al. 2018).
Devido a sua etiologia complexa e sintomatologia própria, associada a distintas características clínicas, bioquímicas e hormonais, a SOP é uma doença bastante curiosa e tem se tornado objeto de estudo de muitos pesquisadores. Faz-se necessário conhecer a origem dessas características, correlacionando-as com a vitamina D, possibilitando, assim, uma maior compreensão da fisiopatologia que envolve essa doença. A inovação é conhecer os níveis séricos de vitamina D em mulheres do Brasil com SOP, relacionando com as variáveis clínicas dessa síndrome, estabelecendo suas associações com essa vitamina
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
2.1 ALTERAÇÕES METABÓLICAS E ENDÓCRINAS NA SOP
As mulheres com SOP exibem um perfil metabólico característico, que se apresenta frequentemente associado à resistência a insulina (RI), intolerância a glicose e dislipidemia, assim como com a maior prevalência de obesidade e síndrome metabólica (GLUECK et al., 2003; MARTINS et al., 2007; KANDARAKIS et al., 2008; MORAN et al., 2015).
Em 1990 foi realizada a National Institute of Health Conference, que buscou a primeira padronização dos critérios de diagnóstico dessa síndrome. Atualizados em 2004, pela publicação do Consenso de Rotterdam realizado pela European Society of Human
Reproduction and Embryology/ American Society of Reproductive Medicine (ESHRE/ASRM) (ROTTERDAM, 2004) e pelas diretrizes da Androgen Excess and PCOS Society (AES- PCOS) em 2006, sugerindo que a definição da SOP deverá incluir pelo
menos dois dos três seguintes critérios: (a) oligo e/ou anovulação, (b) sinais clínicos e/ou bioquímicos hiperandrogenismo e (c) ovários policísticos na ultra-sonografia e exclusão de doenças relacionadas a distúrbios endócrinos.
A RI e a hiperinsulinemia compensatória estão presentes em aproximadamente 80% das mulheres com SOP (CARMINA et al.,2004; TRAUB et al.,2011), estando diretamente associada ao surgimento do hiperandrogenismo (EHRMANN et al.,2005) e configurando uma das características mais prevalentes na SOP, potencializando o risco de desenvolver DM2 (LEGRO et al., 1999). No Brasil, estudos demostraram que a frequência de RI na SOP varia de 42 a 56%, variando de acordo com o método de diagnóstico empregado (PONTES et al., 2012). Nessas mulheres, as anormalidades no mecanismo de homeostase da glicose são específicas e incluem redução na secreção e excreção hepática e na sinalização dos receptores de insulina provocando resistência à insulina sistêmica, no entanto o tecido ovariano se mostra sensível à ação de tal hormônio (SIEGEL et al., 2002; MUKHERJEE et al., 2010).
Outro papel da RI na patologia da SOP é que a insulina compensatória atua em combinação com o hormônio luteinizante (LH) para promover a síntese de andrógenos ovarianos. Além disso, a insulina deprime o fígado na produção de globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), consequentemente havendo um aumento dos níveis circulantes de testosterona livre, exacerbando o quadro clínico de hiperandrogenismo. Um outro recurso
subjacente à SOP é o aumento da pulsatilidade do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), resultando em níveis mais elevados de LH, combinado com uma deficiência relativa do hormônio folículo estimulante (FSH), com a diminuição do FSH, haverá a diminuição da maturação folicular, formando a morfologia policística do ovário na SOP. Na célula da granulosa, os níveis sustentados de insulina inibem a enzima aromatase, a qual faz a conversão da Androstenediona em Estrona e mais tarde estradiol, consequência disso é ainda mais o aumento de andrógenos na mulher com SOP. A biossíntese excessiva de andrógenos ovarianos e a disfunção ovulatória geram um ciclo vicioso de disfunção endócrina (BASKIND; BALEN, 2016).
Outra alteração metabólica bastante prevalente em mulheres com SOP é a inflamação crônica de baixo grau proveniente do desequilíbrio entre as citocinas pró e anti-inflamatórias (OJEDA et al., 2013). O fator de necrose tumoral α (TNF-α), Proteína C-reativa (PCR) e interleucinas são os principais mediadores da inflamação (TUMU et al., 2013) na SOP e possuem associação com o aumento no risco em desenvolver doença cardiovasculares (DCV), aterosclerose, dislipidemia, hipertensão e DM2 (DULEBA et al., 2012). Também existem evidências da influência da inflamação na função ovariana, na fertilização e implantação de óvulos em mulheres com SOP (SIEGEL et al., 2002). Já demonstra-se em estudo prévio, que mulheres com SOP avaliadas apresentam um aumento no estado pró inflamatório evidenciado através da elevação dos níveis de PCR, independentemente da presença da obesidade (SANTOS et al., 2014).
A obesidade, presente em quase 80% das mulheres com SOP, também é responsável pelo aumento no risco de DCV, pois, o acúmulo de gordura, caracterizada pela hipertrofia dos adipócitos, é regulado por mecanismos neurológicos, hormonais e metabólicos que mantêm o equilíbrio entre a aquisição e o gasto de energia e que exerce um papel crucial na manutenção e amplificação das anormalidades clínicas e bioquímicas associadas à doença (PASQUALI et al., 2011). No entanto, ainda não está claro se mulheres com SOP apresentam uma predisposição a obesidade, ou se esta é um fator secundário, responsável pelo agravamento da síndrome (THOMAS et al.,2007). A associação entre a obesidade e a SOP pode resultar também em desordens reprodutivas relacionadas às complexas interações entre o eixo hipotálamo, hipófise e ovário, resultando em uma considerável redução na fertilidade das pacientes (NYBACKA et al., 2011).
As alterações no perfil lipídico apresentam padrões variados na SOP sendo caracterizado pelo aumento dos triglicerídeos (TG), do colesterol total (CT) e das lipoproteínas de baixa densidade (LDL- colesterol), associados com a redução da
lipoproteína de alta densidade (HDL- colesterol) estando potencializados na presença da obesidade (KIM; CHOI, 2013). A exata natureza dos mecanismos envolvidos não se encontra totalmente esclarecida, sabe-se apenas que no adipócito, a hiperinsulinemia causa aumento na liberação de ácidos graxos livres, enquanto no fígado há uma menor supressão na síntese das lipoproteínas de densidade muito baixa ou very low density lipoprotein (VLDL), resultando em uma excessiva liberação de partículas de VLDL, ricas em triglicerídeos, que, por sua vez, geram uma redução nos níveis de HDL (WILD et al., 2011).
2.2 VITAMINA D: METABOLISMO, FUNÇÃO E FONTES
A atuação da vitamina D em processos metabólicos é pesquisada desde o século 17 e foi objeto de prêmio Nobel em 1938. Atualmente, são conhecidos aproximadamente 41 metabólitos da vitamina D e um hormônio principal, a 1,25(OH)2 D3, que atua como ligante para o fator de transcrição nuclear VDR (receptor da vitamina D), regulando a transcrição gênica e a função celular em diversos tecidos. Há evidências de que 3% do genoma humano seja regulado pela 1,25(OH)2 D (BOUILLON et al., 2008).
Embora seja denominada vitamina, conceitualmente se trata de um pré-hormônio. Juntamente com o paratormônio (PTH), ambos atuam como importantes reguladores da homeostase do cálcio e do metabolismo ósseo. A maioria das referências considera a 25 (OH) D sérica de <20 ng/ml como deficiente e sua hipovitaminose <32 ng/ml, a partir da insufiência de vitamina D já é considerada uma hipovitaminose. A vitamina D pode ser obtida a partir de fontes alimentares, por exemplo, óleo de fígado de bacalhau e peixes gordurosos (salmão, atum, cavala), ou por meio da síntese cutânea endógena, que representa a principal fonte dessa “vitamina” para a maioria dos seres humanos. Pode ser encontrada sob as formas de ergocalciferol ou vitamina D2 e de colecalciferol ou vitamina D3 (A vitamina D2 pode ser obtida a partir de leveduras e plantas, sendo produzida para uso comercial, por meio da irradiação do ergosterol presente em cogumelos) (BOUILLON et al., 2008; KESHAVARZ et al., 2017).
Na pele, o precursor é o 7-de-hidrocolesterol (7-DHC). Durante a exposição solar, os fótons UVB (ultravioleta B, 290-315 nm) penetram na epiderme e produzem uma fragmentação fotoquímica para originar o pré-colecalciferol. Segue-se uma isomerização dependente da temperatura, que converte esse intermediário em vitamina D (ou colecalciferol). O colecalciferol é transportado para o fígado pela VDBP (proteína ligadora da
vitamina D). No fígado ocorre uma hidroxilação do carbono 25 (CYP27B1) com a formação de 25-hidroxicolecalciferol D 25(OH)D, por um processo que não é estritamente regulado, já que ocorre sem controle, e que depende da combinação de suprimentos cutâneos e dietéticos da vitamina D. Este que é usado para determinar o nível de vitamina D sérico. É comumente aceito que os níveis séricos de 25(OH)D são considerados o melhor indicador do status da vitamina D devido à facilidade de medição e o tempo de meia-vida longa em circulação (~ 2-3 semanas). Depois da etapa hepática, a 25(OH)D é transportada para os rins pela VDBP, onde ocorre a conversão em calcitriol ou 1,25 diidroxi-vitamina D [1,25(OH)2D] (Figura 1). Este é o metabólito mais ativo e é responsável por estimular a absorção de cálcio e fosfato pelo intestino. A hidroxilação no rim é estimulada pelo PTH e suprimida pelo fósforo e pelo FGF-23. (FRITZ-LINE; JEAN-LOUIS, 2015; SHAHROKHI; GHAFFARI;.KAZEROUNI, 2016).
Figura 1 – Fotobiossíntese da vitamina D
Fonte: Arq Bras Endocrinol Metab vol.58 no.5. São Paulo Julho, 2014.
A produção de calcitriol é controlada estreitamente por retrorregulação, de modo a influenciar sua própria síntese pela diminuição da atividade da 1α-hidroxilase. Ainda é responsável por acelerar sua inativação pela conversão da 25(OH)D em 24,25(OH)2D. Esse mecanismo reflete uma ação direta da 1,25(OH)2D nos rins, porém ainda há uma ação
inibitória sobre a produção de PTH nas paratiroides. A 1α-hidroxilase também pode ser encontrada em outras células e tecidos, tais como pele, próstata, mama, intestino, pulmão, célula β pancreática, monócito e células da paratiroide. A 1,25(OH)2D também pode ser sintetizada localmente por essas células e tecidos (BOUILLON et al., 2008).
O receptor da vitamina D (VDR) pertence à superfamília dos receptores nucleares dos fatores reguladores da transcrição dos hormônios esteroides, ácido retinoico, hormônio tiroidiano e vitamina D. Após a ligação da 1,25(OH)2D com o VDR, este interage com o receptor do ácido retinoico, formando um complexo heterodimérico (RXR-VDR) que, por sua vez, se liga a sequências específicas do DNA, conhecidas como elemento responsivo à vitamina D (VDRE). Os principais órgãos-alvo para a 1,25(OH)2D são o intestino, o osso, as glândulas paratiroides e o rim. Entretanto, a presença de seus receptores foi demonstrada em vários outros tecidos (CHAPUY et al. 2002; FREANEY; MCBRINN; MCKENNA, 1993).
2.3 STATUS DA VITAMINA D E SOP
Ao longo da última década, a suplementação de vitamina D recebeu muito interesse como um potencial modulador da resistência à insulina, glicose, inflamação, e estresse oxidativo em pacientes com doenças metabólicas, especialmente na SOP. Estudos celulares demonstraram que a suplementação com vitamina D diminuiu a produção de citocinas inflamatórias e aumento das concentrações de marcador anti-inflamatório (AKBARI et al., 2018).
Vários estudos correlacionam a hipovitaminose D com características dessa síndrome, um estudo realizado entre 100 mulheres com SOP da Turquia foi observado uma correlação de níveis de 25-hidroxicolecalciferol (25OHD) com Testosterona e Desidroepiandrosterona (DHEAS) e a relação LH / FSH. Em contraste, em um estudo entre 120 pacientes com SOP, incluindo 52 Mulheres (25 SOP mulheres e 27 controles) não encontrou resultados estatisticamente significantes da deficiência da vitamina D e as desordens endócrinas, e sim aumentar a sensibilidade à insulina e níveis mais baixos de HDL- C (Independente do IMC e da relação cintura/quadril). Isso sugere que a repleção dietética de vitamina D poderia ajudar a restaurar os ciclos menstruais normais em pacientes com SOP (HALDAR et al., 2016).
Estudos prévios têm demonstrado uma intima relação da Vitamina D com a SOP, evidenciando a contribuição da deficiência da vitamina D nos distúrbios metabólicos, incluindo resistência insulínica, obesidade, hipertensão e disfunção menstrual. Um estudo
mostrou que a vitamina D regula genes que são cruciais para a glicose e metabolismo lipídico. Evidências sugeriram que o polimorfismo no gene do receptor de vitamina D foi associado à deficiência de vitamina D na SOP e distúrbios endócrinos e metabólicos. No entanto o mecanismo exato ainda não é bem compreendido (NG et al. 2017).
A proteína de ligação à vitamina D (VDBP), anteriormente conhecida como o componente específico do soro do grupo, é o plasma principal transportadora de vitamina D e seus metabólitos. Além de sua capacidade específica de ligação ao esterol, a VDBP exerce outras importantes funções biológicas, tais como, transporte de ácidos graxos, ativação de macrófagos e quimiotaxia. Anteriormente, as mulheres com SOP VDBP rs2282679 genótipo GG foram mostrados para ser associado com um risco significativamente maior de deficiência de vitamina D do que as mulheres portadoras do genótipo TT. Isso sugere que a hipovitaminose D provoca aumento da atividade inflamatória, e que a VDBP é a ligação potencial entre inflamação e SOP (SANJUKTA; ASHOK; SWARNALATA, 2016).
Demais estudos demonstraram que a deficiência de vitamina D é prevalente na síndrome do ovário policístico feminino, com 60-70% com concentração sérica de 25 (0H) D <20 ng / ml. Além disso, evidências atuais sugerem uma associação inversa entre o status da vitamina D e os distúrbios metabólicos na SOP. Ambos combinados poderiam representar risco cardiovascular. Portanto, pode haver lugar para suplementação de Vit D em aliviar os sintomas de SOP, bem como para evitar fatores de risco cardiovasculares. A ingestão de vitamina D pode melhorar os marcadores do metabolismo da insulina e perfis lipídicos através do seu impacto na ativação do receptor de insulina e, downregulation da geração de citocinas, e aumento da absorção de cálcio. Como há estudos que comprovam que tomar os suplementos de vitamina D podem melhorar a resistência à insulina e os perfis lipídicos, e tem efeito antidiabético, acredita-se que a suplementação de vitamina D pode ajudar mulheres com SOP a ter melhor efeito sobre perfis metabólicos (FOROOZANFARD et al., 2017; MOHAMAD et al., 2015).
Figura 2 – Relação da Hipovitaminose D na patologia da SOP
FONTE: Rebecca L. Thomson ; Simon Spedding; Jonathan D. Buckley, 2012., Adaptado.
2.4 CARACTERIZAÇÃO DO PROBLEMA
Tendo em vista a relação existente entre hipovitaminose D e a SOP diante da literatura, anteriormente exposta, surge a seguinte indagação: Qual o status da vitamina D em mulheres SOP e quais são os fatores associados à SOP que tem relação com essa vitamina em uma população brasileira?
3 OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GERAL
Ver a relação dos níveis séricos de vitamina D com os fatores associados à SOP.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
a) Descrever as características sociodemográficas, clínicas, bioquímicas e de composição corporal presentes em mulheres com SOP;
b) Avaliar os níveis séricos de vitamina D e observar a frequência da hipovitaminose D em mulheres com SOP;
c) Correlacionar as variáveis clínicas, bioquímicas e composição corporal com o status da vitamina D na SOP
4 METODOLOGIA
Trata-se de um estudo clínico observacional, transversal, prospectivo com característica descritiva, analítica e abordagem quantitativa.
4.1 CASUÍSTICA
A amostra do estudo foi composta por 100 mulheres com diagnóstico de SOP, considerando uma estimativa de 7,8% de erro da amostra, com idades entre 18 e 40 anos, recrutadas no ambulatório de ginecologia e endocrinologia da Maternidade Escola Januário Cicco (MEJC), Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal-RN, local de referência para diagnóstico e tratamento da SOP. Todas as participantes deste estudo assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFRN com número do parecer: 2.364.048.
4.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO
4.2.1 Critérios de Inclusão:
Foram incluídas pacientes acompanhadas na Maternidade Escola Januário Cicco (MEJC), com idade entre 18 e 40 anos, que receberem o diagnóstico de SOP conforme os critérios estabelecidos pelo consenso de Rotterdam, em 2003. Segundo este consenso a presença de pelo menos dois dos seguintes parâmetros são confirmatórios para o diagnóstico da síndrome, são eles: - oligomenorréia e/ou anovulação, - hiperandrogenismo clinico e /ou laboratorial, - presença de ovários policísticos na ecografia.
4.2.2 Critérios de exclusão:
Foram excluídas do nosso estudo as pacientes que apresentaram outras causas de hiperandrogenismo e de irregularidades menstruais que simulem o quadro clinico da SOP, como hiperprolactinemia, falência ovariana prematura, hipotireoidismo primário, bem como as grávidas, as que estiverem sob tratamento hormonal com uso de contraceptivos orais, agentes sensibilizadores da insulina e suplementação com vitamina D. Foram também excluídas mulheres em uso crônico dos seguintes medicamentos: corticoesteróides,
antiandrogênicos, indutores de ovulação, hipoglicemiantes, medicação contra obesidade, antilipêmicos, antinflamatórios e qualquer outro agente hormonal no último mês. Além de mulheres que estavam fazendo dieta ou sendo acompanhadas por nutricionistas.
4.3 AVALIAÇÕES CLÍNICAS, BIOQUÍMICAS, ANTROPOMÉTRICAS E DE COMPOSIÇÃO CORPORAL
4.3.1 Avaliação Clínica
No presente estudo, realizamos o levantamento das características sócio-demográficas, clínicas e antropométricas através de um questionário pré-elaborado (APÊNDICE B). A avaliação clínica foi realizada por médico ginecologista da MEJC que após uma criteriosa avaliação obteve-se o diagnóstico da SOP e encaminhou as pacientes para o Laboratório de pesquisa Clínica PESQCLIN-HUOL.
4.3.2 Avaliação Bioquímica
Após jejum prévio de 12 horas, foram coletadas amostras de sangue periférico para determinação das concentrações séricas de glicose de jejum, colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol, triglicerídeos, ureia, creatinina, gama glutamiltransferase (GGT) e teste oral de tolerância à glicose (TOTG), este foi realizado administrando-se 75 g de glutol, por via oral, dissolvido em 300 mL de água, entre 7 e 8 horas da manhã, após jejum. O líquido foi ingerido em um tempo máximo de cinco minutos. Após 120 minutos de ingestão de glicose por via oral foi realizada uma nova coleta sanguínea. Todas as dosagens mencionadas anteriormente foram realizadas por ensaios enzimático - colorimétricos com kits comerciais (Labtest Diagnóstica-SA®, Lagoa Santa/MG) no equipamento Labmax Plenno (Labtest Diagnóstica-Diagnóstica-SA®, Lagoa Santa/MG). Os níveis de LDL-colesterol foram determinados através da fórmula de Friedewald: [colesterol total – HDL- (triglicerídeos/5)] (FRIEDEWALD et al.,1972). Os parâmetros das análises foram classificados de acordo com as recomendações da American Diabetes Association (ADA, 2018) e da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose (2017). Considerou-se como valores normais: glicemia em jejum de <100 mg/dL, glicemia 120 min 120-140 mg/dL, colesterol total abaixo de 190 mg/dL, HDL-colesterol maior ou igual à 40 mg/dL, LDL-HDL-colesterol abaixo de 130 mg/dL, triglicerídeos
abaixo de 150 mg/dL, ureia 17 à 49 mg/dL, creatinina 0,4 à 1,4 mg/d, e GGT 5 à 39 U/L. A pressão arterial foi medida na posição sentada após repouso de 5 minutos, com bexiga vazia, utilizando monitor automático de pressão arterial da marca OMRON (Omron Corporation, Kyoto, Japão), do modelo HEM-705CPINT.
O método de ensaio laboratorial que foi utilizado é um insumo de tecnologia imunoensaio quimioluminescente (CLIA) para uma determinação quantitativa de 25 (OH) D e outros metabolitos hidroxilados da vitamina D no soro humano, plasma-EDTA ou plasma com lítio-heparina, para usar na avaliação da quantidade de vitamina D. Este é um imunoensaio quimioluminescente competitivo direto, que determina uma quantidade de 25 (OH) D total no soro ou plasma. Durante a primeira incubação, a 25 (OH) D é dissociada da sua proteína de ligação e liga-se ao anticorpo fase sólida. Ao fim de 10 minutos é adicionado o marcador vitamina D ligado a um derivado de isoluminol. Depois da segunda Incubação de 10 minutos, o material não ligado é removido com um ciclo de lavagem. Subsequentemente, os reagentes iniciadores são então adicionados e inicia-se uma reação quimioluminescente rápida. O sinal de luz é medido por um fotomultiplicador como Unidades de luz relativas (RLU), sendo inversamente proporcional à concentração de 25 (OH) D nos calibradores, nos controles ou nas amostras. Os valores séricos ou plasmáticos de 25 (OH) D medidos são entre 4,0 - 150 ng/ml. A concentração de 25 (OH) D é apresentada em ng/ml. Para converter os resultados para unidades SI utiliza-se o seguinte cálculo: ng/ml x 2,5 = nmol/l.
O resultado do imunoensaio não sofre alterações com hemólise (até 200 mg/dl de hemoglobina), lipemia (até 549 mg/dl de triglicéridos), bilirrubinemia (até 20 mg/dl bilirrubina) ou Colesterolemia (até 259 mg/dl de colesterol). No entanto, pode ser afetado por oscilação de temperatura, pelo que o ambiente laboratorial deve ser controlado. A contaminação bacteriana das amostras ou ciclos repetidos de congelação-descongelação. Os resultados do teste deve ainda ter-se em conta que o anticorpo usado neste ensaio revela reatividade cruzada com muitos metabólitos dihidroxilados da vitamina D. Nos humanos estes compostos estão presentes naturalmente em concentrações picomolares. O volume mínimo necessário é de 250 ul de amostra para o primeiro teste e 25 ul mais para cada teste adicional.
Em conformidade com as orientações internacionais, classificamos os níveis séricos subtópicos de vitamina D como o seguinte de acordo com a Endocrine Society (HOLICK et al., 2011)
a) Suficiente (> 32 a ≤ 100 ng /mL); b) Insuficiente (> 20 a ≤ 32 ng /mL);
d) Valores normais para países ensolarados (> 54 a ≤ 90 ng /mL)
4.3.3 Avaliações Antropométricas e de Composição Corporal
O peso (kg) e a altura (cm) de cada voluntária foram medidos e o índice de massa corporal (IMC) foi calculado como peso (kg) / altura (m)2, as voluntárias foram categorizadas como eutrófica, sobrepeso e obesa com base na classificação da Organização mundial de saúde (OMS), peso normal (eutrófica) com o IMC entre 18,5 e 24,9 kg/m2, sobrepeso com o IMC entre 25,0 e 29,9 kg/m2, obesidade com IMC≥ 30,0kg/m2 (WHO, 1995).
A medida da altura foi realizada com estadiômetro portátil da marca Sanny®, modelo Caprice, registrada em centímetro (cm), e a participante estava descalça, permanecendo em pé, com os joelhos estendidos e com os calcanhares rentes ao solo, formando um ângulo reto. Os braços livremente ao longo do tronco, as palmas das mãos voltadas para as coxas e a cabeça posicionada no plano de Frankfurt. A medida foi realizada durante apneia inspiratória (ALVAREZ; PAVAN, 1999). A massa corporal foi verificada com a balança e registrada em quilograma (kg).
O exame foi realizado no departamento de educação física da Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN. A densidade corporal total e segmentar foi medida utilizando-se um equipamento de Absorciometria de raio X de Dupla Energia (DEXA) da marca GE, modelo PRODIGY ADVANCE.
Para realização da avaliação não é necessário nenhum preparo ou requisito especial, bastando que as voluntárias permaneçam deitadas em decúbito dorsal no aparelho, para que uma série de varreduras transversais seja realizada a partir da cabeça até os pés, a fim de se obter o escaneamento do corpo total, o que leva aproximadamente 6 minutos. A partir da avaliação do DEXA obteve-se a composição corporal: gordura total (GT), gordura ginoide (GG) e gordura andróide (GA).
4.4 ANÁLISE ESTATÍSTICA
A estatística descritiva foi realizada pelo software estatístico IBM SPSS ® versão 20 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Para nossa amostra, foi aplicado um teste de normalidade de Kolmogorov-Smirnov, para que assim conhecesse a distribuição das amostras. Foi feita a estatística descritiva, média, desvio padrão (±), frequências e poncentagens (%).
Para as variáveis clínicas foi realizada uma análise de Correlação de Pearson, para se avaliar as relações possíveis do status da vitamina D com as demais variantes do estudo.
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO
As 100 voluntárias receberam um questionário sócio-demográfico pra responder, para que assim pudesse ser traçado o perfil das participantes do estudo.
Na tabela 1, apresenta a análise descritiva expressa em média, desvio padrão, frequência absoluta e relativa dos dados sócio-demográficos coletados das voluntárias da pesquisa:
Tabela 1 – Caracterização descritiva das participantes da pesquisa
Característica Valores Idade em anos (m, dp) 26.74 5.52 IMC kg/m2 (m, dp) 30.07 5.37 Gordura total 42.84 6.07 Gordura Ginoide 45.43 6.68 Gordura Androide 46.68 9.24 Eutrófica (n, %) 14 14 Sobrepeso 39 39 Obesa 47 47 Estado civil (n, %) Solteiro 33 33 Casado 31 31 União estável 36 36 Escolaridade (n, %) Sem alfabetização 1 1 Ensino fundamental 8 8 Ensino médio 64 64 Ensino superior 27 27
Valores expressos em m= média, dp= desvio padrão, n= frequência absoluta e % frequência relativa. Fonte: Dados da pesquisa.
Diante da tabela 1, percebe-se as variantes predominantes, em se tratando da idade das participantes do estudo a média foi de (26.74 ± 5.52) o que corrobora com os demais estudos da SOP, que as mulheres apresentam idade fértil. A média de IMC foi (30.07±5.37 kg/ m2), a maioria das mulheres apresentaram obesidade e sobrepeso (47%) e (39%), respectivamente,
além de prevalecer a gordura androide com média (46.68 ± 9.24). A obesidade é uma doença multifatorial que se manifesta por excesso de gordura corporal, nas mulheres com SOP apresentam, principalmente, a obesidade androide, que exerce um papel crucial na manutenção e amplificação das anormalidades clínicas e bioquímicas associadas à doença (PASQUALI et al., 2011; GHADIMI et al., 2014).
A prevalência de sobrepeso e obesidade em geral chega a atingir quase 80% dessas mulheres, o excesso de peso é característica-chave a ser considerada no gerenciamento do tratamento da SOP. Diretrizes baseadas em evidências recomendam o controle de peso (prevenção do ganho de peso ou/e manter uma perda de peso modesta (5-10% do peso corporal inicial) através da intervenção no estilo de vida (combinação de dieta, exercício e modificação comportamental) como tratamento de primeira linha (LEGRO et al., 1999; PINHEIRO et al., 2001; MORAN et al., 2019).
Em relação ao estado civil não houve muita diferença no número de solteiras (33%), casadas (31%) e com união estável (36%), a maioria têm ensino médio (64%).
Tabela 2 – Caracterização clínica das participantes da pesquisa
Característica Valores
Parâmetros clínicos (m, dp)
Menarca (idade em anos) 12.26 1.63 Escore Escala de ferriman e gallwey 11.95 5.96 Pressão arterial sistólica 120.65 13.68 Pressão arterial diastólica 77.28 10.42
Histórico clínico (n, %)
Infertilidade 55 55
Acantose nigricans 21 21.21
Hirsutismo 54 54.55
Hipertensão Arterial Sistêmica 12 12
Diabetes Mellitus 2 12 12
Padrão menstrual (n, %)
Regular 48 48.98
Oligoamenorreia 23 23.47
Amenorreia 27 27.55
Valores expressos em m= média, dp= desvio padrão, n= frequência absoluta e % frequência relativa. Fonte: Dados da pesquisa.
Em se tratando dos parâmetros clínicos, a média da idade da menarca foi de (12.26 ± 1.63), embora a literatura tenha previamente demonstrado que mulheres com sobrepeso apresentaram pubarca, telarca e menarca mais precoces do que aquelas com IMC normal, há poucos dados que examinam a idade da menarca em meninas que desenvolvem SOP (CARROLL, SAXEN, WELT; 2012).
Em relação ao escore de Ferriman-Gallwey modificado, um dos métodos quantitativos simples para avaliação da distribuição e intensidade do excesso de pelos (considerada hirsuta quando o somatório das áreas fosse maior ou igual a 8), a média foi de (11.95 ± 5.26), apresentando uma média de escore alto para hirsutismo, que é uma das características fenotípicas mais frequentes de hiperandrogenismo. A pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD) das voluntárias apresentou médias (PAS 120.65 ± 13.6) e (PAD 77.28 ± 10.4). Quanto à fertilidade (55%) 55/100 das participantes eram inférteis. Estudos mostram que a infertilidade em mulheres com SOP chega a ser aproximadamente de até 70%, corroborando com nosso estudo, e podendo assim ser mais um agente estressor para a qualidade de vida dessas mulheres (MOREIRA, et al., 2013).
A acantose nigricans foi de (21.2%) em nossa amostra que é a principal manifestação clínica da resistência à insulina (RI), é detectada em 20 à 50 % das pacientes com SOP que, independentemente da obesidade, tem uma maior incidência de RI quando comparadas à mulheres normais (CHANG et al. 1983). A porcentagem de mulheres hirsutas foi de (54.5%), o que constata com demais estudos onde foi encontrado (52%) em mulheres na Austria (WEHR, ELISABETH et al., 2011). Quanto à hipertensão arterial sistêmica (HAS) e a Diabetes Mellitus 2 (DM2), nossa amostra teve a mesma porcentagem (12%), as duas doenças juntas apresentam um alto risco para Síndrome metabólica (SM) e doenças cardiovasculares (DCV). No tocante ao padrão menstrual, as voluntárias apresentaram (27.5%) amenorréia, (23.4%) oligoamenorréia, totalizando (50.9%) de alteração nesse padrão e (49%) ciclo menstrual normal.
Em relação ao histórico familiar, viu-se que é bastante presente doenças crônicas não-transmissíveis, como a DM2 (73%) e a HAS (82%), doenças das quais têm risco de desenvolvimento na SOP.
As voluntárias em questão foram submetidas à coleta sanguínea e realizada as análises bioquímicas, traçando o perfil glicêmico, lipídico, renal, hepático e vitamina D dessas mulheres para buscar possíveis alterações e relações com a SOP.
De acordo com a tabela 3, percebe-se que a maioria dos valores das dosagens estão dentro dos valores de referência. Nota-se que a glicose manteve-se dentro dos valores, muito
embora a média de (95.23 ± 25.28) esteja próxima do limite desejável (<100 mg/dL). Das 100 voluntárias, (18%) apresentaram glicemia acima dos valores de referência trazendo assim risco para intolerância à glicose. Já a média da lipoproteína de baixa densidade (LDL) foi de (110.66 ± 33.70), e (21%) das pesquisadas apresentaram LDL acima do recomendado (<130 mg/dL). A lipoproteína de alta densidade (HDL) apresentou média de (43.33 ± 12.24) e (43%) demonstraram níveis mais baixos (<40 mg/dL). Os valores de triglicerídeos foram de (138.2 ± 90.55), mantendo-se dentro da referência e (33%) de todas as mulheres estudadas apresentaram triglicerídeos acima de 150 mg/Dl. Alterações lipídicas, em se tratando de níveis elevados de LDL, níveis de triglicérides e diminuição da HDL, são constantemente encontradas em mulheres com SOP. A dislipidemia é a anormalidade metabólica comum presente nessa síndrome e juntamente com a RI, aumenta o risco de DM2 e DCV, mesmo os achados de grandes estudos tenham variado e uma porcentagem substancial de mulheres com SOP pode ainda ter perfis lipídicos dentro dos padrões de referência (PAPADAKIS et al., 2017).
Foram realizadas as análises de uréia, creatinina e GGT uma vez que a vitamina D sofre metabolização hepática e renal tornando-se ativa, necessitando que esses órgãos apresentem bom funcionamento fisiológico, para que assim a vitamina D seja hidroxilada e exerça suas funções. Quando não utilizada, a vitamina D fica armazenada no tecido adiposo (OLIVEIRA et al., 2016). Em nosso estudo os valores de ureia, creatinina e GGT tiveram média de (23.58 ± 5.87 mg/dL), (0.72 ± 0.11 mg/dL), (34.34 ±20.29 U/L) respectivamente. As presentes dosagens se mantiveram nos parâmetros de referência. Já a média da Vitamina D foi de (31.67 ± 5.87 mg/dL), o que caracteriza uma insuficiência vitamínica, possível explicação para a hipovitaminose D é o nível diferente de exposição ao sol, como resultado do estilo de vida urbano ou diferentes níveis de ingestão de cálcio. Dietas com baixo teor de cálcio e obesidade têm sido relatadas como causas prováveis (MOINI et al., 2015).
Na tabela 3, apresenta média e desvio-padrão das análises laboratoriais dessas voluntárias, conforme a seguir:
Tabela 3 – Parâmetros laboratoriais de mulheres com Síndrome dos Ovários Policísticos
Valores expressos em m= média, dp= desvio padrão. Fonte: Dados da pesquisa.
Em relação aos valores séricos da vitamina D, na tabela 4, apresenta a categorização dos grupos.
Tabela 4 - Valores séricos de vitamina D
Valores expressos em n= frequência absoluta e % frequência relativa. Fonte: Dados da pesquisa.
Em relação à hipovitaminose, apresentou 57% (insuficiência 49% e deficiência 8%) e a suficiência de (44.8%) respectivamente. Em um estudo de prevalência na Arábia saudita com mulheres com SOP, mostrou que (77.8%) tinham hipovitaminose D distribuída da seguinte forma: 6 casos (25.4%) tinham Insuficiência de vitamina D e 33 casos (52.4%) tinham deficiência da vitamina. Esses achados podem apoiar coerentemente a hipótese de que a hipovitaminose D é um fator de risco na prevalência de SOP e suas complicações
Característica Valores Parâmetros laboratoriais (m, dp) Glicose jejum (mg/dL) 95.23 25.28 Glicose 120 min (mg/dL) 129.35 40.82 Colesterol total (mg/dL) 180.55 36.04 LDL- Colesterol (mg/dL) 110.66 33.70 HDL- Colesterol (mg/dL) 43.33 12.24 Triglicerídeos (mg/dL) 138.2 90.55 Ureia (mg/dL) 23.58 5.87 Creatinina (mg/dL) 0.72 0.11 GGT (U/L) 34.34 20.29 Vitamina D (ng/mL) 31.67 8.97 Característica Valores
Parâmetros categóricos vitamina D %
Suficiente 43
Insuficiente 49
metabólicas e hormonais e sustentam a necessidade de monitorar pacientes com SOP por seu status de vitamina D. (KENSARA, 2018). Já em outro estudo na Austria, 170 mulheres com SOP (31,2%) apresentavam deficiência de vitamina D (<20 ng/mL), (34.7%) tinham insuficiência de vitamina D e (34.1%) tinham um estado de vitamina D suficiente. Nota-se que a depender da etnia e do continente, os valores de vitamina D podem variar levando em considerações características climáticas, culturais e genéticas (WEHR et al., 2011).
A hipovitaminose D trás riscos aumentados para o desenvolvimento de hiperglicemia e resistência insulínica, o mecanismo da associação inversa da insulina com essa hipovitaminose não é bem elucidado, no entanto, a vitamina D estimula a expressão do receptor de insulina, fazendo com que aumente a resposta do transporte de glicose, além de ser responsável pela regulação do cálcio que é de suma importância para os tecidos responsivos à insulina, além da vitamina D modular a resposta imunológica (WEHR et al., 2009).
Na tabela 5, apresenta as possíveis relações dos valores séricos da vitamina D da nossa amostra, com as demais variáveis do nosso estudo através da Correlação de Pearson.
Tabela 5 – Correlação dos valores séricos de vitamina D com características clínicas e bioquímicas
Valores expressos em R= Coeficiente de Correlação de Pearson. P=Significância de correlação em *p<0,05. Fonte: Dados da pesquisa
Diante da tabela, percebe que obteve correlação positiva com a vitamina D a fertilidade (r=0.209; p=0.03*) e correlação negativa com a gordura ginóide (r=-0.225; p= 0.04*).
Nos últimos estudos vêm apresentando relações entre os níveis de vitamina D e manifestações clínicas da SOP, incluindo resistência à insulina, fertilidade e hirsutismo. A vitamina D foi vista nos estudos dos últimos anos como mais um fator para influenciar o
Característica R P Idade -0.031 0.75 Fertilidade 0.209 0.03* IMC kg/m2 0.004 0.97 Gordura total -0.156 0.15 Gordura Ginoide -0.225 0.04* Gordura Androide -0.119 0.28 Glicose -0.069 0.49 Glicose 120 0.155 0.14 Colesterol total 0.084 0.40 HDL-Col 0.053 0.60 LDL- Col 0.066 0.51 Triglicerídeos 0.055 0.58 Creatinina 0.093 0.36 GGT 0.093 0.35
Pressão arterial sistólica -0.027 0.79 Pressão arterial diastólica -0.079 0.44
Menarca -0.039 0.69
Hipertensão Arterial Sistêmica -0.018 0.85
Diabetes Mellitus 2 0.013 0.89
Hirsutismo 0.041 0.69
desenvolvimento da SOP através da transcrição gênica e hormonal, a modulação influencia o metabolismo da insulina e a regulação da fertilidade. Sua deficiência interrompe a função de todos os sistemas do corpo e aumenta o risco de doenças crônicas, incluindo doenças físicas como câncer, doenças cardiovasculares, autoimunes e infecciosas; e distúrbios psicológicos, tais como depressão e dor crônica (THOMSON; SPEDDING; BUCKLEY, 2012).
A vitamina D tem relação com a infertilidade na SOP. Valores adequados de vitamina D pode melhorar a disfunção ovulatória e, assim, a fertilidade em mulheres com a síndrome. Isso pode ser explicado pela constatação de que o VDR foi encontrado em vários tecidos do sistema reprodutor feminino, como ovários, placenta e endométrio, além disso, 1,25 (OH) D2 leva diretamente a produção de estrogênio e progesterona nos ovários (KRUL-POEL et al., 2018).
No estudo de Ott et al.(2012) a hipovitaminose D foi associada à taxas mais baixas de desenvolvimento folicular (p=0.02) e gravidez (p=0.02) através da regressão multivariada em 91 mulheres. Os mecanismos fisiológicos não são claros. Estudos experimentais demonstraram que o ovário é um órgão alvo para a 1,25-di-hidroxivitamina D3, aumentando a possibilidade de que este metabólito ativo da vitamina D3 possa desempenhar um papel na modulação da atividade ovariana.
Os níveis de vitamina D variam com a massa corporal em SOP, muitos estudos relataram associações inversas entre gordura corporal com os níveis séricos de 25OHD. Acredita-se que a alta prevalência de hipovitaminose D em mulheres com SOP está relacionada à obesidade, como a vitamina D é lipossolúvel e na obesidade, uma proporção maior é sequestrada no tecido adiposo, diminuindo assim a biodisponibilidade (THOMSON; SPEDDING; BUCKLEY, 2012).
Pesquisas têm demonstrado relação dos níveis de 25OHD com a obesidade e fatores de risco elevados para DCV, e em nosso estudo apresentou relação estatística da vitamina D com a gordura ginoide. No estudo de Mogili et al.(2018) não houve associação quando as categorias de IMC e a vitamina D quando foram comparados (p=0.54). O teste de correlação de Pearson mostrou correlação negativa (r= -0.12 com p=0.06) dos níveis de vitamina D com o IMC, sugerindo nenhuma evidência para apoiar uma associação entre IMC e hipovitaminose D, como também não houve evidência para apoiar uma associação com os níveis de vitamina D quando comparados com hipercolesterolemia (p=0.31), hipertrigliceridemia (p=0.53), HDL (p=0.61) e LDL (p=0.31), o mesmo ocorreu com o nosso estudo, não mostrando associação o perfil lipídico com o status da vitamina D.
6 CONCLUSÃO
Diante dos resultados, pode-se observar que o perfil sócio-demográfico das voluntárias manteve-se similar comparados com estudos anteriores da SOP. A maioria das mulheres apresentaram obesidade, principalmente androide, mais da metade apresentaram infertilidade e hipovitaminose D.
A média dos resultados dos exames bioquímicos estava dentro dos valores de referência, apesar de algumas mulheres apresentarem alterações glicêmicas e lipídicas. Observamos uma correlação estatística do status da vitamina D com a fertilidade, gordura ginoide, em que há espaço para a suplementação de vitamina D para ajudar na melhora nos parâmetros ovulatórios, uma vez que se faz importante ter um bom status de vitamina D para a melhora da infertilidade e nos parâmetros bioquímicos e metabólicos.
Devido à necessidade de avaliar a relação de causalidade e para determinar o efeito da vitamina D nos parâmetros clínicos da SOP, é necessário realizar mais ensaios clínicos randomizados nessas pacientes de larga escala.
REFERÊNCIAS
A., M. et al. Comparison of 25-hydroxyvitamin D and calcium levels between polycystic ovarian syndrome and normal women. International Journal of Fertility and Sterility, v. 9, n. 1, p. 1–8, 2015.
AIELLO RJ, BOURASSA PA, LINDSEY S, et al. Monocyte chemoattractant protein-1 accelerates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol v.19, p.1518–25,1999.
AZZIZ, R.et al. Polycystic ovary syndrome. Nat Rev Dis Primers. v.2, p.16057, 2016.
AZZIZ, R. et al. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertil. Steril. v.91, p.456–488, 2009.
AKAMINE EH. Obesity induced by high-fat diet promotes insulin resistance in the ovary. Journal of Endocrinology, p. 65–74, 2010.
AKBARI, M. The Effects of Vitamin D Supplementation on Biomarkers of Inflammation and Oxidative Stress Among Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Horm Metab Res. v. 50, n. 4, p. 271-279, 2018.
AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Glycemic targets: Standards of Medical Care in Diabetes -2018. Diabetes Care, v. 41, n. 1, p. S55–S64, 2018.
AIELLO RJ, BOURASSA PA, LINDSEY S, et al. Monocyte chemoattractant protein-1 accelerates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol v.19, p.1518–25,1999.
BASKIND NE, BALEN AH. Hypothalamic-pituitary, ovarian and adrenal contributions to polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, n. 37, p. 80–97, 2016.
Elevated levels of interleukin 6 are reduced in serum and subcutaneous adipose tissue of obese women after weight loss. J Clin Endocrinol Metab 85:3338–42,2000.
BICKERTON AS, CLARK N, MEEKING D, SHAW KM, CROOK M, LUMB P, et al. Cardiovascular risk in women with polycystic ovary syndrome (PCOS). J Clin Pathol. v. 58, n. 2, p.151-4, 2005.
BOUILLON, R.; CARMELIET, G.; VERLINDEN, L. et al. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice. Endocr Rev. v. 29, n. 6, p.726-76, 2008.
BHAN, I; DOBENS, D; TAMEZ, H. Nutritional Vitamin D Supplementation in Dialysis: A Randomized Trial. Clin J Am Soc Nephrol. V. 10, p.611–619, 2015.
CAROLL, J.; SAXENA, R.; WELT, C. K. Environmental and genetic factors influence the age of menarche in women with polycystic ovary syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab. v. 25, n. 0, p.459-466, 2012.
CHANG, R.J., NAKAMURA, R.M., JUDD, H.L., et al. Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab v.57, n. 2, p.356-9, 1983.
CÉPHISE, F. L. V.; WÉMEAU, J. L. Primary hyperparathyroidism and vitamin D deficiency. Ann. Endocrinol. v. 76, n.2, p. 153–162, 2015.
DAGHESTANI, M. H. Evaluation of biochemical, endocrine, and metabolic biomarkers for the early diagnosis of polycystic ovary syndrome among non-obese Saudi womwn. Obstetrics e gynecology. v. 142, n. 2, p. 162-169, 2018.
DANDONA P, WEINSTOCK R, THUSU K, ABDEL RAHMAN E, ALJADA A, WADDEN T. Tumor necrosis factor-alpha in sera of obese patients: fall with weight loss. J Clin
Endocrinol Metab; 83: 2907–10,1998.
DELIGEOROGLOU E. et al. Mediators of chronic inflammation in polycystic ovarian syndrome. Gynecol Endocrinol.,2012.
DEUGARTE C.M.; BARTOLUCCI, A.A.; AZZIZ, R. Prevalence of insulin resistance in polycystic ovary syndrome using the homeostasis model assessment. Fertil Steril.v. 83, n. 5, p. 1454-60, 2005.
DIAMANTI-KANDARAKIS, E.; DUNAIF, A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and implications. Endocrine Reviews, v. 33, n. 6, p. 981 – 1030, 2012.
DULEBA AJ, DOKRAS A, Is PCOS an inflammatory process? Fertility and Sterility v. 97, n.1, 2012.
DUNAIF, A. HYPERANDROGENIC ANOVULATION (PCOS) . A unique disorder of insulin action associated with an increased risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Med., v. 98, p. 335-95, 1995.
EHRMANN DA, KASZA K, AZZIZ R, LEGRO RS, GHAZZI MN. Effects of Race and Family History of Type 2 Diabetes on Metabolic Status of Women with Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab, v. 90, n. 1, p.66–71, 2005.
EHRMANN, D.A., 2005. Polycystic ovary syndrome Quick and comprehensive review on PCOS. N. Engl. J. Med. 352 (12),1223–1236. 2005.
FALUDI, A.A.; IZAR, M.C. O.; SARAIVA, J.F.K., et al. Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017. Arq Bras Cardiol,v. 109, n. 1, p.1-76, 2017.
FAUSER, B. C. et al. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril. v. 97, n. 1, p.28-38, 2012.
FATEMEH FOROOZANFARD et al. Effect of Two Different Doses of Vitamin D Supplementation on Metabolic Profiles of Insulin-Resistant Patients with Polycystic Ovary Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Horm Metab Res, 2017.
FRIEDEWALD, W.T.; LEVY, R.I.; FREDRICKSON, D.S. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge.
Clinical Chemistry, Washington/DC, EUA, v. 18, n. 6, p. 499-502, 1972.
GARBOSSA, S.G; FOLLI, F. Vitamin D, sub-inflammation and insulin resistance. A window on a potential role for the interaction between bone and glucose metabolism. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders, v, 18, p. 243-258, 2017.
GHADIMI, R. et al. Does vitamin D status correlate with clinical and biochemical features of polycystic ovary syndrome in high school girls? Caspian Journal of Internal Medicine, v. 5, n. 4, p. 202–208, 2014.
GONZÁLEZ, F. ; SIA C L , STANCZYK F Z ,BLAIR H E , KRUPA M E Hyperandrogenism exerts an anti-inflammatory effect in obese women with polycystic ovary syndrome. Endocrine, 2012.
GONZALEZ F, MINIUM J, ROTE NS, KIRWAN JP 2005 Hyperglycemia Alters Tumor Necrosis Factor Release from Mononuclear Cells in Women with ´Polycystic Ovary Syndrome The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90(9):5336–5342, 2005;
GOODARZI MO, DUMESIC DA, CHAZENBALK G, AZZIZ R, Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis and diagnosis, Nat. Rev. Endocrinol. 7, 219–231,2011.
GUPTA, T. et al. Study of Effect of Vitamin D Supplementation on the Clinical, Hormonal and Metabolic Profile of the PCOS Women. The Journal of Obstetrics and Gynecology of India, v. 67, n. 5, p. 349-355, 2017.
H.F. ESCOBAR-MORREALE, G. VILLUENDAS, J.I. BOTELLA-CARRETERO, J. SANCHO, SAN AND J.L. MILLAN. Obesity, and not insulin resistancen is the major determinant of serum inflammatory cardiovascular risk markers in pre-menopausal women, Diabetologia 46 625–633, 2003.
HALDAR, D. et al. Association of VDBP and CYP2R1 gene polymorphisms wit vitamin D status in women with polycystic ovarian syndrome: a north Indian study. Eur J Nutr. 2016.
HAN KH, HONG KH, PARK JH, KO J, KANG DH, CHOI KJ, et al. C-reactive protein promotes monocyte chemoattractant protein-1–mediated chemotaxis through upregulating CC chemokine receptor 2 expression in human monocytes. Circulation 109:2566–71, 2004.
HOLICK, M. F., BINKLEY, N.C., BISCHOFF-FERRARI, H. A. et al. Evaluation,treatment,andprevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2011.
HU W, QIAO J, YANG Y, WANG L, LI R. Elevated C-reactive protein and monocyte chemoattractant protein-1 in patients with polycystic ovary syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. v. 157, n. 1, p. 53-6, 2011.
KANDARAKIS ED, ARGYRAKOPOULOU G, ECONOMOU F, KANDARAKI E,
KOUTSILIERIS M. Defects in insulin signaling pathways in ovarian steroidogenesis and other tissues in polycystic ovary syndrome (PCOS). Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 109 242–246,2008.
KAZEMI A, SHARIFI F, JAFARI N, MOUSAVINASAB N. High prevalence of vitamin D deficiency among pregnant women and their newborns in an Iranian population. J Womens Health (Larchmt). v.18, n.6, p.835–9, 2009.
KELLY CC, LYALL H, PETRIE JR, GOULD GW, CONNELL JM, SATTAR N. Low grade chronic inflammation in women with polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab,86(6):2453-5, 2001.
KENSARA, OSAMA ADNAN. Prevalência de hipovitaminose D e sua associação com hipoadiponectinemia e hiperfollistatinemia em mulheres sauditas com síndrome do ovário policístico naïve. J Clin Transl Endocrinol. v. 2, p. 20-25, 2018.
KESHAVARZ, M. A.; MORADI, S.; EMANI, Z. et al. Association betwwen serum 25 (OH) vitamin D. The Netherlands Journal of Medicine v. 75, n. 5, 2017.
