RODRIGO ANTONIO CORMANICH
ESTUDOS FÍSICO-QUÍMICOS DE MOLÉCULAS ORGÂNICAS: INTERAÇÕES DE LONGA DISTÂNCIA E ANÁLISE CONFORMACIONAL DE COMPOSTOS
ORGANOFLUORADOS
CAMPINAS 2015
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS INSTITUTO DE QUÍMICA
RODRIGO ANTONIO CORMANICH
ESTUDOS FÍSICO-QUÍMICOS DE MOLÉCULAS ORGÂNICAS: INTERAÇÕES DE LONGA DISTÂNCIA E ANÁLISE CONFORMACIONAL DE COMPOSTOS
ORGANOFLUORADOS
ORIENTADOR: PROF. DR. ROBERTO RITTNER NETO
TESE DE DOUTORADO APRESENTADA AO INSTITUTO DE QUÍMICA DA UNICAMP PARA
OBTENÇÃO DO TÍTULO DE DOUTOR EM CIÊNCIAS.
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA
POR RODRIGO ANTONIO CORMANICH, E ORIENTADA PELO PROF.DR. ROBERTO RITTNER NETO.
______________________ Assinatura do Orientador
CAMPINAS 2015
"Se você construiu castelos no ar, não pense que desperdiçou seu trabalho; eles estão onde deveriam estar. Agora construa os alicerces” (Henry Thoreau) “Aprendamos então a sonhar, senhores, pois talvez nos apercebamos da verdade” (August Kekulé).
Dedico esta tese ao meu pai Sidney e a minha mãe Bernadete e meus irmãos Eduardo e Gustavo, a minha querida Karina e a todos os amigos que me acompanharam e apoiaram em todos esses anos.
AGRADECIMENTOS
• Ao professor Roberto Rittner, pela orientação, dedicação, confiança e paciência e por me permitir ter contato com a ciência de que gosto tanto,
meus sinceros agradecimentos.
• Ao Professor Cláudio, pelos exemplos e ensinamentos e pelas discussões em química e descontração no dia a dia.
• Ao Professor Matheus, por tudo que me ajudou ao longo dos anos, desde minha iniciação científica.
• I am also grateful to Professor Michael Bühl, for his patience and friendship and who has been a tremendous mentor for me and opened my mind in so
many ways in the understanding of Chemistry.
• A special thank also to professor David O’Hagan forthe hospitality that he
welcomed me into his lab and from whom I learned a lot from his deep knowledge in fluorine chemistry.
• A FAPESP e ao CNPq, pelas bolsas e pelo apoio financeiro, que permitiram a realização desse projeto.
• Aos professores, que aceitaram prontamente o convite para participar da banca julgadora da defesa, cujas sugestões e correções foram indispensáveis à escrita dessa tese. Os membros da banca: professor Jarbas Resende, professor Luiz Colnago, professor Rogério Custódio e
professor Paulo Moran e também os professores suplentes da banca: professor João Farah, professora Luzia Koike e professor Sebastião
Fonseca.
• Aos meus pais Sidney e Bernadete e irmãos Eduardo e Gustavo, que torcem por mim.
• À Karina por todo o amor, carinho e cumplicidade e por dividir comigo todos os sonhos e expectativas.
• À amizade, discussões científicas e bons momentos com os estudantes do LFQO: Kennedy, Amanda, Claudimar, Thaís, Guilherme (Borghi),
Guilherme (Bart), Vitor, Carolyne, Kahlil, Maiara, Lucimara, Lucas, Monique, Laís, Renan, Uenifer.
• Special thanks to members of DOH group: Axel, Ricardo, Maciek, Tamara, Davide, Stephen, Stefan, Rudy, Frida, Long, Jason, Neil, Nawaf, Leonardo and Flavio. Thank you guys for making my year in St Andrews awesome! • I wish to thank all members of the theoretical chemistry group for the
support and friendship: Luke, Ragnar, Ludovic, James, Ava, Rose, Leo, Jose, Lazaros, Rachael and Neetika. Tanja and Herbert and John Mitchell.
• A Família Birocchi e a Cormanich pela torcida.
• Aos profissionais do IQ-Unicamp, em especial aos vigilantes Márcio, Paulo, Moacir e Cristiano, as funcionárias da BIQ: Danielle, Simone, Rose, Gabriela e Léa, os técnicos: Anderson, Pinpin, Márcia, Sônia, Gustavo,
Valdir, Paula e Rita e os profissionais da CPG: Bel, Janaína e Miguel. • Aos muitos outros amigos de Varginha, Lavras, Campinas e St Andrews,
que me acompanham e, direta ou indiretamente, me apoiaram e me incentivaram para que eu pudesse chegar até aqui.
CURRICULUM VITAE
Rodrigo Antonio CormanichDados Pessoais:
Brasileiro, solteiro, natural de Varginha-MG, nascido em 19 de novembro de 1986.
Endereço Residencial: Rua Minas Gerais, 55, Jd. Andere, Varginha-MG, CEP 37026-550. Telefone: (35) 3214-4118
Endereço Profissional: Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Laboratório de Físico-Química Orgânica – Bloco I – Sala I-200 Telefone: (19) 3521-2097
Endereço eletrônico: e-mail para contato: rodcormanich@iqm.unicamp.br e-mail alternativo: rodrigocormanich@gmail.com Formação Acadêmica:
08/2011 – 06/2015: Doutorado em Ciências (Química Orgânica). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), bolsista FAPESP (Processo número 2011/01170-1) sob orientação do professor Roberto Rittner – Campinas-SP.
01/2013 – 01/2014: Doutorado sanduíche em Química Orgânica. University of St Andrews (UK), bolsista do programa Ciência sem Fronteiras (Processo número 237814/2012-9) sob orientação dos professores Michael Bühl e David O’Hagan – St Andrews-Scotland.
08/2009 – 07/2011: Mestrado em Química Orgânica. Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), bolsista FAPESP (Processo número 2009/02715-1) sob orientação do professor Roberto Rittner – Campinas-SP.
08/2005 – 07/2009: Graduação em Química (Licenciatura), Universidade Federal de Lavras (UFLA), 03/2008 - 07/2009: Iniciação Científica, como bolsista do CNPq sob a orientação do professor Matheus Puggina de Freitas – Lavras-MG.
1998 – 2004: Ensinos Fundamental e Médio: Escola Estadual Deputado Domingos de Figueiredo (E.E.D.D.F.), concluídos em dezembro de 2001 e dezembro de 2004, respectivamente – Varginha – MG.
Artigos publicados
[1] Cormanich, R. A., Rittner, R.; O’Hagan, D.; Bühl, M. Journal of Computarional Chemistry 2015 (aceito para publicação; DOI: 10.1002/jcc.23918).
[2] Cormanich, R. A.; Rittner, R.; Bühl, M. RSC Advances 2015, 5,13052.
[3] Cormanich, R. A.; Santiago, R. T.; La Porta, F. A.; Freitas, M. P.; da Cunha, E. F. F.; Rittner, R.; Andres, J.; Longo, E.; Ramalho, T. C. Molecular Simulation 2015, 41, 600.
[4] Bello, D.; Cormanich, R. A.; O’Hagan, D. Australian Journal of Chemistry 2015, 68, 72.
[5] Cormanich, R. A.; Rittner, R.; Freitas, M. P.; Bühl, M. Physical Chemistry Chemical Physics 2014, 16, 19212.
[6] Cormanich, R. A.; Rittner, R.; O’Hagan, D.; Bühl, M. The Journal of Physical Chemistry. A, 2014,
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[9] Silla, J. M.; Freitas, M. P.; Cormanich, R. A.; Rittner, R. Journal of Organic Chemistry 2014, 79, 6385.
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The Journal of Physical Chemistry. A 2014, 118, 503.
[14] Silla, J. M.; Cormanich, R. A.; Rittner, R.; Freitas, M. P. The Journal of Physical Chemistry. A 2013, 117, 1659.
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[18] Duarte, C. J.; Cormanich, R. A.; Ducati, L. C.; Rittner, R. Journal of Molecular Structure 2013,
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[21] Fonseca, T.; Freitas, M. P.; Cormanich, R. A.; Ramalho, T. C.; Tormena, C. F.; Rittner, R.
Beilstein Journal of Organic Chemistry 2012, 8, 112.
[22] Cormanich, R. A.; Ducati, L. C.; Rittner, R. Journal of Molecular Structure 2012, 1014, 12. [23] Freitas, M. P.; Bühl, M.; O'Hagan, D.; Cormanich, R. A.; Tormena, C. F. The Journal of
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[24] Cormanich, R. A.; Freitas, M. P.; Nunes, C. A. Química Nova 2012, 35, 1157.
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[28] Silla, J. M.; Nunes, C. A.; Cormanich, R. A.; Guerreiro, M. C.; Ramalho, T. C.; Freitas, M. P.
Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems 2012, 116, 123.
[29] Cormanich, R. A.; Freitas, M. P.; Rittner, R. Journal of the Brazilian Chemical Society 2011, 22, 637.
[30] Tormena. C. F.; Cormanich. R. A.; Rittner, R.; Freitas, M. P. Annals of Magnetic Resonance 2011, 10, 1.
[31] Cormanich, R. A.; Ducati, L. C.; Rittner, R. Are hydrogen bonds responsible for glycine conformational preferences?. Chemical Physics 2011, 387, 85.
[32] Silla, J. M.; Cormanich, R. A.; Duarte, C. J.; Freitas, M. P.; Ramalho, T. C.; Barbosa, T. M.; Santos, F. P.; Tormena, C. F.; Rittner, R. The Journal of Physical Chemistry. A 2011, 115, 10122. [33] Silla, J. M.; Duarte; C. J.; Freitas, M. P.; Ramalho, T. C.; Cormanich; R. A.; Santos, F. P.; Tormena, C. F.; Rittner, R. Spectrochimica Acta A 2011, 81, 359.
[34] Cormanich, R. A.; Moreira, M. A.; Freitas, M. P.; Ramalho, T. C.; Anconi, C.; Rittner, R.; Contreras, R.; Tormena, C. F. Magnetic Resonance in Chemistry 2011, 49, 763.
[35] Coelho, J. V.; Freitas, M. P.; Ramalho, T. C.; Martins, C. R. ; Bitencourt, M.; Cormanich, R. A.; Tormena, C. F.; Rittner, R. Chemical Physics Letters 2010, 494, 26.
[36] Cormanich, R. A.; Freitas, M. P.; Mohammad, G. Chemical Biology & Drug Design 2009, 73, 244.
RESUMO
ESTUDOS FÍSICO-QUÍMICOS DE MOLÉCULAS ORGÂNICAS:
INTERAÇÕES
DE
LONGA
DISTÂNCIA
E
ANÁLISE
CONFORMACIONAL DE COMPOSTOS ORGANOFLUORADOS
É reportado na presente tese de doutorado o estudo físico-químico de diferentes compostos orgânicos. Em específico, foram estudadas as preferências conformacionais e as interações intramoleculares de modelos de dipeptídios, como a Ac-Gli-NHMe e seus derivados fluorado CF3-C(O)-Gli-NHMe e metilado Ac-Gli-N(Me)2. Além disso, o presente trabalho aborda estudos físico-químicos de interações a longa distância intra- e intermoleculares, em diversos compostos orgânicos fluorados, como ligações de hidrogênio não convencionais C-H···π com
o solvente e interações CF···FC. Foi também estudado o isomerismo
conformacional do 2-fluoroetanol, 3-fluoropropanol e 4-fluorobutanol e avaliada a importância da ligação de hidrogênio CF···HO, para as suas preferências conformacionais. Foram utilizados dados experimentais de espectroscopias de RMN de 1H e 19F e no infravermelho em vários solventes, além da difração de raios-X da estrutura cristalina para esses estudos. Alguns dos compostos fluorados não são de origem comercial, tendo sido então sintetizados e caracterizados. Além disso, para fins de comparação e elucidação dos resultados experimentais, foram utilizados métodos de química teórica em diversos níveis, utilizando-se funcionais da DFT com e sem correção de efeitos de dispersão e métodos ab initio. Em particular, a análise NBO foi utilizada para se estimar a contribuição de efeitos estereoeletrônicos. Para se estudar interações a longa-distância, foram utilizados métodos topológicos de química teórica, como a QTAIM, NCI, ELF e DORI. Foram também realizados cálculos de constante de acoplamento e frequência para a estrutura isolada destes compostos e em solvente, considerando-se o modelo de solvatação implícita IEFPCM. Os resultados obtidos pelos métodos experimentais e teóricos foram comparados, tendo fornecido descrições dos resultados, que nenhum deles isoladamente poderia atingir.
ABSTRACT
PHYSICOCHEMICAL STUDIES OF ORGANIC MOLECULES: LONG RANGE INTERACTIONS AND CONFORMATIONAL ANALYSIS OF ORGANOFLUORINE COMPOUNDS
The present PhD thesis reports physicochemical studies of several organic compounds. In particular, the conformational preferences and the intramolecular interactions of dipeptide models, as the Ac-Gly-NHMe and its fluorinated and N-methyl derivatives CF3-C(O)-Gly-NHMe and Ac-Gly-N(Me)2, were investigated. Furthermore, the present work studies the physicochemistry of intra- and intermolecular long range interactions in several fluorinated organic compounds, as non-usual C-H···π hydrogen bonds with the solvent and CF···FC interactions. The conformational isomerisms of 2-fluoroethanol, 3-fluoropropanol and 4-fluorobutanol and also the importance of CF···HO hydrogen bonding formation for their conformational isomerisms were investigated. Experimental data from 1H and 19F NMR and infrared spectroscopies in several solvents, as well as from X-ray diffraction of crystalline structures were used. Some fluorinated compounds are not commercial, which were then synthesised and characterised. Moreover, in order to compare and elucidate the experimental results, theoretical chemistry methods were used in several levels, by using DFT functionals with and without dispersion corrections and ab initio methods. In particular, NBO analysis was used to evaluate the contribution of stereoelectronic effects. Long-range interactions were studied by theoretical chemistry topological methods, as the QTAIM, NCI, ELF and DORI. Theoretical calculations of spin-spin coupling constants and frequencies for the isolated structures of these compounds and in the presence of solvent, by considering the IEFPCM implicit solvent model, were also carried out. The results obtained by the experimental and theoretical methods were compared, which provided descriptions of the results that any of them alone could accomplish.
SUMÁRIO
LISTA DE ABREVIATURAS ... XXIII LISTA DE TABELAS ... XXV LISTA DE FIGURAS ... XXVII
CAPÍTULO 1: INTRODUÇÃO ... 1
1.1 Química de compostos orgânicos fluorados ... 1
1.2 Análise Conformacional ... 4
1.2.1 Análise conformacional e interações não-covalentes em dipeptídios ... 9
1.3 Técnicas experimentais de RMN de 1H e infravermelho ... 11
1.3.1 Espectroscopia de Infravermelho em Análise Conformacional ... 12
1.3.2 Espectroscopia de RMN em análise conformacional ... 13
1.4 Cálculos teóricos ... 14
1.4.1 Considerações Gerais e Descrição dos Métodos ... 14
1.4.2 Métodos de solvatação ... 25
1.4.3 Natural Bond Orbitals (NBO) ... 26
1.4.4 Métodos Topológicos ... 31
1.4.4.1 Quantum Theory of Atoms in Molecules (QTAIM) ... 31
1.4.4.2 Non covalent Interactions (NCI) ... 41
1.5 Ligações de Hidrogênio e Outras Interações Não-covalentes ... 43
CAPÍTULO 2: OBJETIVOS ... 47
CAPÍTULO 3: RESULTADOS E DISCUSSÃO ... 49
Seção 3.1: Derivados fluorados do cicloexano ... 49
Conclusões para a Seção 3.1: ... 62
Seção 3.2: Estudo de interações CF···FC em cicloexanos e naftalenos fluorados ... 64
Conclusões para a Seção 3.2: ... 80
Seção 3.3. Álcoois fluorados: 2-fluoroetanol, 3-fluoropropanol e 4-fluorobutanol ... 82
Conclusões para a Seção 3.3: ... 93
Seção 3.4: Modelo de dipeptídio da glicina (Ac-Gli-NHMe) ... 95
CAPÍTULO 4: PERSPECTIVAS ... 113 CAPÍTULO 5: REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 115 ANEXOS...123 Anexo A: Derivados fluorados do cicloexano...125 Anexo B: Estudo de interações CF···FC em cicloexanos e naftalenos
fluorados...137 Anexo C: Álcoois fluorados: 2-fluoroetanol, 3-fluoropropanol e
4-fluorobutanol...149 Anexo D: Modelo de dipeptídio da Glicina ...199
LISTA DE ABREVIATURAS
• ASIS – Aromatic Solvent Induced Shift
• BCP – Bond Critical Point
• BP – Bond Path
• BSSE – Basis Set Superposition Error
• CC – Coupled Cluster
• CCP – Cage Critical Point
• CFC - Clorofluorocarboneto
• CI – Configuration Interaction
• DAST – Diethylaminosulfur Trifluoride
• DFT – Density Functional Theory
• DORI – Density Overlap Regions Indicator
• DSO – Diamagnetic Spin Orbital
• ELF – Electron Localization Functions
• FB – 4-fluorobutanol
• FC – Fermi Contact
• FE – 2-fluoroetanol
• FP – 3-fluoropropranol
• GGA – Generalized-Gradient Approximation
• HF – Hartree-Fock
• HFC – Hidrofluorocarbonetos
• IEFPCM – Integral Equation Formalism Polarized Continuum Model
• IV – Infravermelho
• LDA – Local Density Approximation
• LH – Ligação de Hidrogênio
• LHI – Ligação de Hidrogênio Intramolecular
• MM – Mecânica Molecular
• MPE – Mapa de Potencial Eletrostático
• NAO – Natural Atomic Orbital
• NPA – Natural Population Analysis
• NBO – Natural Bond Orbital
• NHO – Natural Hybrid Orbital
• NLMO – Natural Localized Molecular Orbital
• NSA – Natural Steric Analysis
• NRT- Natural Resonance Theory
• NCI – Non covalent Interactions
• QM/MM – Quantum Mechanics/Molecular Mechanics
• QTAIM – Quantum Theory of Atoms in Molecules
• PES – Potential Energy Surface
• PSO – Paramagnetic Spin Dipole
• PTFE – Politetrafluoroetileno
• RCP – Ring Critical Point
• RDG – Reduced Density Gradient
• RMN – Ressonância Magnética Nuclear
• SD – Spin-Dipole
• SE - Semi-empírico
• SOPPA = Second-Order Polarization Propagator Approximation
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Valores experimentais e teóricos [BHandH/6-311+G(2d,p)][a] dos deslocamentos químicos de 1H (δ em ppm) para os compostos 1 e 2 (Numeração dos átomos mostrados na Figura 10). ... 50 Tabela 2: Valores de blindagens magnéticas isotrópicas (σ) para átomos de 1H obtidos teoricamente [BHandH/6-311+G(2d,p)] e deslocamentos químicos (δ) em ppm para o monômero do composto 3 e para a molécula central do trímero (QM) do cristal otimizado por cálculos QM/MM (B3LYP/def2-TZVP). Valores experimentais em solução de CDCl3 e tolueno-d8 são também mostrados (numeração dos átomos na Figura 15). ... 59 Tabela 3: Constantes de acoplamento (Hz) obtidas para as geometrias de menor
energia dos compostos 3 e 4 (nível BHandH/EPR-III). As distâncias aF⋅⋅⋅H mostradas são as mais curtas para cada geometria. Os carbonos orto indicados por um ponto (•) são aqueles que apresentam 2hJCF. Média dos valores teóricos e experimentais são também indicados. ... 62 Tabela 4: Contribuições teóricas (nível BHandH/EPR-III) para as constantes de
acoplamento nJFF obtidas para os compostos 1-5 (em Hz), e valores experimentais
de nJFF obtidos da literatura. Valores teóricos obtidos no nível
SOPPA(CCSD)/EPR-III são também mostrados entre parênteses. ... 70 Tabela 5: Energias relativas (kcal mol-1), ângulos diedros C(F)-C-C-C(F) (graus) e valores de distâncias CF···FC (angstroms) para as geometrias distorcidas (equilíbrio) e planas para os derivados fluorados do fenantreno e do bifenilo. ... 77
Tabela 6: Representações geométricas do 9-dist e 9-prox e valores de energias relativas (kcal mol-1) e momentos de dipolo (Debye) obtidos no nível MP2/aug-cc-pVDZ. ... 79 Tabela 7: Cálculos de energia livre de Gibbs (kcal mol-1), percentagens de população, momentos de dipolo µ (Debyes) e constantes de acoplamento J entre o átomo de F e o hidrogênio da hidroxila (Hz) para os confôrmeros do FE isolados e em acetonitrila (IEFPCM - Integral Equation Formalism of Polarizable Continuum Model) obtidos no nível teórico MP2/aug-cc-pVDZ. Constantes de acoplamento 1h
JF,H (Hz) foram calculadas nos níveis BHandH/EPR-III. Valores calculados no nível SOPPA(CCSD)/EPR-III são dados entre parênteses. ... 85 Tabela 8: Energias relativas totais [∆E(T)], energia do caso hipotético em que a hiperconjugação é removida [∆E(L)] e energia de hiperconjugação [∆E(NL)], todas em kcal mol-1, para os confôrmeros do FE isolados e em acetonitrila (IEFPCM). Cálculos em nível B3LYP/aug-cc-pVDZ. ... 87
Tabela 9: Populações conformacionais e momentos de dipolo (debyes) dos
confôrmeros do FP (MP2/aug-cc-pVDZ) obtidos para a molécula isolada e utilizando-se o método de solvatação implícita IEFPCM com valores de constante dielétrica para o cicloexano e para o CH2Cl2. ... 93 Tabela 10: Populações conformacionais (em %) do composto 10 obtidas de
entalpias (∆H) calculadas no nível B3LYP-D3/aug-cc-pVDZ para o composto isolado e em diferentes solventes (IEFPCM). ... 97 Tabela 11: Parâmetros de LHIs para os compostos 10 e 11 obtidos da QTAIM (ρ), ELF (CVBI), NCI e DORI [sinal(λ2)ρ em ua] e interações entre NBOs correspondentes a LHIs (n → σ*NH) em kcal mol-1. Distâncias calculadas para as LHIs são também apresentadas em Å. ... 100 Tabela 12: Entalpias relativas totais [∆H(T)], energia do caso hipotético onde a
hiperconjugação é removida [∆H(L)], e energia de estabilização por
hiperconjugação [∆H(NL)], todos em kcal mol-1, para os confôrmeros 10a, 10b e
10d isolados e em diferentes meios (IEFPCM). Cálculos em nível
B3LYP-D3/aug-cc-pVDZ. ... 102 Tabela 13: Deslocamentos químicos experimentais (ppm) e constantes de
acoplamento 3JHH (Hz) da Ac-Gli-NHMe em solventes de diferentes constantes dielétricas (ε)... 103 Tabela 14: Populações conformacionais (em %) obtidas de entalpias (∆H) dos compostos 11 e 12, obtidos no nível B3LYP-D3/aug-cc-pVDZ para o composto isolado e em diferentes solventes (IEFPCM). ... 106 Tabela 15: Deslocamentos químicos experimentais (ppm) e constantes de
acoplamento 3JHH (Hz) para a CF3-C(O)-Gli-NHMe em solventes de diferentes constantes dielétricas (ε). ... 107 Tabela 16: Valores de deslocamentos químicos (ppm) e constantes de
acoplamento 3JHH (Hz) para a Ac-Gli-N(Me)2 em solventes de diferentes constantes dielétricas (ε). ... 109
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Representações da barreira rotacional do etano sobre a ligação C-C e
das conformações eclipsadas (ângulo diedro H-C-C-H = 0, 120, 240, 360º) e alternadas (ângulo diedro H-C-C-H = 60, 180, 300º) calculada em nível B3LYP/aug-cc-pVDZ. ... 8 Figura 2: Representação dos ângulos diedros ψψψψ [C(O)-N-Cαααα-C(O)] e φφφφ [N-Cαααα
-C(O)-N] para a cadeia principal de um resíduo de aminoácido genérico. ... 10 Figura 3: Superfícies de contorno de valor constante para uma montanha
idealizada. A sucessão de vetores de gradiente apontam para a direção de crescimento máximo de altitude até atingirem o cume da montanha. Esses são ortogonais à cada superfície de contorno e originam as trajetórias de gradiente. . 32 Figura 4: (a) Densidade eletrônica de um dos confôrmeros planos da
Ac-Gli-NHMe (átomos de H que se localizam fora do plano apresentado foram omitidos para simplificar a visualização) e (b) Superfícies de contorno da densidade eletrônica para o mesmo confôrmero da Ac-Gli-NHMe. Átomos de carbono representados em cinza, nitrogênio em azul, oxigênio em vermelho e hidrogênios em branco. ... 33 Figura 5: (a) Superposição da bacia atômica do átomo O(2) com as superfícies de
valor constante de ρ para um dos confôrmeros planos da Ac-Gli-NHMe e (b) sua representação tridimensional. ... 34 Figura 6: Representação das bacias atômicas dos átomos de um dos
confôrmeros planos da Ac-Gli-NHMe. As linhas em preto que separam as bacias atômicas representam as superfícies interatômicas. ... 35 Figura 7: (a) Representação dos BCPs (pontos verdes) de um dos confôrmeros
planos da Ac-Gli-NHMe. (b) MG de um dos confôrmeros da Ac-Gli-NHMe. Os BCPs são mostrados ao longo das BPs. ... 36 Figura 8: (a) Diagrama de superfícies de contorno representando a elipticidade da
densidade eletrônica no BCP. Sinais positivos e negativos indicam a direção de crescimento e diminuição no valor de ρ, respectivamente. λλλλ1 tem maior módulo que λλλλ2 neste exemplo, e a ligação química tem caráter de dupla ligação. (b) Representação de um RCP e um BCP em um anel de três membros, onde Ω
representa um átomo genérico. Quando o BCP e o RCP se aproximam, o λλλλ2 diminui (é comprimido), o valor da elipticidade aumenta gradativamente, instabilizando a ligação Ωa-Ωb, até o ponto onde o BCP e o RCP coalescem e a ligação deixa de existir. ... 38
Figura 9: Estrutura do sin-1,2,4,5-tetrafluorocicloexano (1) e do
sin-1,2,3,4-tetrafluorocicloexano (2). ... 49 Figura 10: Estruturas otimizadas, mapas de potencial eletrostático (MPEs) e
valores de momento de dipolo dos compostos 1 e 2 (B3LYP/def2-TZVP). MPEs são plotados em escala de cores variando de -0,03 unidades atômicas (ua, vermelho) à +0,03 ua (azul) e mapeados na superfície de valor constante de ρ = 4.10-4 ua. ... 51 Figura 11: Gráficos moleculares obtidos pelos métodos QTAIM e NCI a partir da
densidade eletrônica obtida de cálculos B3LYP/def2-TZVP. Pontos verdes, vermelhos e azuis nos gráficos moleculares da QTAIM representam pontos críticos de ligação (BCP – Bond Critical Points), pontos críticos de anel (RCPs – Ring Critical Points) e pontos críticos de gaiola (CCP – Cage Critical Points), respectivamente. As superfícies NCI são representadas em verde para interações de van-der-Waals atrativas em vermelho para regiões de depleção de densidade eletrônica (análogas aos RCPs da QTAIM). As superfícies NCI foram obtidas com valor de RDG = 0,6 e escala azul-verde-vermelho variando de -0,02 a 0,02 ua. ... 52 Figura 12: Complexos formados entre os compostos 1 ou 2 e uma molécula de
benzeno e gráfico de energias de interação obtidas no nível teórico B3LYP/def2-TZVP.Correções de BSSE (Basis set superposition error) foram realizadas para cada ponto das curvas. ... 53 Figura 13: Energias de interação para os compostos 1 e 2 com benzeno,
utilizando-se diferentes funcionais da DFT: B3LYP/def2-TZVP (quadrados pretos); B3LYP-D/def2-TZVP (asteriscos); B3LYP-D3/def2-TZVP (círculos abertos); B97-D/def2-TZVP (triângulos pretos). Correções de BSSE (Basis set superposition error) foram realizadas para cada ponto das curvas. ... 54 Figura 14: Gráfico das diferenças (∆∆∆∆) entre os deslocamentos químicos de 1H (∆δ) calculados para as moléculas livres e complexadas com benzeno versus diferença de deslocamento químico observado experimentalmente entre CH2Cl2 e tolueno (em ppm); círculos pretos: composto 1 e triângulos abertos: composto 2. ... 55 Figura 15: (a) Estrutura otimizada do composto 3 em nível B3LYP/def2-TZVP (b)
Seu mapa de potencial eletrostático (MPE), mostrando a "face positiva" (parte molecular inferior) e "face negativa" (parte molecular superior) e (c) a estrutura de raios-X experimental, que mostra a interação de um grupo fenila da molécula inferior do trímero com a "face positiva" do anel de cicloexano da molécula central do trímero com um arranjo aproximadamente paralelo; observa-se que há também uma interação entre a "face negativa" do anel de cicloexano central com outro grupo fenila da molécula superior num arranjo perpendicular. ... 57 Figura 16: Superposição de uma secção da estrutura do cristal obtido
obtida do cristal otimizado pelo método QM/MM (preto/azul escuro) e (b) Geometrias calculadas na fase gasosa (B3LYP/def2-TZVP; preto/azul escuro) e seu RMSD em comparação com o experimental (Å). ... 58 Figura 17: Barreira de energia torsional da ligação C-C, que une os anéis de
cicloexano e benzeno, calculada no nível B3LYP/def2-TZVP para os compostos a)
3 e b) 4. ... 60 Figura 18: Gráficos moleculares obtidos pelos métodos QTAIM e NCI para os
compostos 3 [a)-b)]e 4 [d)-e)], a partir da densidade eletrônica obtida de cálculos B3LYP/def2-TZVP. As superfícies NCI foram obtidas com valor de RDG = 0,6 e escala azul-verde-vermelho variando de -0,02 à 0,02 ua. Gráficos de RDG vs sinal(λλλλ2)ρ para c) 3 e f) 4. ... 61 Figura 19: Representações gráficas e classificação das interações CF···FC Tipos I
e II de acordo com a literatura e a Tipo III, discutida no presente trabalho. ... 64 Figura 20: Gráficos moleculares obtidos pelos métodos QTAIM e NCI para 3 e 4
(nível MP2/aug-ccpVDZ). Ambas as metodologias indicam formação de uma interação CF⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅FC para 3, mas não para 4. ... 66 Figura 21: Representações geométricas para os dímeros lineares formados pelos
compostos CH3F, CH2F2, CHF3 e CF4. Orientações dos momentos de dipolo para cada monômero são também representados. ... 67 Figura 22: PES para (a) dímeros do CH3F e CH2F2, que apresentam apenas interações CF⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅FC repulsivas e (b) dímeros do CHF3 e CF4, que apresentam interações CF⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅FC atrativas (exceto para o dímero do CHF3 em orientação cis). . 68 Figura 23: orbitais NBO dos pares de elétrons isolados 2p dos átomos de F para
os compostos 1-4. Superfícies foram obtidas com um isovalor de 0,04 ua. Somente 1-3 apresentam superposição entre os pares de elétrons isolados dos átomos de F. ... 72 Figura 24: Confôrmeros do cis-1,3-difluorocicloexano (6). Valores de 4JFF , momentos de dipolo (µµµµ) e energias relativas (∆∆∆∆E) estão indicados. ... 72 Figura 25: (a) Gráfico molecular obtido por NCI para o 1,3-difluorocicloexano
diaxial (6a). Valor de RDG = 0,5 ua e escala azul-verde-vermelho variando de −0,02 < sinal(λλλλ2)ρ < +0,02 ua no nível MP2/aug-cc-pVDZ. (b) Gráfico de RDG vs sinal(λλλλ2)ρ para 6a... 73 Figura 26: (a) Superfícies obtidas pelo método NCI com RDG = 0,5 ua para o
composto 7 plano e escala de cores azul-verde-vermelho com variação −0,02 < sinal(λ2)ρ < +0,02 ua no nível MP2/aug-cc-pVDZ. (b) Gráfico de RDG vs sinal(λ2)ρ para o composto 7 plano. (c) Superfícies obtidas pelo método NCI com RDG = 0,5
ua para o composto 8 plano e escala de cores azul-verde-vermelho com variação −0,02 < sinal(λ2)ρ < +0,02 ua no nível MP2/aug-cc-pVDZ (d) Gráfico de RDG vs sinal(λ2)ρ para o composto 8 plano. ... 78 Figura 27: (a) Superfícies obtidas pelo método NCI com RDG = 0,5 ua para o
composto 9-prox plano e escala de cores azul-verde-vermelho com variação −0,02 < sinal(λ2)ρ < +0,02 ua no nível MP2/aug-cc-pVDZ. (b) Gráfico de RDG vs sinal(λ2)ρ para o composto 9-prox plano. (c) Superfícies obtidas pelo método NCI com RDG = 0,5 ua para o composto 9-dist plano e escala de cores azul-verde-vermelho com variação −0,02 < sinal(λ2)ρ < +0,02 ua no nível MP2/aug-cc-pVDZ (d) Gráfico de RDG vs sinal(λ2)ρ para o composto 9-dist plano. ... 80 Figura 28: Representações geométricas para os confôrmeros do FE obtidos em
nível B3LYP/aug-cc-pVDZ. ... 84 Figura 29: Gráficos moleculares obtidos para confôrmeros do FE pela QTAIM.
Pontos verdes representam BCPs. ... 86 Figura 30: a) Gráfico da superfície de RDG de valor constante obtido pelo método
NCI para o confôrmero FE-1. A figura foi obtida com um valor de RDG = 0,6 e faixa de cores azul-verde-vermelho variando de -0,02 à 0,02 ua. b) Gráfico de RDG versus sinal(λλλλ2)ρρρρ. ... 87 Figura 31: Representações das interações hiperconjugativas σσσσCH →→→→ σσσσ*CF (confôrmeros FE-1, FE-2 e FE-3) e σσσσCO →→→→ σσσσ*CF (confôrmeros FE-4 e FE-5) obtidas no nível B3LYP/aug-cc-pVDZ. Valores das superfícies utilizado foi de 0,04 ua. .... 88 Figura 32: a) Gráfico molecular para o confôrmero FP-1 obtido pela QTAIM. b)
Superfícies de valor constante de RDG obtido pelo método NCI para o confôrmero
FP-1. c) Gráfico de RDG versus sinal(λλλλ2)ρρρρ. ... 89 Figura 33: a) Gráfico molecular para o confôrmero FB-1 do FB obtido pela
QTAIM. b) Superfície de valor constante de RDG obtido pelo método NCI para o confôrmero FB-1. c) Gráfico de RDG versus sinal(λ2)ρ para o confôrmero FB-1. d) Gráfico molecular obtido pela QTAIM para o confôrmero FB-36. e) Superfície de valor constante de RDG obtido pelo método NCI para o confôrmero FB-36. f) Gráfico de RDG versus sinal(λ2)ρ para o confôrmero 36 do FB. As figuras de NCI foram obtidas com um valor de RDG = 0,6 e faixa de cores azul-verde-vermelho indo de -0,02 à 0,02 ua. ... 91 Figura 34: Representações geométricas dos confôrmeros mais estáveis dos
compostos 10-12 otimizados no nível B3LYP-D3/aug-cc-pVDZ. ... 96 Figura 35: Região de IV das bandas de estiramento N-H para 10. a) Espectro
experimental deconvoluído em CH2Cl2. b) Espectro teórico em CH2Cl2 (IEFPCM). c) Espectro experimental em CH3CN d) Espectro teórico em CH3CN. Populações
conformacionais são indicadas em cada espectro. Populações teóricas foram obtidas no nível B3LYP-D3/aug-cc-pVDZ. Populações de infravermelho experimentais foram corrigidas pelas absortividades molares calculadas para cada confôrmero (Seção de Anexos D). ... 98 Figura 36: Regiões das bandas de Amida I (estiramento C=O) e II (estiramento
N-H) dos espectros de infravermelho do composto 10. a) Espectro experimental em CH2Cl2. b) Espectro teórico em CH2Cl2. c) Espectro experimental em CH3CN (apenas banda de Amida I, uma vez que o solvente CH3CN absorve fortemente na região da banda de Amida II). d) Espectro teórico em CH3CN. e) Espectro experimental em H2O. f) Espectro experimental em D2O. Espectros teóricos foram obtidos em nível B3LYP-D3/aug-cc-pVDZ, utilizando-se o método de solvatação implícita IEFPCM. ... 99 Figura 37: Principais contribuidores de ressonância obtidos da análise NRT para o
confôrmero 10a da Ac-Gli-NHMe. Valores de percentagem para os confôrmeros
10b e 10d são praticamente os mesmos, com um desvio máximo de 1,6% em
relação ao 10a. ... 101 Figura 38: Representações de Newman para os confôrmeros 10a, 10b e 10d. . 104 Figura 39: Soma das contribuições ponderadas [( i/ T) x J] para os acoplamentos de 3JHaHb da Ac-Gli-NHMe. a) Contribuições conformacionais obtidos de populações teóricas e b) Contribuições confomacionais obtidas de populações experimentais de infravermelho em CH2Cl2 (utilizando-se valores de 3JHH calculados no nível BHandH). ... 104 Figura 40: Regiões do espectro de infravermelho para estiramentos de N-H
(Figuras a-d) e regiões de amida I e II (estiramento C=O, Figuras e-f) para o composto 11. a) Espectro experimental deconvoluído em CH2Cl2. b) Espectro teórico (B3LYP-D3/aug-cc-pVDZ) em CH2Cl2 (IEFPCM). c) Espectro experimental deconvoluído em CH3CN. d) Espectro teórico de infravermelho em CH3CN (IEFPCM). e) Espectro experimental em H2O. f) Espectro experimental em D2O. Populações conformacionais calculadas foram corrigidas pelos valores de absortividade molar calculados para cada confôrmero. ... 108 Figura 41: Regiões dos espectros de infravermelho referentes aos estiramentos
de bandas de N-H (a-d) e C=O (e,f) para o composto 12. a) Espectro experimental deconvoluído em CH2Cl2. b) Espectro de infravermelho teórico (B3LYP-D3/aug-cc-pVDZ) em CH2Cl2 (IEFPCM). c) Espectro experimental deconvoluído em CH3CN. d) Espectro de infravermelho teórico (B3LYP-D3/aug-cc-pVDZ) em CH3CN (IEFPCM). e) Espectro experimental em H2O. f) Espectro experimental em D2O. Populações conformacionais são indicados em cada espectro. Populações de infravermelho foram corrigidas pelas absortividades molares calculadas para cada confôrmero. ... 110
CAPÍTULO 1: INTRODUÇÃO
1.1 Química de compostos orgânicos fluorados
A química do átomo de flúor tem muitas vezes sido descrita por adjetivos como “emocionante”, “exótica”, “incomum”, “inesperada”, “desafiadora”. De fato, ao se inserir(em) átomo(s) de flúor em um sistema molecular, o que muitas vezes não é uma tarefa trivial em síntese orgânica, suas propriedades físico-químicas podem ser alteradas consideravelmente.1,2
É curioso que o átomo de flúor seja o halogênio mais abundante na crosta terrestre e o 13º mais abundante dentre todos os elementos, embora que compostos orgânicos contendo átomos de flúor ocorram com extrema raridade na Natureza.3 Os fatores levantados para a não observação desses compostos na Natureza são a baixa solubilidade em água do mineral fluorita (CaF2), a principal fonte natural de flúor na Terra e ainda bastante utilizada para a obtenção do ácido fluorídrico e, mesmo que solubilizado, a alta entalpia de hidratação dos íons fluoreto, limita a sua nucleofilicidade em água.4
De fato, atualmente são conhecidos apenas seis compostos orgânicos fluorados de origem natural e nenhum deles atua como um metabólito central em algum processo biológico.5,6 Contudo, surpreendentemente, 20-25% dos fármacos desenvolvidos atualmente apresentam pelo menos um átomo de flúor na sua constituição, que pode torná-los mais seletivos e mais fáceis de serem administrados em comparação aos seus análogos não-fluorados.7-989
Essas observações aparentemente divergentes podem ser entendidas quando se verifica que o átomo de flúor é o que apresenta raio de van der Waals com
valor mais próximo ao do átomo de hidrogênio (1,47 Å e 1,20 Å,10
respectivamente) e comprimentos de ligação C-F (1,38 Å) com valores não muito diferentes às das ligações C-H (1,09 Å; C sp3) na maioria das moléculas.11 Por essa razão, análogos fluorados, resultantes da troca de átomos de H por átomos de F, podem substituir compostos biológicos naturais e atuar como substratos enzimáticos sem serem diferenciados,12,13 sendo esta habilidade chamada de
“efeito mimético” (mimic effect),14 cujo exemplo mais bem reconhecido é o do ácido fluoroacético (FCH2CO2H), uma toxina letal, que interrompe o ciclo de Krebs, uma vez que não é diferenciado do ácido acético.15,16
Bastante interessante é a capacidade de algumas espécies de plantas tropicais, distribuídas em todos os continentes, com exceção da Antártica, de sintetizar o ácido fluoroacético e utilizá-lo como mecanismo de defesa.17 Para superar as dificuldades já mencionadas para a síntese natural de um composto orgânico fluorado, a síntese do ácido fluoroacético e dos outros poucos compostos encontrados na Natureza deve envolver uma enzima capaz de catalisar a formação da ligação C-F. De fato, o grupo do professor David O’Hagan isolou e caracterizou a primeira enzima capaz de catalisar a reação para formação da ligação C-F,18 a fluorinase, que atualmente tem sido utilizada para biocatálise de compostos orgânicos fluorados com aplicação em química medicinal.19
Quais características do átomo de flúor podem ser exploradas em compostos orgânicos? Embora átomos de flúor sejam estericamente similares aos átomos de hidrogênio,20 o átomo de flúor é o elemento mais eletronegativo de todos. Como consequência, a ligação C-F é altamente polarizada e apresenta caráter iônico δ+
C-δ-F elevado, sendo, por esses motivos, o átomo de flúor o que forma a ligação simples mais forte com o átomo de carbono (~105 kcal mol-1) entre todos os elementos ordinários da química orgânica.21,22 Dessa maneira, a troca de átomos de hidrogênio por átomos de flúor altera a distribuição da densidade eletrônica dos átomos e/ou grupos próximos em uma molécula, que por sua vez podem causar mudanças consideráveis nas preferências conformacionais e, consequentemente, nas propriedades físico-químicas e biológicas do sistema molecular de interesse.23 De fato, as propriedades moleculares singulares proporcionadas por átomos de flúor têm sido exploradas em praticamente todas as áreas da ciência, com ênfase em medicina e novos materiais,24,25 sendo estimado que qualquer programa para descoberta de novas drogas, sem exceções, avalia candidatos fluorados.26
A grande aplicabilidade dos compostos orgânicos fluorados tem como necessidade o desenvolvimento de métodos eficientes para sintetizar estes compostos.27 Todavia, a Natureza raramente sintetiza compostos orgânicos
contendo flúor por boas razões. Citando-se David O’Hagan, “Mesmo a Natureza acha a química do flúor difícil, então não é de se admirar que o elemento é também um desafio para os químicos”.28 Agentes de fluoração são, em geral, perigosamente tóxicos e de difícil manipulação e, devido à reatividade única de compostos de flúor, que por um lado os tornam extremamente atrativos como alvos para a síntese de fármacos, métodos ordinários para síntese de moléculas orgânicas não funcionam muito bem para esses compostos.29-31 Porém, grandes avanços têm sido obtidos para a síntese de compostos fluororgânicos, que utilizam condições de reação simples, mesmo para os substratos orgânicos mais sensíveis à agentes de fluoração.2829,30,31,
Assim, a incorporação de flúor em compostos orgânicos é amplamente utilizada para ajustar propriedades moleculares de determinado interesse. Isto é, a elevada eletronegatividade do átomo de flúor, o seu baixo impacto estérico e a estabilidade inerente da ligação C-F, o tornam atrativo para substituição do átomo de hidrogênio e mesmo do oxigênio, uma vez que não causa modificações
significativas no tamanho e/ou forma de seus análogos
hidrogenados/oxigenados.32 Efetivamente, compostos orgânicos fluorados, mesmo nos primórdios de suas pesquisas, têm contribuído diversas vezes em pontos importantes da História da Humanidade. Citando-se alguns poucos exemplos, em 1930 foram introduzidos os clorofluorocarbonetos (CFCs), que então tiveram que ser substituídos por hidrofluorocarbonetos (HFCs) devido ao dano ambiental causado por radicais de cloro na camada de ozônio.33 Participação no Projeto Manhattan durante a Segunda Guerra Mundial em 1941, que necessitava de materiais resistentes/inertes, como o politetrafluoroetileno (PTFE) ou Teflon®, que fossem compatíveis com o reativo UF6.34 Um dos maiores impactos ainda foi na história da Química Medicinal; que iniciou a exploração de fármacos fluorados no início dos anos 50.35 A ideia era simples, trocava-se um átomo de hidrogênio por um átomo de flúor e avaliava-se se o derivado fluorado poderia oferecer melhorias na atividade, distribuição, metabolismo e/ou excreção de um determinado fármaco já existente. Muitos medicamentos, até hoje em dia bastante populares, foram
desenvolvidos baseados nessa premissa; como, por exemplo, o famoso medicamento antidepressivo e recordista de vendas, fluoxetina (Prozac®).36,37
Assim, o fascínio da química dos compostos organofluorados é o fato dela ser artificial, quase completamente feita pelo homem. A bem sucedida exploração da química de compostos orgânicos fluorados e a variedade de aplicações encontrada para esses compostos, seja na área farmacêutica, agroquímica ou novos materiais, sugere que o futuro da área é promissor. Todavia, fazer a substituição simples de um átomo/grupo na estrutura de um agroquímico ou fármaco já conhecido, pode causar variações significativas em suas propriedades físico-químicas e biológicas, algumas vezes atingindo um resultado não desejado. Em particular, átomos de flúor podem participar em interações intra- e intermoleculares, que, por exemplo, o átomo de hidrogênio pelo qual ele foi substituído não participa e vice-versa. Como exemplo, átomos de flúor podem não apenas mudar a densidade eletrônica do sistema molecular de interesse, que muitas vezes é o efeito desejado, mas também participar como receptor de prótons em ligações de hidrogênio e/ou interações hiperconjugativas, já que a ligação δ+C-δ-F, em geral, é um melhor receptor nestas interações do que a ligação C-H. Dessa maneira, um estudo detalhado das propriedades físico-químicas de compostos organofluorados se faz necessário para elucidação e fornecer poder de previsão de suas propriedades físico-químicas, sendo essa, então, a principal abordagem da presente tese.
1.2 Análise Conformacional
Moléculas orgânicas não são, em geral, completamente rígidas. A maioria delas é bastante flexível; elas podem rotacionar e distorcer suas ligações químicas, seus ângulos de ligação e ângulos diedros, formando arranjos diferentes no espaço, de maior ou menor estabilidade, devido às possíveis interações entre átomos presentes em cada um desses arranjos, que têm impacto direto sobre a reatividade e propriedades físico-químicas da molécula. Pode-se dizer que a molécula tenta arranjar-se no espaço da maneira mais confortável possível, evitando-se interações interatômicas não favoráveis.38
Assim, conhecer os arranjos espaciais moleculares, resultantes das possíveis rotações de ligações simples e suas geometrias de equilíbrio, que compreendem valores de equilíbrio para comprimentos e ângulos de ligação e ângulos diedros, é de crucial importância para a química orgânica. A área da química que estuda esses arranjos moleculares não-idênticos, obtidos por rotação de uma ou mais ligações simples, é chamada de teoria conformacional ou análise conformacional. Problemas conformacionais estão envolvidos em todos os ramos da química orgânica, sendo a análise conformacional um conceito chave para seu entedimento;39 ou em outras palavras, como enfatizado por Eliel:40 “...é quase trivial dizer que um químico que não entende análise conformacional não entende química orgânica”.
Embora nos dias de hoje seja óbvio que o entendimento da geometria tridimensional molecular é crucial para reconhecer as propriedades físico-químicas, biológicas e espectroscópicas do sistema molecular de interesse, isso nem sempre foi tão claro.41 Foram necessários muitos estudos, que envolveram vários pesquisadores, para o desenvolvimento da estereoquímica, que é a área da química que estuda as estruturas tridimensionais moleculares e as conseqüências dessas últimas para as suas propriedades.40,42 Assim, para se descrever uma molécula orgânica, define-se primeiro a sua constituição, que é a ordem de conectividade entre os átomos da molécula; em seguida é necessário obter a sua configuração, que define o arranjo dos átomos de uma dada constituição no espaço e, por último, a sua conformação. De fato, a análise conformacional é um ramo da estereoquímica que teve seu desenvolvimento em paralelo ao da química orgânica como um todo (dados históricos podem ser obtidos nas referências 42 e 43) e possui muitas definições segundo diferentes autores:
“O termo “conformações” significa os diferentes arranjos no espaço dos átomos de uma única estrutura orgânica (configuração), onde os arranjos são produzidos por rotação ou torções (mas não quebra) de ligações”.44 (Klyne)
“Conformações de uma dada molécula são os infinitos números de arranjos produzidos por rotação sobre ligações simples”.45 (Eliel)
“Por “conformação” é entendido qualquer arranjo no espaço de átomos de uma molécula que pode surgir por rotação sobre uma ligação simples e que é capaz de existência finita”.46 (Dauben e Pitzer)
“As conformações de uma molécula (de uma definida constituição e configuração) são arranjos no espaço dos átomos de uma molécula que não são superponíveis uma sobre a outra” (Hasel e Barton, ambos prêmios Nobel de 1969 por suas contribuições para o entendimento do conceito de conformação e suas aplicações em química).47
Segundo a definição de conformação dada por Dauben e Pitzer acima, é necessário considerar apenas os arranjos moleculares mais estáveis, capazes de existência finita, e pode-se então desconsiderar o infinito número de arranjos que surgem por rotação de ligações simples que uma molécula pode passar quando interconverte uma conformação em outra. Os arranjos de menor energia e que possuem finita existência são chamados de confôrmeros e os demais de conformações.48 Assim, a análise conformacional, termo introduzido por Barton,49 lida com a identificação dos confôrmeros de um dado sistema molecular de interesse. Não obstante, mais do que simplesmente encontrar todos os confôrmeros possíveis de uma dada molécula, a análise conformacional procura fornecer o detalhamento geométrico conformacional e identificar as interações intramoleculares e intermoleculares responsáveis pela geometria de equilíbrio adotada por cada confôrmero, que por sua vez determinam as energias conformacionais e, consequentemente, as preferências conformacionais.
Entre as várias discussões sobre análise conformacional presentes na literatura, as que abordam os problemas em identificar quais interações são as responsáveis pelas preferências conformacionais são as mais difíceis de solucionar. Um exemplo clássico, presente em livros-texto, é o etano, o segundo hidrocarboneto mais simples, cuja restrição energética de rotação da ligação C-C, chamada de barreira de rotação (com ~3 kcal mol-1), tem sido motivo de debate desde os primórdios do desenvolvimento da análise conformacional.50-59 A barreira de rotação ou barreira torsional é a energia necessária para “girar” um ângulo diedro e interconverter um confôrmero em outro.40 Como na maioria dos casos as
barreiras de rotação têm menores valores do que a energia térmica da temperatura ambiente, é comum encontrar o termo “rotação-livre”, principalmente para hidrocarbonetos. Contudo, a existência de restrição durante a rotação de uma ligação é um dos conceitos mais fundamentais na análise conformacional, sendo o termo “rotação-livre” inapropriado para a maioria dos casos, como é o caso do etano, que mesmo possuindo valor de energia de barreira de rotação muito pequena (~3,0 kcal mol-1), os efeitos intramoleculares responsáveis pela origem de sua barreira rotacional têm sido alvo de importantes debates na literatura.54-59515253545556575859
Dois efeitos se somam para que a conformação alternada do etano seja preferencial sobre a eclipsada (Figura 1) e que dão origem à barreira de rotação sobre a ligação C-C, que são os efeitos clássicos (estéricos e eletrostáticos) e quânticos (hiperconjugativos).60 Efeitos estéricos são descritos como forças de van der Waals repulsivas entre dois átomos ou grupos de átomos e, de maneira análoga, por interações orbitalares do tipo “quatro-elétrons dois-orbitais”.40,61 Embora hajam controvérsias sobre as definições de interações de longa distância (vide Seção 1.5), forças de van der Waals são frequentemente descritas como interações eletrostáticas entre moléculas ou partes de uma mesma molécula que podem ser atrativas a distâncias relativamente longas ou repulsivas a curtas distâncias.62 Assim, quando ocorrem interações de van der Waals repulsivas fortes entre dois átomos ou grupo de átomos de determinada conformação, que reconhecemos como repulsões estéricas, e estas interações, por algum motivo, não podem ser minimizadas distanciando-se esses dois grupos por mudanças geométricas (variações nos valores de comprimentos e ângulos de ligação e ângulos diedros), a energia do sistema molecular aumenta.61 Interações estéricas ocorrem localmente, isto é, ocorrem entre determinados átomos ou grupo de átomos, e influenciam diretamente na geometria e, consequentemente, nas propriedades conformacionais, que por sua vez ditam as propriedades do sistema molecular.
H H H C H H H 0 60 120 180 240 300 360 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 ∆∆∆∆ E ( k c a l m o l -1 ) Ângulo diedro H-C-C-H
Figura 1: Representações da barreira rotacional do etano sobre a ligação C-C e das
conformações eclipsadas (ângulo diedro H-C-C-H = 0, 120, 240, 360º) e alternadas (ângulo diedro H-C-C-H = 60, 180, 300º) calculada em nível B3LYP/aug-cc-pVDZ.
Efeitos hiperconjugativos, por outro lado, são interações que geram estabilização molecular, descritos como um fenômeno de deslocalização eletrônica por superposição de orbitais, devido à interação favorável entre um orbital preenchido ou parcialmente preenchido, geralmente um orbital σ, com um orbital vazio próximo, e são chamados de interação de “elétrons e dois-orbitais”.63 Assim como efeitos estéricos, efeitos hiperconjugativos influenciam as energias e geometrias conformacionais, sendo ambos efeitos onipresentes em moléculas orgânicas e que têm ação contrária, isto é, enquanto efeitos hiperconjugativos provêm estabilização energética por deslocalização eletrônica entre um orbital ocupado e um vazio, efeitos estéricos provocam instabilidade devido à repulsão entre orbitais ocupados.61
Hidrocarbonetos maiores, derivados do etano, como o butano, o hidrocarboneto mais simples capaz de apresentar isomeria trans-gauche,64,65 como uma consequência das controvérsias de quais efeitos (clássicos ou quânticos) contribuem mais para as preferências conformacionais do etano, várias interpretações de seu comportamento conformacional têm sido propostas na literatura. Dessa maneira, é possível ter percepção de como uma molécula modelo simples como o etano tem enorme influência sobre o entendimento dos efeitos que fornecem as propriedades moleculares de hidrocarbonetos maiores; e como será descruti na próxima seção, este também é o caso dos aminoácidos e
C H H H HH H
peptídios, que são os que determinam as características moleculares dos polipeptídios e proteínas, que estes dão origem, mas que a discussão sobre os efeitos que governam suas preferências conformacionais é escassa na literatura.66,6764656667
1.2.1 Análise conformacional e interações não-covalentes em dipeptídios
Muitos trabalhos na literatura têm estudado o equilíbrio conformacional de aminoácidos e peptídios, na tentativa de esclarecer a estrutura tridimensional das cadeias poliméricas dos polipeptídios e proteínas.68-77 Investigar as estruturas tridimensionais de proteínas, que resultam do desdobramento da cadeia sequencial de aminoácidos que as constituem, é de crucial importância para entender suas funções biológicas.78,79 Contudo, decifrar o caminho pelo qual ocorre este enovelamento continua um problema não resolvido e tem se mostrado como um desafio central para muitas áreas da ciência, incluindo a medicina, química, biologia, matemática e física molecular.80-82686970717273747576777879808182
Como exemplo, uma das estratégias para encontrar drogas ou inibidores de enzimas mais seletivos, consiste em substituir um resíduo de aminoácido específico em uma cadeia protéica por outro mais conveniente, sendo este também o mecanismo de muitas doenças.78 Essa troca pode afetar não apenas a geometria de aminoácidos vizinhos do resíduo de aminoácido modificado, mas também o enovelamento de toda a proteína. Mesmo que dados estruturais da proteína original sejam conhecidos (por raios-X ou RMN), as consequências conformacionais desta mutação induzida podem ser imprevisíveis, devido ao pouco conhecimento sobre o comportamento conformacional dos resíduos de aminoácidos individualmente e em ambiente polipeptídico.83,84
As formas tridimensionais das estruturas secundárias das proteínas, constituídas de elementos repetitivos como α-hélices e folhas-β e não-repetitivos como curvaturas e torções, é reflexo da possibilidade de rotação das ligações Cα
[N-Cα-C(O)-N], respectivamente, de cada resíduo de aminoácido, que as dão origem
(Figura 2).85 Assim, o entendimento das estruturas das proteínas pode ser tratado, em primeira análise, com aminoácidos, as menores unidades formadoras dos polipeptídios e proteínas, ou em uma melhor aproximação, com peptídios curtos. Há a possibilidade de os dados obtidos dessa maneira poderem ser então extrapolados para sistemas maiores. O contrário, isto é, estudar proteínas enoveladas e buscar por um padrão geométrico, atualmente, não é uma tarefa viável, em vista da falta de informação sobre o equilíbrio conformacional mesmo dos menores peptídios. Como se pode esperar entender a geometria de uma longa cadeia peptídica de, p. ex., 1000 aminoácidos, se não há conhecimento das forças que determinam os confôrmeros do menor dos peptídios?86
Figura 2: Representação dos ângulos diedros ψ [C(O)-N-Cα-C(O)] e φ [N-Cα-C(O)-N]
para a cadeia principal de um resíduo de aminoácido genérico.
A análise conformacional de aminoácidos na forma neutra tem sido estudada extensivamente na literatura.87-90 No entanto, a discussão sobre os efeitos que governam sua isomeria rotacional são escassas e têm sido atribuídas arbitrariamente às ligações de hidrogênio intramoleculares, a despeito de outras interações de origem clássica (estéricas e eletrostáticas) e quânticas (hiperconjugativas), que têm reconhecido efeito nas preferências conformacionais de sistemas muitos mais simples que os aminoácidos.91 Em contrapartida, trabalhos desenvolvidos atualmente em nosso laboratório indicam que o balanço entre efeitos estéricos e hiperconjugativos, e não apenas as ligações de hidrogênio intramoleculares, é o responsável pelas preferências conformacionais desses compostos.92-978788899091929394959697
Uma simulação mais próxima do ambiente de um resíduo de aminoácido em uma cadeia protéica, que tem sido utilizada na literatura, é o estudo de modelos
curtos de peptídios, isto é, resíduos de aminoácidos com ligações peptídicas em ambas as extremidades C- e N- terminais, com fórmula geral acetil-R-NHMe ou acetil-R-NH2 (R = resíduo de aminoácido em estudo). Entre os peptídios pequenos estudados, a escolha mais popular tem sido o dipeptídio da alanina,98-102 por ser o menor peptídio quiral, enquanto outros resíduos, como a valina, fenilalanina e tirosina, entretanto, são pouco estudados.103,104 Não obstante, os estudos de análise conformacional presentes na literatura envolvendo peptídios têm como discussão central o reconhecimento dos confôrmeros de menor energia e quais são os melhores métodos, tanto teóricos quanto experimentais, para suas descrições. Entretanto, a estabilidade dos confôrmeros encontrados, assim como para os aminoácidos, é atribuída exclusivamente às ligações de hidrogênio intramoleculares.98-104 Pretende-se então, nesta tese, investigar os efeitos que governam as estabilidades conformacionais de modelos de dipeptídios (Seção 3.4).9899100101102103104
1.3 Técnicas experimentais de RMN de
1H e infravermelho
Muitos são os métodos, tanto teóricos quanto experimentais, possíveis para aplicação em problemas de físico-química orgânica. Entre os métodos experimentais, as espectroscopias de infravermelho (Seção 1.3.1) e de ressonância magnética nuclear (Seção 1.3.2) têm sido largamente empregadas. Um número expressivo de técnicas acuradas em RMN têm sido desenvolvido para elucidação estrutural, possibilitando determinar inequivocamente as preferências conformacionais de uma série de sistemas modelo.105-107 Em adição a esses métodos, cálculos teóricos de estrutura eletrônica têm sido largamente empregados e têm fornecido um maior entendimento dos sistemas moleculares em estudo, não possíveis de serem obtidos apenas com metodologias experimentais (Seção 1.4).105,106,107,108,109
1.3.1 Espectroscopia de Infravermelho em Análise Conformacional
A espectroscopia no infravermelho possui frequência de medida (~1011 Hz) maior que a interconversão conformacional de muitos sistemas moleculares, sendo possível obter o arranjo espacial “instantâneo” da molécula. No entanto, as bandas de infravermelho referentes a cada confôrmero, em geral, não são bem resolvidas, sendo necessário utilizar alguma manipulação matemática para separá-las. Neste sentido, o método de deconvolução tem apresentado resultados satisfatórios, já que separa as bandas sem distorcer significativamente o sinal original. A descrição matemática do processo de deconvolução foi omitido no presente texto, mas pode ser consultado na referência 110.
A deconvolução ou auto-deconvolução de Fourier, permite o desdobramento de sinais superpostos, particularmente em casos onde a resolução das linhas de um espectro não é possível instrumentalmente. Essa técnica é normalmente utilizada em uma secção do espectro, onde bandas menores estão superpostas e geram uma banda larga, podendo ajudar a determinar o número, as posições e as áreas das bandas superpostas.111,112 O processo de deconvolução ocorre em várias etapas. Primeiro, uma transformada de Fourier reversa é realizada na secção do espectro escolhida para sofrer deconvolução, produzindo um resultado chamado cepestro (anagrama de espectro). O cepestro é muito similar a um interferograma usual, exceto por corresponder apenas à parte do espectro que sofrerá a deconvolução e não ao espectro todo. Em seguida, o cepestro obtido de uma banda larga é multiplicado por uma função exponencial para aumentar a intensidade dos sinais do cepestro, fazendo este se parecer a um cepestro de banda estreita. O aumento da intensidade pela função exponencial tende a aumentar o ruído espectral, assim, uma função de suavização é aplicada simultaneamente para se atingir a melhor razão sinal/ruído. Finalmente, o cepestro alterado sofre uma transformada de Fourier para se obter o espectro com os sinais separados e mais estreitos que o sinal original.113 A deconvolução de bandas tem vasta aplicação nas diferentes técnicas espectroscópicas. Entre elas, o infravermelho tem apresentado resultados satisfatórios na análise conformacional
de diferentes sistemas, podendo, em princípio, ser aplicado em qualquer banda de infravermelho do espectro.114-118115,116,117,118
Assim, a espectroscopia no infravermelho permite identificar os principais confôrmeros do sistema de interesse por deconvolução de uma banda inequívoca obtida de seu espectro, donde podem-se atribuir os sinais deconvoluídos aos confôrmeros observados. A caracterização dos confôrmeros é realizada, obtendo-se suas populações relativas por integração das áreas dos sinais resultantes da deconvolução, em conjunto com o método de variação do solvente.
Neste sentido, a soma das áreas dos sinais deconvoluídos fornece a área total da banda original (considerando-se que o “fitting” seja razoável). Assim, a área de cada banda obtida por deconvolução (Ai), que corresponde ao sinal de cada confôrmero presente em um sistema molecular, é normalizada fazendo-se a divisão dessas pela área total (AT) do sinal original. O somatório das áreas dos sinais obtidos dessa maneira devem ter o valor de 1 (100%), sendo a contribuição de cada sinal para esse valor referente à população relativa de cada confôrmero. Além disso, os valores das populações relativas entre os confôrmeros podem sofrer variação dependendo da constante dielétrica do solvente em que o sistema molecular de interesse se encontra, sendo que confôrmeros com maiores momentos de dipolo são mais estabilizados por solventes com maiores constantes dielétricas e vice-versa.
1.3.2 Espectroscopia de RMN em análise conformacional
Na RMN, diferentemente da espectroscopia no infravermelho, os confôrmeros, geralmente, não são detectados isoladamente à temperatura ambiente e os sinais observados nos espectros representam a média de todos os confôrmeros presentes em um sistema molecular flexível. Contudo, é possível determinar a contribuição de cada confôrmero presente em uma molécula para os valores de constante de acoplamento (J) observada entre dois núcleos convenientes (usualmente 3JHH) em um dado solvente (veja abaixo). São obtidos espectros em solventes de diferentes constantes dielétricas para observar se os valores de J
