R e v ista da S o c ie d a d e B ra sileira de M e d ic in a T ro p ica l 17: 55 -5 8 , A b r-J u n , 1 9 8 4
E D I T O R I A L
POSSÍVEIS FATORES RESPONSÁVEIS
PELA M ORTE INTRACELULAR DO
PLASM ÓDIO
E m 1 9 4 4 o c a s a l T a l i a f e r r o o b s e r v o u a p r e s e n ç a d e fo r m a s d e g e n e r a t i v a s d e p l a s m ó d i o n o i n t e r i o r d e e r i tr ó c ito s d e p r i m a t a s in f e c ta d o s c o m
P la sm o d iu m
b ra s ilia n u m
e q u e f o r a m i n t e r p r e t a d a s c o m o d e v id a s à m o r te i n t r a c e l u l a r d o p a r a s ito 2 5 . O a s s u n to s ó foi r e t o m a d o 3 0 a n o s d e p o is q u a n d o s e v e r if ic o u a o c o r r ê n c i a d e f o r m a s s e m e lh a n t e s e m c a m u n d o n g o s t r a t a d o s c o m f a t o r e s a ti v a d o r e s d e m a c r ó f a g o s 2 3 S u g e r iu - s e q u e a d e s t r u i ç ã o in t r a - e r i t r o c i t á r i a d o p l a s m ó d i o f o s s e d e v id a a f a t o r e s s é r ic o s , n ã o r e l a c i o n a d o s a a n ti c o r p o s , p o r q u e : ( a ) o c o r r e p r e c o - c e m e n te , a n te s q u e a n t i c o r p o s a n ti p la s m ó d i o p o s s a m s e r d e t e c t a d o s , ( b ) tr o f o z o ít o s jo v e n s s ã o ta m b é m a f e t a d o s , q u a n d o se r e c o n h e c e q u e , n e s t a f a s e , a m e m b r a n a d o s e r i tr ó c ito s n ã o é p e r m e á v e l a a n ti c o r p o s e ( c ) o s f a t o r e s s é r ic o s s e r ia m p r o d u z i d o s p o r m a c r ó f a g o s a ti v a d o s .V á r io s f a t o r e s tê m s id o r e s p o n s a b i l i z a d o s p e la m o r te i n t r a c e l u l a r d o p la s m ó d i o , e n tr e e le s , o s r a d i c a is d e o x ig ê n io . E m b o r a o p r o d u t o fin a l d a r e d u ç ã o d o o x ig ê n io s e ja a á g u a , a r e d u ç ã o p a r c i a l o r ig in a a f o r m a ç ã o d e v á r io s r a d i c a i s in t e r m e d iá r i o s , d o t a d o s d e i n t e n s a a ti v id a d e c it o tó x i c a : s u p e r ó x id o , p e r ó x i d o d e h id r o g ê n io e h i d r o x i l a 1^. E s t e s r a d i c a i s - p r o d u z i d o s p o r m a c r ó f a g o s e n e u tr ó f il o s - a p r e s e n t a m a ti v id a d e tó x i c a p a r a d iv e r s o s p r o t o z o á r i o s ^ •. A lg u m a s e v id ê n c ia s in d i r e t a s s u g e r e m q u e , d u r a n t e s u a fa s e in tr a - e r i t r o c i t á r i a , o p la s m ó d i o ta m b é m p o d e r i a s e r d e s tr u íd o p o r r a d ic a is d e o x ig ê n io : ( 1 ) a in je ç ã o , e m c a m u n d o n g o s i n f e c ta d o s , d e c o m p o s to s c a p a z e s d e g e r a r r a d i c a i s d e o x ig ê n io , c o m o a a l o x a n a 5 o u o t-b u til- h i d r o p e r ó x i d o 1, c a u s a m r e d u ç ã o s ig n if ic a tiv a d a p a r a s i t e m i a e a p a r e c i m e n t o d e f o r m a s d e g e n e r a t iv a s in t r a - e r i t r o c i t á r i a s d o p la s m ó d io ; ( 2 )
P. y o e lifi
eP. fa lcip a ru m }®
s ã o d e s tr u íd o s q u a n d o tr a ta d o sin vitro
c o m c o m p o s to s q u e g e r a m s u p e r ó x id o e p e r ó x i d o d e h id r o g ê n io ( e s te ú lt im o s e r ia o r a d i c a l a tiv o j á q u e o p r o c e s s o é r e v e r ti d o p o r a d i ç ã o d e c a t a l a s e ) ; ( 3 ) o t r a t a m e n t o d e e r i tr ó c ito s p a r a s i t a d o s p o rP. y o e lii
o uP. b erghei in vitro
c o m d o s e s m í n im a s d e p e r ó x i d o d e h id r o g ê n io i n t e r f e r e c o m a v ia b i li d a d e d o s p a r a s i t o s 7 . E n t r e t a n t o , e s t e s d a d o s f o r a m o b ti d o s a p a r t i r d e s i tu a ç õ e s a r tif ic ia is . A p o s s ív e l a ç ã o d e r a d i c a is d e o x ig ê n io s o b r e o p la s m ó d i o e s b a r r a a in d a e m o u tr a s d if ic u l d a d e s . E x is t e u m a i m p o r t a n te d if e r e n ç a e n tr e o p r o c e s s o d e d e s t r u i ç ã o i n t r a c e l u l a r d o p l a s m ó d i o e o q u e o c o r r e c o m o u t r o s p r o t o z o á r i o s . T r i p a n o s s o m a s ,P O S S I B L E F A C T O R S R E S P O N S I B L E F O R T H E I N T R A C E L L U L A R D E A T H O F
P L A S M O D I A
I n 1 9 4 4 th e T a l i a f e r r o te a m o b s e r v e d th e p re - s e n c e o f d e g e n e r a t iv e f o r m s o f p la s m o d i a in s id e e r y t h r o c y t e s o f p r i m a t e s in f e c te d w ith
p la s m o d iu m
b ra s ilia n u m ,
w h ic h th e y in t e r p r e te d a s d u e to th e in t r a c e l lu l a r d e a t h o f th e p a r a s i t e ^ . T h e s u b je c t w a s ta k e n u p 3 0 y e a r s l a t e r w h e n s i m i la r fo r m s w e re s e e n in m ic e t r e a t e d w ith m a c r o p h a g e a c ti v a ti n g fa c to r s ^ 3. It w a s s u g g e s te d t h a t i n t r a e r y th r o c y t ic d e s t r u c tr io n o f p l a s m o d i a w a s th e r e s u lt o f s e r u m f a c to r s n o t r e l a te d to a n ti b o d ie s b e c a u s e : ( a ) th e e v e n t o c c u r r e d b e fo r e a n ti p la s m o d i a l a n ti b o d ie s c o u l d b e d e te c te d ; (b ) y o u n g t r o p h o z o it e s w e re a f f e c te d a lth o u g h th e e r y t h r o c y t ic m e m b r a n e is n o t p e r m e a b le to a n ti b o d ie s a t th is sta g e a n d ( c ) th e s e r u m f a c t o r s in q u e s t io n w e re p r o d u c e d b y a c ti v a te d m a c r o p h a g e s .W e still d o n o t k n o w th e n a tu r e o f th e s e s e r u m f a c to r s 2 3 b u t o x y g e n r a d i c a is h a v e b e e n s u g g e s te d a s p o s s ib le m e d i a to r s . A lth o u g h th e fin a l p r o d u c t o f o x y g e n r e d u c t io n is w a te r , p a r t ia l r e d u c tio n re s u lts in i n t e r m e d ia t e r a d i c a i s w ith a n in te n s e c y to t o x ic a c tiv ity s u c h a s s u p e r o x id e , h y d r o g e n p e r o x id e a n d h y d r o x y l g r o u p s 1®. T h e s e r a d i c a is , p r o d u c e d b y m a c r o p h a g e s a n d n e u tr o p h il s , s h o w to x ic a c tiv ity fo r v a r io u s p ro - t o z o a 2 1 . S o m e in d i r e c t e v id e n c e s s u g g e s t th a t, d u rin g th e i r i n t r a e r y t h r o c y t i c p h a s e , p l a s m o d i a m ig h t b e d e s t r o y e d b y s u c h r a d ic a is : ( 1 ) In m ic e th e in je c tio n o f s u b s ta n c e s c a p a b l e o f p r o d u c i n g o x y g e n r a d i c a is s u c h a s a llo x a n ^ o r t - b u t y l - h y d r o p e r o x i d e 1, c a u s e th e a p p e a r a n c e o f d e g e n e r a t in g fo r m s a n d a s ig n ific a n t r e d u c t io n in p a r a s i t a e m i a ; ( 2 )
P la sm o d iu m y o e lifi
a n dP. fa lc ip a r u m ^ Q
a r e d e s t r o y e d w h e n tr e a te din
vitro
w ith s u b s t a n c e s w h ic h g e n e r a t e s u p e r o x id e o r h y d r o g e n p e r o x id e ( th is l a s t r a d i c a l s e e m s to b e th e a c tiv e r a d i c a l s in c e th e p r o c e s s is r e v e r te d b y a d d itio n o f c a t a l a s e ) ; a n d ( 3 ) t r e a t m e n t o f e r y t h r o c y t e s p a r a - s itis e d b yP. y o e lii in vitro
w ith m in im a l d o s e s o f h y d r o g e n p e r o x i d e in t e r f e r e s w ith th e v ia b ility o f th e p a r a s i t e 7 . H o w e v e r , ali th e s e d a t a c o m e fro m so - m e w h a t a r t if i c ia l s i tu a t io n s . T h e p o s s ib le e f f e c t o f o x y g e n r a d i c a is o n p l a s m o d i a r a i s e s o t h e r d if íic u ltie s . T h e r e e x is ts a n im p o r t a n t d if f e r e n c e b e tw e e n th e in t r a c e l l u l a r d e s t r u c ti o n p r o c e s s in p la s m o d i a r e l a te d to o t h e r p r o t o z o a . T r y p a n o s o m e s , le is h m a n ia a n d t o x o p l a s m a in f e c t m a c r o p h a g e s a n d c a n b e d e s t r o y e d in th e in t e r i o r o f th e s e c e lls b y o x y g e n r a d i c a is , b u t th e i n t r a e r y th r o c y t ic d e s t r u c tio n o f p l a s m o d i a im p lie s th e s e c r e ti o n o f to x icE d ito ria l: P o ssív e is fa to r e s re sp o n sá v e is p e la m o rte in tra c e lu la r d o p la s m ó d io . C a rlo s E d u a rd o Tosta. R e v is ta d a S o c ie d a d e B ra sileira de M e d ic in a T ro p ic a l 17: 5 5 -5 8 , A b r-Ju n , 1 9 8 4
le i s h m a n ia s e t o x o p l a s m a in f e c ta m m a c r ó f a g o s e , n o s e u in te r io r , p o d e m s e r d e s t r u íd o s p o r r a d i c a is d e o x ig ê n io . J á a d e s t r u i ç ã o in t r a - e r i t r o c i t á r i a d o p l a s m ó d io im p lic a n a s e c r e ç ã o d e p r o d u t o s tó x i c o s p o r m a c r ó f a g o s a ti v a d o s e s u a p o s t e r io r a ç ã o s o b r e o p a r a s i t o n o in t e r i o r d o e r itr ó c ito . D e f a to , o p la s m ó d i o a tiv a m a c r ó f a g o s t a n t o
in v itro
' 9 q u a n toin vivo
28 e e s te s , e m c o n s e q ü ê n c i a , p o d e m s e c r e t a r r a d i c a is d e o x ig ê n i o 17. A a ç ã o d e ta i s r a d i c a is tó x ic o s s ó se m a n i f e s t a r i a n a s á r e a s d e m a i o r g r a d i e n te , p r ó x i m a s à s c é lu l a s q u e p r o d u z i s s e m , j á q u e e le s p o s s u e m m e ia - v id a e x tr e m a m e n te c u r t a * 2. E n t r e t a n t o , f o r m a s d e g e n e r a tiv a s d eP .fa lc ip a r u m
p o d e m s e r in d u z i d a s c o m s o r o s d e in d iv íd u o s im u n e s , p r e v i a m e n t e d e p le t a d o s d e I g G 1^. A lé m d o m a is , n o in t e r i o r d o s e r i tr ó c ito s , o p e r ó x id o d e h id r o g ê n io e o s r a d i c a is s u p e r ó x id o s o f r e r ia m a a ç ã o in i b id o r a d a c a t a l a s e 1^ e d a s u p e r ó x i d o d is m u t a s e ^ , r e s p e c ti v a m e n te . N o t e - s e q u e ta m b é m o p la s m ó d i o p o s s u i s u p e r ó x id o d is m u ta s e íO , o q u e e x p l i c a r i a n ív e is a u m e n t a d o s d e s t a e n z i m a n o s e r i tr ó c ito s p a r a s i t a d o s 24 e c o n c o r r e r i a p a r a p r o te g ê - lo d a a ç ã o le s iv a d o s r a d i c a is d e o x ig ê n io . T a i s o b s e r v a ç õ e s tê m e s t im u la d o a in v e s ti g a ç ã o d e f a t o r e s a lt e r n a t iv o s p a r a e x p l i c a r a d e s t r u i ç ã o i n t r a c e l u l a r d o p la s m ó d io .D e m o n s t r o u - s e q u e c a m u n d o n g o s t r a t a d o s c o m f a to r e s a ti v a d o r e s d e m a c r ó f a g o s e , p o s t e r io r m e n t e in je ta d o s c o m e n d o to x i n a , p a s s a m a a p r e s e n t a r e m se u s o r o a tiv id a d e tó x i c a p a r a c é lu l a s t u m o r a i s , im p u ta d a s a u m “ f a t o r d e n e c r o s e tu m o r a l ” . E s t a a ti v id a d e fo i d e te c ta d a n o s o r o d e c a m u n d o n g o s in o c u l a d o s c o m
P.
vinckei,
2 h o r a s a p o s a in je ç ã o d e e n d o t o x i n a 4 e ta m b é m e m in f e c ç õ e s p o r o u t r a t e s p é c i e s d e p l a s m ó d io d e r o e d o r e s 2^ 27 e in f e c ç ã o h u m a n a ^ O . E n t r e ta n t o , ta l f a t o r - r e c e n t e m e n t e id e n t if ic a d o c o m o l i n f o t o x in a ^ 1 - a i n d a n ã o fo i is o la d o e c a r a c t e r i z a d o q u im ic a m e n te e a s i t u a ç ã o e m q u e e le é p r o d u z i d o é b a s t a n te a r tif ic ia l, e x ig in d o a in je ç ã o p r é v i a d e e n d o to x in a .I n t e r f e r o n é o u t r o p r o d u t o d e m a c r ó f a g o s a ti v a d o s c a p a z d e e x ib i r a ti v id a d e c it o tó x i c a . N ív e is e le v a d o s d e in t e r f e r o n s é r ic o tê m s id o d e m o n s tr a d o s e m c a m u n d o n g o s i n f e c t a d o s 14, e n q u a n t o q u e in d u to r e s d e in t e r f e r o n e x ib e m e fe ito p r o t e t o r c o n t r a a
i n f e c ç ã o 1 5 . N a s in f e c ç õ e s h u m a n a s o s r e s u l t a d o s s ã o m e n o s c la r o s : a e le v a ç ã o d o s n ív e is s é r ic o s fo i d e m o n s tr a d a p o r u m g r u p o y m a s n ã o p o r o u t r o 2 2 , e n q u a n to q u e in t e r f e r o n a lf a fo i i n c a p a z d e in d u z i r fo r m a s d e g e n e r a t iv a s d e
P. fa lc ip a r u m in v itr o
16.A e n z i m a p o l i a m i n o - o x i d a s e c o n s t it u i o u tr o p o te n c i a l m e d i a d o r d a m o r te i n t r a c e l u l a r d o p l a s m ó d io . P r o d u z i d a p o r m a c r ó f a g o s a ti v a d o s , c a t a l i z a a
p r o d u c t s b y a c ti v a te d m a c r o p h a g e s , w h ic h s u b s e - q u e n tl y a c ts o n th e p a r a s i t e d w e llin g in th e e r y t h r o c y - te . P l a s m o d i a a c ti v a te m a c r o p h a g e s b o th
in v itr o
^ a n din
v í v o ^ S a n d c o u ld s t im u la t e o x y g e n r a d i c a l s e c r e tio n , b u t th e s e to x ic s u b s ta n c e s a c t m a x im a lly n e a r th e c e lls p r o d u c i n g th e m a n d th e y p o s s e s s a v e ry s h o r t h a l f li f e 12. H o w e v e r , d e g e n e r a t iv e fo r m s o fP.
fa lc ip a r u m
c a n b e in d u c e d in c u lt u r e s t r e a te d w ith th es e r u m o f im m u n e in d iv id u a is , p r e v i o u s ly d e p le t e d o f I g G 1*’ . A ls o , in th e in t e r i o r o f e r y t h r o c y t e s , h y d r o g e n p e r o x id e a n d s u p e r o x id e r a d i c a is s u f f e r a n in h ib ito r y r e a c t i o n fr o m c a t a l a s e 13 a n d s u p e r o x id e d is m u ta se ® r e s p e c tiv e ly . F u r t h e r m o r e p l a s m o d i a p o s s e s s s u p e r o x id e d i s m u t a s e 1^ w h ic h e x p la i n s th e h ig h le v e is o f th is e n z y m e in p a r a s i t i s e d e r y t h r o c y t e s 2 4 . T h i s h a s a p r o t e c t o r f u n c tio n a g a in s t fr e e o x y g e n r a d i c a is . T h e s e o b s e r v a tio n s h a v e s t im u la t e d th e in v e s ti g a ti o n o f a l t e m a t i v e f a c t o r s to e x p la i n in t r a c e l lu l a r d e a th o f p la s m o d i a .
I t h a s b e e n s h o w n t h a t m ic e t r e a t e d w ith m a - c r o p h a g e a c ti v a ti n g f a c t o r s a n d l a t e r in je c te d w ith e n d o to x i n m a y p r e s e n t in th e i r s e r a a to x ic a c ti v it y fo r tu m o u r c e lls , th e s o c a ll e d “ tu m o u r n e c r o s is f a c t o r ” . T h is a c ti v it y w a s d e t e c t e d in th e s e r a o f m ic e in f e c te d w ith
P. vickei, 2
h o u r s a f t e r th e in je c tio n o f e n d o t o x i n 4 a n d a ls o in in f e c tio n s w ith r o d e n t p la s m o d i a l s p e c i e s 2 ^ 27 a n d in h u m a n in fe c tio n s ^ O . T h e f a c t o r - r e c e n t ly id e n tif ie d a s a l y m p h o to x i n 3 1 - h a s y e t to b e i s o la t e d a n d c h e m i c a ll y c h a r a c t e r i s e d . I t is p r o d u c e d in a r tif ic ia l s i tu a t io n s w h e r e e n d o to x i n h a s to b e in je c te d p r e v io u s ly .I n t e r f e r o n is a n o t h e r p r o d u c t o f a c t i v a t e d m a c r o p h a g e s a n d e x ib i ts c y to t o x ic a c tiv ity . E l e v a t e d le v e is o f s e r u m i n t e r f e r o n h a v e b e e n d e m o n s t r a t e d in i n f e c te d m i c e 14 a n d in t e r f e r o n in d u c e r s s h o w a p r o - te c tiv e e f f e c t a g a i n s t i n f e c t i o n s 15. I n h u m a n in f e c tio n s th e r e s u lts a r e le s s c le a r : a r is e in s e r u m le v e i s w a s d e m o n s t r a t e d b y o n e g r o u p ^ b u t n o t b y a n o t h e r 2 2 . I n t e r f e r o n w a s n o t a b le t o in d u c e d e g e n e r a t io n o f
P. fa lc ip a r u m
t r o p h o z o it e sin v itr o
1T h e e n z y m e p o ly a m in o - o x id a s e is a n o th e r p o te n - tia l m e d i a t o r o f p l a s m o d i a l d e a t h in c e lls . P r o d u c e d b y a c ti v a te d m a c r o p h a g e s , i t c a t a l y s e s th e d e a m i n a t i o n o f th e p o ly a m in e s s p e r m in e a n d s p e r m id in e e n c o u n te r e d in s e r a , o r ig in a tin g to x i c r a d i c a i s in c lu d in g th o s e o f
o x y g e n 2 ^ . T h e in c u b a t i o n o f e r y t h r o c y t e s p a r a s i t i s e d b y
P. fa lc ip a r u m
w ith a m i x tu r e o f p o ly a m in e o x id a s e a n d s p e r m in e , b u t n o t w ith e a c h o n e a lo n e , in d u c e s a d e c r e a s e in th e v ia b ility o f p la s m o d i a a n d th e a p p e a r a n - c e o f d e g e n e r a t iv e f o r m s 11 2 ^. A l t h o u g h th e m e - c h a n is m o f a c ti o n o f p o l y a m in o - o x id a s e is s till n o tE d ito ria l: P o ssív e is fa to r e s re sp o n sá v e is p e la m o r te in tr a c e lu la r d o p la s m ó d io . C a r lo s E d u a r d o Tosta. R e v is ta d a S o c ie d a d e B ra sile ir a d e M e d ic in a T ro p ic a l 17: 5 5 -5 8 , A b r-J u n , 1 9 8 4
d e s a m i n a ç ã o d a s p o li a m i n a s e s p e r m in a e e s p e r m id i n a e n c o n t r a d a s n o s o r o , o r i g in a n d o p r o d u t o s tó x i c o s , in c lu s iv e r a d i c a i s d e o x ig ê n io ^ O . A in c u b a ç ã o d e e r i tr ó c ito s p a r a s i t a d o s p o r
P. fa lc ip a r u m
c o m u m a m i s t u r a d e p o li a m i n o - o x i d a s e e e s p e r m in a , m a s n ã o c o m c a d a u m a i s o l a d a m e n t e , in d u z d i m in u i ç ã o d a v ia b ilid a d e d o p la s m ó d i o e o a p a r e c i m e n t o d e fo r m a s d e g e n e r a t i v a s 1 1 2 ^, E m b o r a o m e c a n is m o d e a ç ã o d a p o li a m i n o - o x i d a s e n ã o t e n h a a i n d a s id o e s c l a r e c i d o , o s d a d o s j á o b ti d o s s u g e r e m a p a r t i c i p a ç ã o d e a ld e í d o s e d e a c r o l e ín a , o r i g in a d o s d a o x i d a ç ã o d a p o li a m i n a , a o in v é s d e r a d i c a i s tó x i c o s d e o x ig ê n io , ta m b é m f o r m a d o s p e lo p r o c e s s o .A d iv e r s id a d e d e d a d o s s u g e r e q u e , p r o v a v e l m e n te m a is d e u m m e c a n is m o d e v e e s t a r e n v o lv id o n a m o r te i n t r a c e l u l a r d o p l a s m ó d i o . D e f a to , fo r m a s d e g e n e r a t iv a s d o p a r a s i t o s ã o o b s e r v a d a s t a n t o e m p a c i e n t e s s u b m e ti d o s à q u i m i o t e r a p i a c o m o e m c u l tu r a s , q u a n d o a s c o n d iç õ e s d e m e i o s ã o i n a d e q u a d a s . E m u m a s p e c t o , e n t r e t a n t o , o s d iv e r s o s d a d o s d is p o n ív e is s ã o c o n c o r d e s : m a c r ó f a g o s a ti v a d o s p r o d u z e m f a t o r e s tó x i c o s p a r a o p la s m ó d i o . E v id ê n c i a m o r fo ló g ic a fo i o b ti d a a tr a v é s d o e x a m e à m ic r o s c ó p ia e le tr ô n ic a d o b a ç o d e c a m u n d o n g o s in f e c ta d o s c o m
P. b e r g h e fl
9 e d e p r i m a t a s c o mP. k n o w le s i
( C E T o s t a , G R u iz , N W e d d e r b u r n : d a d o s n ã o p u b li c a d o s ) : e r i tr ó c ito s e p l a s m ó d i o , a c u m u l a d o s n a p e r i f e r i a d a p o l p a b r a n c a p o r e fe ito d a e s t a s e , a p r e s e n t a m a lt e r a ç õ e s u l t r a - e s tr u tu r a i s , t a n t o m a i s in t e n s a s q u a n to m a is p r ó x i m a s a s c é lu l a s se e n c o n t r a m d e m a c r ó f a g o s a ti v a d o s .U m m e l h o r c o n h e c i m e n t o s o b r e a n a t u r e z a d o s m e d i a d o r e s d a m o r te i n t r a c e l u l a r d o p l a s m ó d i o , a lé m d e p e r m i t i r m e l h o r e n t e n d e r o s m e c a n is m o s d e d e f e s a d o h o s p e d e i r o , p o d e r á c o n t r i b u i r d e c is iv a m e n te p a r a o d e s e n v o l v im e n to d e u m a n o v a f a m ília d e a g e n te s q u im io t e r á p i c o s c o m f u n ç ã o o r i e n t a d a n o s e n t id o d e e s t i m u l a r a f o r m a ç ã o d e p r o d u t o s tó x i c o s p a r a o p la s m ó d io .
R E F E R Ê N C I A S B I B L I O G R Á F I C A S
1. A l l i s o n A C , E u g u i E . A r a d i c a l in t e r p r e t a t i o n o f i m m u n i t y t o m a l a r i a p a r a s i t e s . T h e L a n c e t 2 : 1 4 3 1 -1 4 3 3 , -1 9 8 2 .
2 . C la r k I A . R e s i s t a n c e t o B a b e s ia s p p . a n d P la s m o d iu m
s p . in m i c e p r e t r e a t e d w i t h a n e x t r a c t o f C o x ie lla b u rn e tti. I n f e c t i o n & I m m u n i t y 2 4 : 3 1 9 - 3 2 5 , 1 9 7 9 . ’• 3 . C la r k I A , C o x F E G , A l l i s o n A C . P r o t e c t i o n o f m i c e a g a i n s t B a b e s ia s p p . a n d P la s m o d iu m s p p . w i t h k i l l e d
C o r y n e b a c te r iu m p a r v u m . P a r a s i t o l o g y 7 4 : 9 - 1 8 , 1 9 7 7 .
c la r if ie d th e d a t a o b ta i n e d s u g g e s t th e p a r t ic i p a ti o n o f a ld e h y d e s a n d a c r o l e in , o r i g in a t e d fr o m th e o x id a t ío n o f p o ly a m in e , r a t h e r t h a n to x i c o x y g e n r a d i c a is , a ls o f o r m e d d u r in g th e p r o c e s s .
P r o b a b l y th e d iv e r s it y o f th e d a t a s u g g e s ts t h a t m o r e t h a n o n e m e c h a n is m is in v o lv e d in i n t r a c e l lu l a r d e a t h o f p la s m o d i a . I n f a c t, d e g e n e r a t iv e fo r m s o f th e p a r a s i t e s a r e o b s e r v e d b o t h in p a ti e n ts s u b m it te d to c h e m o t h e r a p y a s w e ll a s in c u lt u r e s w h e n th e c o n - d it io n s o f th e m e d i a a r e i n a d e q u a te . I t d o e s a p p e a r f r o m th e e v id e n c e a v a il a b le t h a t m a c r o p h a g e s p r o d u c e to x i c f a c t o r s a g a i n s t p la s m o d i a . I n
P. berghei
in - f e c tio n s u l t r a s t r u c t u r a l a l t e r a t i o n s o f p a r a s i t e s in th e s p le e n a p p e a r e d t o b e m o r e in t e n s e in t h o s e in p r o x i m i ty to a c t i v a t e d m a c r o p h a g e s 2 ®. S im il a r o b s e r - v a ti o n s a r e a v a il a b le f o r th eP la s m o d iu m k n o w le si
m o d e l in m o n k e y s ( C E T o s t a , G R u iz , N W e d d e r b u r n : u n p u b li s h e d o b s e r v a tio n s ) .I n v e s t i g a t i o n s o n th e n a t u r e o f th e m e d i a to r s o f in t r a c e l l u l a r d e a t h o f p l a s m o d i a w ill c o n tr ib u t e to a b e t t e r k n o w le d g e o f th e m e c h a n is m s in v o lv e d in d e f e n c e a g a i n s t m a l a r i a a n d m a y p e r m i t th e d e - v e lo p m e n t o f a n e w f a m ily o f d r u g s c a p a b l e to s t im u la t e th e p r o d u c t i o n o f to x ic m e d i a to r s fo r p la s m o d ia .
4 . C la r k I A , V i r e l i z i e r J L , C a r s w e l l E A , W o o d P R . P o s s i b l e i m p o r t a n c e o f m a c r o p h a g e - d e r i v e d m e d i a t o r s in a c u t e m a l a r i a . I n f e c t i o n & I m m u n i t y 3 2 : 1 0 5 8 - 1 0 6 6 , 1 9 8 1 .
5 . C la r k I A , H u n t N H . E v i d e n c e f o r r e a c t i v e o x y g e n i n t e r m e d i a t e c a u s i n g h e m o l y s i s a n d p a r a s i t e d e a t h . I n -f e c t i o n & I m m u n i t y 3 9 : 1 - 6 , 1 9 8 3 .
6 . C o n c e t t i A , M a s s e i G , R o t i l i o M , B r u n o r i M , R a c h m i -l e w i t z E A . S u p e r o x i d e d i s m u t a s e in r e d b -l o o d c e -l-ls : m e t h o d o f a s s a y a n d e n z y m e c o n t e n t in n o r m a l s u b j e c t s a n d i n p a t i e n t s w i t h b e t a - t h a l a s s e m i a ( m a j o r a n d i n t e r m e d i a ) . J o u r n a l o f L a b o r a t o r y a n d C l i n i c a i M e d i c i n e 8 7 : 1 0 5 7 - 1 0 6 4 , 1 9 7 6 .
7 . D o c k r e l l H M , P l a y f a i r J H . K i l l i n g o f b l o o d - s t a g e m u r in e m a l a r i a p a r a s i t e s b y h y d r o g e n p e r o x i d e . I n -f e c t i o n & I m m u n i t y 3 9 : 4 5 6 - 4 5 9 , 1 9 8 3 .
8 . D o c k r e l l H M , P l a y f a i r J H . K i l l i n g o f P la s m o d iu m y o e lii
b y e n z y m e - i n d u c e d p r o d u c t s o f th e o x i d a t i v e b u r st . I n f e c t i o n & I m m u n i t y 4 3 : 4 5 1 - 4 5 6 , 1 9 8 4 .
9 . D r u i l h e P , R h o d e s - F e u i l e t t e A , C a n i v e t M , G e n t i l i n i M , P e r i è s J . C i r c u l a t i n g in t e r f e r o n in p a t i e n t s w it h P la s m o d iu m f a l c i p a r u m, P . o v a le a n d P. v iv a x m a l a r i a . T r a n
E d ito ria l: P o ssív e is fa to r e s re sp o n sá veis p e la m o rte in tra c e lu la r do p la sm ó d io . C a rlo s E d u a r d o Tosta. R e v is ta d a S o c ie d a d e B ra sileira d e M e d ic in a T ro p ic a l 17: 55 -5 8 , A b r-Ju n , 1 9 8 4
s a c t i o n s o f t h e R o y a l S o c i e t y o f T r o p i c a l M e d i c i n e a n d H y g i e n e 7 6 : 4 2 2 - 4 2 3 , 1 9 8 2 .
1 0 . F a ir f i e l d A S , M e s h n i c k S R , E a t o n J W . M a l a r i a p a r a s i t e s a d o p t h o s t c e l l s u p e r o x i d e d i s m u t a s e . S c i e n c e 2 2 1 : 7 6 4 - 7 6 6 , 1 9 8 3 .
1 1 . F e r r a n t e A , R z e p c z y k C M , A l l i s o n A C . P o l y a m i n e o x i d a s e m e d i a t e s i n t r a - e r y t h r o c y t i c d e a t h o f P la s m o d iu m fa lc ip a ru m . T r a n s a c t i o n s o f th e R o y a l S o c i e t y o f T r o p i c a l M e d i c i n e a n d H y g i e n e 7 7 : 7 8 9 - 7 9 1 , 1 9 8 3 .
1 2 . F r i d o v i c h I. O x y g e n : b o o n a n d b a n e . A m e r i c a n S c i e n t i s t 6 3 : 5 4 - 5 9 , 1 9 7 5 .
1 3 . H a r t z J W , F u n a k o s h i S , D e u t s c h H F . T h e l e v e i s o f s u p e r o x id e d i s m u t a s e a n d c a t a l a s e in h u m a n t i s s u e s a s d e t e r m in e d i m m u n o c h e m i c a l l y . C l i n i c a C h i m i c a A c t a 4 6 : 1 2 5 - 1 3 2 , 1 9 7 3 .
1 4 . H u a n g K Y , S c h u l t z W W , G o r d o n F B . I n t e r f e r o n in -d u c e -d b y P la s m o d iu m berghei. S c i e n c e 1 6 2 : 1 2 3 - 1 2 4 , 1 9 6 8 .
1 5 . J a h i e l R I , N u s s e n z w e i g R S , V a n d e r b e r g J , V i l c e k J. A n t i- m a l a r i a l e f f e c t o f i n te r fe r o n i n d u c e r s a t d if f e r e n t s t a g e s o f d e v e l o p m e n t o f P la s m o d iu m b erghei in th e m o u s e . N a t u r e 2 2 0 : 7 1 0 - 7 1 1 , 1 9 6 8 .
1 6 . J e n s e n J B , B o l a n d M T , A l l a n J S , C a r lin J M , V a n d e W a a J A , D i v o A A , A k o o d M A S . A s s o c i a t i o n b e t w e e n h u m a n s e r u m - i n d u c e d c r i s i s f o r m s in c u lt u r e d P la s m o d iu m fa lc ip a r u m a n d c l i n i c a i i m m u n i t y t o m a la r ia in S u d a n . I n f e c t i o n & I m m u n it y 4 1 : 1 3 0 2 - 1 3 1 1 , 1 9 8 3 .
1 7 . J o h n s t o n R B J r, G o d z i k C A , C o h n Z A . I n c r e a s e o f su p e r o x id e a n io n p r o d u c tio n b y im m u n o lo g ic a lly a c t iv a te d a n d c h e m i c a l l y e l i c i t e d m a c r o p h a g e s . J o u r n a l o f E x p e r im e n ta l M e d i c i n e 1 4 8 : 1 1 5 - 1 2 7 , 1 9 7 8 .
1 8 . K l e b a n o f f S J . O x y g e n m e t a b o l i s m a n d th e t o x i c p ro -p e r t ie s o f -p h a g o c y t e s . A n n a l s o f I n t e r n a i M e d i c i n e 9 3 : 4 8 0 - 4 8 9 , 1 9 8 0 .
1 9 . M a k im u r a S , B r in k m a n V , M o s s m a n n H , F i s c h e r H . C h e m i l u m i n e s c e n c e r e s p o n s e o f p e r i t o n e a l m a c r o p h a g e s t o p a r a s it iz e d e r y t h r o c y t e s a n d l y s e d e r y t h r o c y t e s fr o m
P la sm o d iu m b erg h ei - " in fe c te d m i c e . I n f e c t i o n & I m m u n it y 3 7 : 8 0 0 - 8 0 4 , 1 9 8 2 .
2 0 . M o r g a n D M L , C h r i s t e n s e n J R , A l l i s o n A C . P o l y a m i n e o x i d a s e a n d th e th e k illin g o f i n t r a c e l l u l a r p a r a s i t e s . B io -c h e m i -c a l S o -c i e t y T r a n s a -c t i o n s 9: 5 6 3 - 5 6 4 , 1 9 8 1 .
2 1 . N a t h a n C F . M e c h a n i s m s o f m a c r o p h a g e a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y . T r a n s a c t i o n s o f t h e R o y a l S o c i e t y o f T r o p i c a l M e d i c i n e a n d H y g i e n e 7 7 : 6 2 0 - 6 3 0 , 1 9 8 3 .
2 2 . R y t e l M W , R o s e H D , S t e w a r d R D . A b s e n c e o f cir-c u l a t in g in te r fe r o n in p a t i e n t s w it h m a l a r i a a n d w it h A m e r i c a n t r y p a n o s o m i a s i s . P r o c e e d i n g s o f t h e S o c i e t y f o r E x p e r im e n t a l B i o l o g y a n d M e d i c i n e 1 4 4 : 1 2 2 - 1 2 3 , 1 9 7 3 .
2 3 . R z e p c z y k C M , S a u l A J , F e r r a n t e A . P o l y a m i n e o x i d a s e - m e d i a t e d in t r a e r y t h r o c y t i c k illin g o f P la s m o d iu m fa lc ip a ru m : e v i d e n c e a g a i n s t t h e r o le o f r e a c t i v e o x y g e n m e t a b o l i t e s . I n f e c t i o n & I m m u n i t y 4 3 : 2 3 8 - 2 4 4 , 1 9 8 4 .
2 4 . S u th ip a r k U , K r u n g k r a i J , J e a r n p ip a t k u l A , Y u t h a v o n g Y , P a n ij p a n B . S u p e r o x i d e d i s m u t a s e ( S O D ) in m o u s e r e d b l o o d c e l l s i n f e c t e d w it h P la s m o d iu m berghei. J o u r n a l o f P a r a s i t o l o g y 6 8 : 3 3 7 - 3 3 9 , 1 9 8 2 .
2 5 . T a l i a f e r r o W M , T a l i a f e r r o L G . T h e e f f e c t o f i m m u n i t y o n th e a s e x u a l r e p r o d u c t io n o f P la s m o d iu m b ra silia n u m .
J o u r n a l o f I n f e c t i o u s D i s e a s e s 7 5 : 1 - 3 2 , 1 9 4 4 .
2 6 . T a v e m e J , D o c k r e l l H M , P la y f a i r J H L . E n d o t o x i n -i n d u c e d s e r u m f a c t o r k -i l l s m a la r -ia l p a r a s -i t e s in vitro.
I n f e c t i o n & I m m u n i t y 3 3 : 8 3 - 8 9 , 1 9 8 1 .
2 7 . T a v e m e J , D e p l e d g e P , P l a y f a i r J H L . D i f f e r e n t i a l s e n -s i t i v i t y in v i v o o f l e t h a l a n d n o n l e t h a l m a la r ia l p a r a -s i t e -s t o e n d o t o x i n - i n d u c e d s e r u m f a c t o r . I n f e c t i o n & I m m u n i t y 3 7 : 9 2 7 - 9 3 4 , 1 9 8 2 .
2 8 . T o s t a C E , R u i z G , W e d d e r b u m N . E f f e c t s o f l e t h a l a n d n o n - l e t h a l m a la r ia o n th e m o n o n u c l e a r p h a g o c y t e s y s t e m . R e v i s t a d a S o c i e d a d e B r a s i l e i r a d e M e d i c i n a T r o p i c a l 1 6 : 5 8 - 6 7 , 1 9 8 3 .
2 9 . T o s t a C E , R u i z G , W e d d e r b u m N . T h e r o l e o f s p l e e n m a c r o p h a g e in m a la r ia : a n u ltr á s t r u c tu r a l s t u d y . R e v i s t a d a S o c i e d a d e B r a s i l e i r a d e M e d i c i n a T r o p i c a l 1 7 : 3 1 - 3 6 , 1 9 8 4 .
3 0 . W o z e n c r a f t A O , D o c k r e l l H M , T a v e m e J , T a r g e t t G A , P la y f a i r J H . K i l l i n g o f h u m a n m a l a r i a p a r a s i t e s b y m a c r o p h a g e s e c r e t o r y p r o d u c t s . I n f e c t i o n & I m m u n it y 4 3 : 6 6 4 - 6 6 9 , 1 9 8 4 .
3 1 . Z a c h a r c h u k C M , D r y s d a l e B E , M a y e r M M , S h i n H S . M a c r o p h a g e - m e d i a t e d c y t o t o x i c i t y : r o l e o f a s o l u b l e m a c r o p h a g e c y t o t o x i c f a c t o r s i m i l a r t o l y m p h o t o x i n a n d t u m o r n e c r o s i s f a c to r . P r o c e e d i n g o f t h e N a t i o n a l A c a -d e m y o f S c i e n c e s U S A 8 0 : 6 3 4 1 - 6 3 4 5 , 1 9 8 3 .
C a r l o s E d u a r d o T o s t a L a b o r a t ó r i o d e I m u n o l o g i a C e l u l a r
F a c u l d a d e d e C i ê n c i a s d a S a ú d e U n i v e r s i d a d e d e B r a s ília
7 0 9 1 0 B r a s ília , D F .
