Ativação pulmonar

ALVESCO® é um corticoide inalatório que se encontra inicialmente na forma inativa, e se converte na forma ativa quando chega ao pulmão (Efeito “ON”). Isso signifi ca que o composto primário da ciclesonida (pró-droga) não tem atividade glicocorticoide signifi cante, mas seu metabólito ativo, nomeado desisobutiril- ciclesonida (abreviado para des-CIC), tem potente atividade anti-infl amatória. O metabólito ativo é 100 vezes mais potente em termos de atividade glicocorticoide que o composto primário (veja Tabela 6).

A conversão do composto primário (pró-droga) em seu metabólito ativo ocorre por um processo que é conhecido como hidrólise, desenvolvido por enzimas conhecidas como esterases. As esterases responsáveis por essa conversão são encontradas em grande quantidade nas células brônquicas epiteliais (bem como nas células de outros órgãos, tais como o fígado). Esse processo de conversão é chamado de ativação pulmonar. Após a conversão, o metabólito ativo fi ca disponível para ligar-se aos receptores glicocorticoides e exercer os efeitos anti- infl amatórios benéfi cos (veja Figura 36).

CORTICOIDE AFINIDADE RELATIVA

PELO RECEPTOR (RRA)

Dexametasona (referência) 100 Cortisol 10 Budesonida 935 Dipropionato de beclometasona 53 17-monopropionato de beclometasona* 1.345 Propionato de fl uticasona 1.800 Ciclesonida (pró-droga) 12

Des-CIC (metabólito ativo) 1.200

*Metabólito ativo do dipropionato de beclometasona.

Figura 36 - Ativação pulmonar de ALVESCO® Ligação química quebrada

pelas esterases Composto primário da ciclesonida Metabólito ativo da ciclesonida des-CIC Ativação pelas esterases das vias aéreas

Nota Clínica - ESCALA DEXAMETASONA

Para determinar os níveis relativos de atividade de um corticoide, os fármacos são comparados a um corticoide de referência, a dexametasona. À dexametasona foi, por convenção, atribuída uma afi nidade relativa de ligação pelo receptor (RRA – relative receptor affi nity), que corresponde a 100; assim, outros compostos recebem um valor nessa escala, com base em suas respectivas afi nidades relativas por esse mesmo receptor. Dessa forma, um agente com uma RRA de 10 tem um décimo da potência da dexametasona. O composto primário ciclesonida (pró-droga) tem uma RRA de 12 (cerca de 1/8 da atividade da dexametasona), enquanto que seu metabólito ativo, a des-CIC, tem uma RRA de 1.200 (12 vezes a atividade da dexametasona).

Nota Clínica - DIPROPIONATO DE BECLOMETASONA

ALVESCO® não é o único CI que tem ativação pulmonar, o dipropionato de beclometasona (BDP), assim como ALVESCO®, é convertido numa forma mais ativa pelas enzimas esterases, no interior do pulmão. Embora o composto primário BDP seja relativamente inativo, ele tem uma afi nidade de ligação aos receptores glicocorticoides que é mais de quatro vezes maior que aquela do composto primário ciclesonida; o que sugere uma capacidade para gerar efeitos colaterais locais, antes mesmo de ser capaz de desenvolver sua típica atividade anti-infl amatória no pulmão. Outra diferença entre esses produtos é que o metabólito ativo 17-monopropionato de beclometasona (BMP) é metabolizado para a beclometasona inativa (B) enquanto ainda está no pulmão, o que compromete a efi cácia do produto.

1.2. CONJUGAÇÃO LIPÍDICA

O composto primário ciclesonida é ativado nos pulmões, para formar seu metabólito ativo des-CIC (des-ciclesonida).

Posteriormente nos pulmões, o metabólito ativo sofre um processo conhecido como conjugação lipídica (ou esterifi cação). Parte desse metabólito ativo é ligada a ácidos graxos presentes nas células pulmonares, o que impede o exercício de sua atividade terapêutica. Entretanto, após um período de tempo, o metabólito ativo é liberado do conjugado lipídico e pode, novamente, desenvolver sua atividade farmacológica. Dessa forma, os conjugados lipídicos agem como um reservatório (depósito) para a liberação lenta do metabólito ativo.

Esse processo resulta numa retenção pulmonar prolongada do metabólito ativo, fornecendo um efeito terapêutico de longa duração. Isso permite que ALVESCO® exerça ação anti-infl amatória em dose única diária.

Nota Clínica - CONJUGAÇÃO LIPÍDICA

A conjugação lipídica descreve a reação enzimática que ocorre entre o metabólito ativo da ciclesonida e os ácidos graxos encontradosno tecido pulmonar e das vias aéreas. O resultado dessa reação é a formação de uma ligação química reversível entre o ácido graxo e a molécula do metabólito ativo, o qual se torna temporariamente inativo. Isso leva a uma retenção prolongada da molécula dentro da membrana celular. A molécula é subsequentemente liberada por ação enzimática tardia e exerce sua atividade farmacológica. A conjugação lipídica, portanto, age como um reservatório para liberação lenta do metabólito ativo, o que prolonga sua atividade no tecido-alvo.

1.3. DISTRIBUIÇÃO PULMONAR

Os corticoides inalatórios altamente lipofílicos, ou seja, que apresentam elevada afi nidade pelos lipídeos, tais como o composto primário da ciclesonida e seu metabólito ativo, têm um elevado volume de distribuição. O termo “volume de distribuição” refere-se ao percentual de um fármaco que foi distribuído aos tecidos (por exemplo, aos pulmões), em relação à porção que permanece no plasma. Fármacos lipofílicos são absorvidos rapidamente através das bicamadas lipídicas

das membranas celulares, no tecido pulmonar. Dessa forma, fi cam retidos no

pulmão por muito mais tempo, antes de passar para a circulação sistêmica. A maior penetração no tecido pulmonar e o maior tempo de retenção nos pulmões contribuem para uma prolongada duração da ação.

Fármaco

lipofílico pobremente Fármaco

lipofílico

Figura 37 - Penetração de fármaco lipofílico

1.4. LIGAÇÃO PROTEICA

Como resultado da baixa biodisponibilidade oral (<1%) e do elevado metabolismo de primeira passagem, pouco composto primário da ciclesonida e seu metabólito ativo atingem a circulação sistêmica a partir da via oral. Entretanto, como todos os corticoides inalatórios (CIs), o composto primário da ciclesonida e seu metabólito ativo atingem a circulação sistêmica a partir dos pulmões.

Uma certa proporção dos esteroides absorvidos sistemicamente é levada à corrente sanguínea pelas proteínas plasmáticas, tais como a albumina. As moléculas corticoides ligadas às proteínas tornam-se não disponíveis para causar efeitos colaterais sistêmicos. Esse fenômeno, conhecido como ligação ou afi nidade proteica, é importante, pois quanto maior for o nível de ligação às proteínas (maior afi nidade proteica), menor será o risco de efeitos colaterais sistêmicos. Moléculas livres do fármaco (não ligadas às proteínas) podem ligar- se aos receptores glicocorticoides localizados em outros tecidos que não o tecido pulmonar, levando dessa forma a efeitos colaterais sistêmicos tais como cataratas, maior fragilidade cutânea e retardo no crescimento nas crianças (veja Figura 38).

Uma vez mais, ALVESCO® se diferencia dos demais CIs. Em comparação com outros corticoides inalatórios, ALVESCO® tem um grau signifi cativamente maior de ligação às proteínas plasmáticas (veja Figura 39).

Efeito farmacológico

Fármaco livre

Fármaco ligado à proteína (sem efeito farmacológico) Efeito farmacológico

Efeito farmacológico Efeito farmacológico Efeito

farmacológico

Figura 38 - Ligação proteica

1% Composto primário da ciclesonida 1% Metabólito ativo da ciclesonida 10% Propionato de fl uticasona 12% Budesonida 13% Dipropionato de beclometasona 20 10 0 Percentual

Figura 39 - Frações não ligadas de fármacos CIs

ALVESCO® fi ca 99% ligado às proteínas após atingir a circulação sistêmica, resultando em uma fração de apenas 1% que permanece não ligada. Em comparação, a fl uticasona tem uma fração de 10% não ligada. Isso signifi ca que a fração não ligada da fl uticasona é 10 vezes maior que aquela de ALVESCO®. Em outras palavras, existe um número 10 vezes maior de moléculas livres de fl uticasona disponíveis para causar efeitos colaterais sistêmicos do que moléculas do composto primário da ciclesonida e seu metabólito ativo.

1.5. METABOLISMO E CLEARANCE

ALVESCO®, ao atingir o fígado, está sujeito a um extenso metabolismo de primeira passagem. Ambos, o composto primário e o metabólito ativo des-CIC, são quebrados para originar metabólitos inativos.

Os níveis sistêmicos da droga não dependem simplesmente da proporção com que ela atinge a circulação; dependem sim do equilíbrio entre a taxa de aparecimento da droga na circulação sistêmica (absorção sistêmica) e sua taxa de eliminação da circulação sistêmica.

No caso do composto primário da ciclesonida e de seu metabólito ativo, sua desprezível absorção sistêmica é combinada por um clearance muito rápido. Clearance é a medida de eliminação da droga. Quanto mais rápido o clearance sistêmico, mais rapidamente a droga será removida da circulação sistêmica, tendo, dessa forma, menos tempo para causar problemas sistêmicos.

O sangue passa pelo fígado numa taxa de 90 litros por hora (l/h), que representa a máxima taxa de clearance possível, considerando-se apenas a passagem através do fígado. As taxas de clearance acima de 90 l/h sugerem que outros órgãos e processos podem estar envolvidos na eliminação de um fármaco em particular. Enquanto alguns corticoides inalatórios têm taxas de clearance iguais ou superiores a 90 l/h, o metabólito ativo da ciclesonida tem uma taxa de clearance particularmente rápida de 228 l/h. Uma taxa de eliminação tão rápida sugere que outros mecanismos, além do clearance hepático, podem estar presentes.

O fato de que o composto primário da ciclesonida e seu metabólito ativo sejam rapidamente eliminados da circulação sistêmica não deve ser confundido com uma rápida eliminação do corpo como um todo, e especifi camente dos pulmões (onde, como vimos, o produto apresenta um tempo de retenção bastante prolongado).

Aprendizado-chave - POTENCIAL PARA EVENTOS ADVERSOS

SISTÊMICOS

Vários fatores combinam-separa minimizar o potencial para eventos adversos sistêmicos com ALVESCO®:

99% da ciclesonida está ligada às proteínas, assim, apenas 1% do

•

metabólito ativo da ciclesonida está disponível para se ligar a receptores glicocorticoides de outros tecidos e causar eventos adversos sistêmicos; uma fração muito pequena da substância ativa está livre na circulação

•

sistêmica, porém, ela é extensivamente metabolizada no fígado e rapidamente eliminada.

2. DISTRIBUIÇÃO DE ALVESCO

Figura 40 - O destino de um corticoide inalatório

PULMÃO

Tipicamente 10-40%

depositados no pulmão Absorção completaa partir do pulmão

BOCA E FARINGE / POTENCIAL

PARA EFEITOS

COLATERAIS LOCAIS _Fração

biodisponível oralmente CIRCULAÇÃO SISTÊMICA / POTENCIAL PARA EFEITOS COLATERAIS SISTÊMICOS Tipicamente 60-90% do fármaco impactam na orofaringe ou são deglutidos

(esse percentual é reduzido pelo espaçador ou lavagem bucal) Absorção no intestino FÍGADO Circulação retorna ao fígado para posterior metabolismo e clearance TRATO GASTROINTESTINAL Clearance e excreção Metabolismo de primeira passagem Inalação do CI