Índice
APRESENTAÇÃO ... 4
OBJETIVOS DE APRENDIZADO ... 5
CAPÍTULO 1 - ANATOMIA E FISIOLOGIA DO TRATO RESPIRATÓRIO ... 6
1. O trato respiratório superior ... 7
2. Trato respiratório inferior ... 7
2.1. Sistema respiratório inferior ... 8
2.2. Pulmões e membranas pleurais ... 9
2.3. Superfícies pulmonares de troca gasosa ...13
3. Funções do sistema respiratório ...16
4. Mecanismos protetores do sistema respiratório ...17
4.1. Barreiras físicas ...17
4.2. Defesas internas inespecífi cas ...19
CAPÍTULO 2 - ANATOMIA E FISIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE ...20
1. Leucócitos ...20
2. Mediadores da resposta imunológica ...23
CAPÍTULO 3 - FISIOPATOLOGIA DAS DOENÇAS ALÉRGICAS ...24
1. Imunologia básica ...24
2. Resposta imunológica ...24
2.1. Resposta imunológica inespecífi ca ...25
2.2. Resposta imunológica específi ca ...26
2.3. Reações de hipersensibilidade ...27
CAPITULO 4- FUNDAMENTOS, DIAGNÓSTICOS E CONTROLE DA ASMA .30 1. Introdução ...30
2. Prevalência da asma na infância ...30
3. Defi nição de asma ...31
4. Causas da asma ...32
6. Alterações patológicas na asma ...34
7. Hiper-responsividade brônquica e broncoconstrição ...37
8. Resposta asmática imediata e tardia ...38
9. Fatores desencadeadores ...38
10. Classifi cação da gravidade da asma ...39
11. Diagnóstico de asma ...40
11.1. História do paciente e exame físico ...40
11.2. Testes de função pulmonar ...41
12. Abordagens não terapêuticas para o controle da asma ...44
12.1. Educação e envolvimento do paciente ...44
12.2. Evitar os alérgenos ...45
13. Tratamento medicamentoso ...45
13.1. Broncodilatadores ...46
13.2. Corticoides ...50
13.3. Produtos em combinação ...55
13.4. Antagonistas do receptor de leucotrieno (leukotriene receptor antagonists – ltras) ...56
13.5. Anticorpo anti-ige monoclonal ...56
14. Dispositivos de inalação ...56
14.1. Inaladores dosimetrados ...57
14.2. Inaladores de pó seco ...61
14.3. Nebulizadores ...61
14.4. Diretrizes para o controle da asma ...63
15. Adesão ao tratamento ...66
CAPÍTULO 5 - ALVESCO® ...68
1. Farmacologia e farmacocinética de alvesco® ...68
1.1. Ativação pulmonar ...68 1.2. Conjugação lipídica ...70 1.3. Distribuição pulmonar ...70 1.4. Ligação proteica ...71 1.5. Metabolismo e clearance ...73 2. Distribuição de alvesco® ...74
2.1. Dispositivo e formulação de alvesco® ...74
2.2. Biodisponibilidade oral ...76
2.3. Deposição pulmonar ...78
2.4. Sumário ...80
CAPÍTULO 6 - ESTUDOS CLÍNICOS ...86
1. Estudos para determinação de dose ...86
2. Estudo comparativo com o propionato de fl uticasona ...88
3. Estudo comparativo com a budesonida ...90
CAPÍTULO 7 - O MERCADO ...94
1. Introdução ...94
2. Corticoides inalatórios (cis) ...95
2.1. Dipropionato de beclometasona ...99
2.2. Budesonida ... 100
2.3. Propionato de fl uticasona ... 102
2.4. Furoato de mometasona ... 103
3. Produtos em combinação fi xa (combis) ... 104
3.1. Dipropionato de beclometasona + salbutamol ... 106
3.2. Fluticasona + salmeterol ... 107
3.3. Budesonida + formoterol ... 107
4. Antagonistas do receptor para leucotrieno (antileucotrienos = ltra) ... 110
4.1. Montelucaste ... 110
5. Outros concorrentes ... 111
6. Principais companhias concorrentes... 112
APÊNDICES ... 119
I - Produtos por molécula, formulações e apresentações ... 119
Corticoides inalatórios (cis) ... 119
Broncodilatadores de longa ação isolados (labas) ... 123
Antileucotrienos (ltras) ... 124
II - esquemas de tratamento da asma ... 125
Tratamento de resgate ... 125
Tratamento de manutenção com cis ... 126
Tratamento de manutenção com cis ou combinados ... 127
III - Tabela resumo comparativo alvesco® x outros cis ... 128
CAPÍTULO 8 - INFORMAÇÕES PARA PRESCRIÇÃO ... 129
1. Introdução ... 129
2. Informações para prescrição ... 130
2.1. Indicações ... 130
2.2. Contraindicações ... 131
2.3. Instruções de uso/manuseio ... 131
2.4. Posologia e forma de administração ... 136
2.5. Advertências ... 139
2.6. Uso durante a gravidez uso durante a lactação ... 139
2.7. Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco ... 140
2.8. Interações medicamentosas ... 140
2.9. Reações adversas ... 141
APRESENTAÇÃO
Este módulo de treinamento proporciona uma introdução à anatomia, fi siopato-logia e epidemiosiopato-logia associadas à asma. A anatomia clinicamente importante das vias aéreas inferiores inclui estruturas dos brônquios, bronquíolos e pulmões. Além disso, também saberemos como é feito o diagnóstico e o tratamento da asma.
As doenças alérgicas em geral são as condições crônicas mais comuns em crianças e a segunda mais comum em adultos. A asma deve ser compreendida no contexto do sistema imunológico humano, com seus componentes celulares e os seus mediadores.
Embora a função primária do sistema imunológico seja proteger o corpo contra ameaças, seus componentes podem se tornar inapropriadamente ativados, resultando em uma resposta alérgica exacerbada e em sintomas de doenças alérgicas, como é o caso da asma.
A asma é uma doença infl amatória crônica, provocada por uma resposta infl amatória exagerada em resposta a alérgenos, que compromete a mucosa das cavidades nasais. É caracterizada por excesso de produção de imunoglobulinas da classe IgE e por eosinofi lia acentuada. O sintoma característico da asma é a falta de ar.
O tratamento farmacológico é o tratamento mais comumente utilizado para asma. Os corticoides inalatórios e os broncodilatadores compõem os principais medicamentos para o tratamento. O paciente para o qual a farmacoterapia falha pode ser candidato à imunoterapia, um tratamento que abranda a resposta alérgica.
OBJETIVOS DE APRENDIZADO
Após completar este Módulo, você deverá estar apto a:
Identifi car a anatomia básica das vias aéreas inferiores e as doenças que
•
acometem essas vias, principalmente a asma.
Conhecer como acontece a resposta imunológica em um indivíduo sadio, bem
•
como a participação dos componentes celulares e dos mediadores.
Saber as diferenças entre a resposta imunológica em um indivíduo normal e
•
em um paciente com asma.
Explicar os mecanismos fi siopatológicos da asma.
•
Explicar a importância da história clínica, história de exposição a alérgenos e
•
história familiar de alergia (antecedentes familiares de atopia) no diagnóstico de asma.
Explicar elementos do diagnóstico diferencial de asma.
•
Conhecer as principais classes de medicamentos utilizados no tratamento da
•
CAPÍTULO 1
ANATOMIA E FISIOLOGIA DO TRATO RESPIRATÓRIO
Na asma, ocorre uma resposta imunológica anormal que compromete estruturas anatômicas do trato respiratório inferior. Podemos dizer que a asma é uma doença proporcionada por uma disfunção do sistema imune. Dessa forma, é importante compreender a anatomia e a fi siologia do sistema respiratório, bem como os mecanismos imunológicos que estão relacionados ao processo que desencadeia a asma.
O sistema respiratório tem origem no nariz e na boca e continua através das vias aéreas até os pulmões. O ar penetra no sistema respiratório por meio das narinas e da boca e avança através da garganta (faringe) até a laringe. Nas paredes da faringe podemos observar as amígdalas, que são órgãos linfáticos que contribuem para a defesa de nosso organismo. Na entrada da laringe há um pequeno órgão muscular (epiglote) que se fecha durante a deglutição e, dessa maneira, impede que os alimentos ingeridos penetrem nas vias respiratórias. Em continuidade com a laringe temos a traqueia, que se ramifi ca em dois brônquios, que por sua vez ramifi cam-se em bronquíolos. Na extremidade de cada bronquíolo existem múltiplas cavidades semelhantes a bolhas de ar ou cachos de uva, que são os alvéolos. Cada pulmão contém milhões de alvéolos que são circundados por uma densa rede de capilares sanguíneos. É através da parede dos capilares que ocorre a troca de gases (O2 e CO2) entre o sangue e os alvéolos.
Capilar sanguíneo
arterial Capilar sanguíneo venoso
Gás carbônico Alvéolo
Oxigênio
Figura 1 - Alvéolo e troca de gases
Didaticamente, o sistema respiratório pode ser dividido em duas partes:
Vias aéreas superiores:
• nariz, seios paranasais, faringe e laringe.
Vias aéreas inferiores:
• traqueia, brônquios, bronquíolos, suas ramifi cações
e os alvéolos. As ramifi cações dos bronquíolos e os alvéolos compõem os pulmões, que são revestidos por uma fi na membrana: a pleura.
Figura 2 - Sistema respiratório Fossas nasais Brônquios Diafragma Pulmões Traqueia Laringe Seios paranasais Alvéolos Faringe Bronquíolos
Como na asma há o comprometimento dos brônquios, vamos nos deter no trato respiratório inferior.
1. O TRATO RESPIRATÓRIO SUPERIOR
O trato respiratório superior, ou vias aéreas superiores, inicia-se com o nariz e a boca – as duas portas de entrada e de saída que unem o sistema respiratório ao ambiente externo. O nariz e a boca têm relação íntima no interior da cabeça. O “assoalho” do nariz é o “teto” da boca. A boca geralmente não é considerada tão importante quanto o nariz na fi siologia da via aérea superior.
2. TRATO RESPIRATÓRIO INFERIOR
As vias aéreas superiores e inferiores podem ser delimitadas por uma linha imaginária ao nível da laringe. Acima dessa linha temos as vias aéreas superiores (nariz e cavidades nasais, seios paranasais, amígdalas, laringe e cordas vocais) e abaixo dessa linha temos as vias aéreas inferiores (traqueia, brônquios principais e secundários, bronquíolos e alvéolos) (Figura 3).
Epiglote Faringe
Laringe
Traqueia Brônquio
Pulmão
O trato respiratório inferior compreende a traqueia, os brônquios e todas as suas divisões, bem como os pulmões.
Figura 3 - O trato respiratório inferior
Um pulmão humano adulto contém cerca de 300 milhões de alvéolos. Estendendo-os em uma superfície plana, eles recobririam uma área do tamanho de uma quadra de tênis.
2.1. SISTEMA RESPIRATÓRIO INFERIOR
Brônquios • Bronquíolos • Pulmões •
Está constituído pelos brônquios, bronquíolos e suas ramifi cações e, fi nalmente, pelos ductos alveolares e alvéolos que compõem os pulmões. Esses elementos são quase completamente estéreis em uma pessoa sadia e o ar inalado pode passar livremente através da laringe para a traqueia e os pulmões.
Figura 4 - Componentes do sistema respiratório inferior Brônquios Brônquio primário esquerdo Brônquio primário direito Carina Cavidade pleural Bronquíolos Alvéolos Ducto alveolar Bronquíolo terminal
Na carina, a traqueia divide-se em dois ramos:
Brônquio primário principal direito - é o de maior calibre;
•
Brônquio primário principal esquerdo - é o mais longo.
•
Esses brônquios apresentam então uma série de ramifi cações que dão ao trato respiratório a aparência de uma árvore, a árvore respiratória.
2.2. PULMÕES E MEMBRANAS PLEURAIS
Os pulmões são órgãos esponjosos que estão alojados em bolsas formadas pela membrana pleural. A membrana pleural tem duas camadas entre as quais existe a cavidade pleural. Um fl uido é secretado pelas membranas. Sua fi nalidade é manter aderidas as membranas (por meio da tensão superfi cial do fl uido) e permitir que elas deslizem suavemente uma sobre a outra, durante a ação de respirar.
Ambos os pulmões estão localizados no interior da cavidade torácica (que também é compartilhada com o coração e com os principais vasos sanguíneos). O pulmão esquerdo é menor e deve acomodar o coração, que fi ca dentro de sua própria bolsa, o pericárdio (veja Figura 5).
Brônquio primário esquerdo
Artéria pulmonar esquerda Veia pulmonar esquerda Membrana pleural
Figura 5 - Anatomia da cavidade torácica
Brônquio primário direito Artéria pulmonar
direita Veia pulmonar direita Pericárdio Coração
Fissuras profundas dividem o pulmão em diferentes lobos; eles recebem ar por meio dos ramos principais da árvore traqueobrônquica. Cada brônquio primário divide-se para criar um ramo principal para cada lobo pulmonar. O brônquio primário direito divide-se em três brônquios secundários, ou lobares, os quais se dirigem para dentro dos três lobos do pulmão direito. O brônquio primário esquerdo divide-se em dois brônquios secundários que se dirigem para os dois lobos do pulmão esquerdo (veja Figura 6).
Lobo superior direito Lobo inferior direito Lobo médio direito Lobo superior esquerdo Lobo inferior esquerdo
Os brônquios sofrem divisões subsequentes até formar os bronquíolos terminais, que então se dividem em bronquíolos respiratórios, os quais por sua vez, dividem-se em ductos alveolares. Os ductos alveolares são progressivamente povoados de alvéolos formando um “cacho” de alvéolos, muito semelhante a um cacho de uvas (veja Figura 7).
Alvéolo Ductos alveolares Arteríola pulmonar Bronquíolo terminal Vênulas pulmonares
Figura 7 - Estrutura de um lóbulo pulmonar
O alvéolo é a menor unidade funcional do sistema respiratório e compreende um minúsculo saco com uma parede semipermeável muito delgada, através da qual o oxigênio e o gás carbônico podem passar. Existem cerca de 23 níveis de ramifi cações na árvore traqueobrônquica, através dos quais ela fornece ar aos 300 milhões de alvéolos, correspondente a 65 m2 (aproximadamente o tamanho de uma quadra de tênis). Essa área superfi cial de grandes dimensões permite uma rápida e efetiva troca de gás carbônico por oxigênio (troca gasosa).
A troca gasosa não tem lugar nas primeiras 16 ou 17 ramifi cações, ou gerações, da árvore traqueobrônquica. Essa região é conhecida como zona de condução. Ela serve para simplesmente transportar o ar inalado até as restantes 6 ou 7 ramifi cações, que são conhecidas como zona respiratória (veja Figura 8).
Figura 8 - Gerações ou ramifi cações da árvore traqueobrônquica Vias aéreas de condução Vias aéreas respiratórias Traqueia Brônquio Ductos alveolares Bronquíolos terminais Bronquíolos respiratórios Bronquíolos Sacos alveolares Número da ramificação Estrutura 0 23 22 21 20 19 18 17 16 5 4 3 2 1
É na zona respiratória que a troca gasosa ocorre efetivamente. O diâmetro do lúmen da via aérea diminui rapidamente.
Os bronquíolos atingem um diâmetro de menos de 1 mm e não têm anéis de cartilagem. Sem o suporte desses anéis de cartilagem, não existe nada que impeça a musculatura lisa que circunda e reveste os bronquíolos de causar um bloqueio (oclusão), caso se contraia. Isso é conhecido como broncoconstrição. A broncoconstrição é um fenômeno-chave que ocorre na asma e pode ser ameaçador à vida.
A distância de um bronquíolo terminal para os alvéolos mais distais é de apenas cerca de 5 cm mas, devido à extensa ramifi cação, essa zona respiratória constitui a principal porção do pulmão, com um volume de cerca de 2,5 litros, quando relaxada.
A maioria da resistência ao fl uxo aéreo ocorre nas vias aéreas centrais, no interior dos brônquios e bronquíolos. Os delicados elementos terminais, os alvéolos, não são submetidos a pressões elevadas ou a ar em movimento muito rápido, pois isso poderia danifi cá-los.
Aprendizado-chave: BRONCOCONSTRIÇÃO
A broncoconstrição, um fenômeno-chave da asma, é causada pela contração da musculatura lisa ao redor dos bronquíolos. Isso torna difícil a respiração para o paciente asmático.
2.3. SUPERFÍCIES PULMONARES DE TROCA GASOSA
Os ductos alveolares estão forrados com alvéolos e sacos alveolares (2 ou mais alvéolos dividindo uma abertura comum). As paredes dos alvéolos são compostas primariamente por células simples, conhecidas como células alveolares do tipo I, nas quais ocorre a troca gasosa.
Dentro das paredes alveolares, há células de defesa móveis (macrófagos) que removem dos alvéolos as partículas fi nas provenientes do ar respirado (poeira), por meio de um processo chamado fagocitose – as partículas são englobadas pelos macrófagos e fragmentadas (digeridas). Essas células são conhecidas como macrófagos alveolares.
Figura 9 - Estrutura do alvéolo
Alvéolo Hemácia Membrana respiratória Célula do tipo I Célula do tipo II (surfactante) Macrófagos Capilar
O oxigênio move-se através dos epitélios alveolar e capilar, por um processo conhecido como difusão (movimento de gás de um meio com concentração elevada, para um meio com concentração baixa). Essa difusão ocorre porque existe uma concentração elevada de oxigênio no interior do alvéolo, em comparação com a concentração de oxigênio do sangue que percorre o capilar. O reverso é aplicável ao gás carbônico, que se move do sangue nos capilares para o interior dos alvéolos, de onde é expelido com o ar expirado.
Aprendizado-chave: TROCA GASOSA
A troca gasosa entre o interior dos sacos alveolares (cheios de ar) e o sangue nos capilares que percorrem os septos alveolares permite uma oxigenação apropriada do sangue. Graças à hemoglobina presente nas hemácias (ou glóbulos vermelhos), o oxigênio é levado aos músculos e demais órgãos, e o gás carbônico é trazido aos pulmões, para que seja expirado.
Membrana semipermeável CO2 O2 CO2 O2 Sangue fluindo para o alvéolo [CO2] elevado [O2] baixo Sangue deixando o alvéolo [CO2] baixo [O2] elevado Capilar Ar alveolar
Figura 10 - Troca gasosa nos alvéolos
Resistência das vias aéreas
A taxa de fl uxo de ar através dos pulmões pode ser determinada pela seguinte equação:
Taxa de fluxo
de ar
=
Diferença de pressão* Resistência
Vários fatores afetam a resistência das vias aéreas:
Tamanho das vias aéreas:
• a resistência é menor durante a inspiração,
quando o diâmetro dos brônquios e bronquíolos está maior devido à expansão da caixa torácica.
Contração da musculatura lisa:
• as paredes do sistema respiratório contêm
musculatura lisa. Apesar de podermos controlar voluntariamente nossa frequência respiratória (usando o diafragma e músculos intercostais), não podemos contrair voluntariamente nossos bronquíolos. Nos pulmões, quando ocorrem estímulos dos nervos simpáticos, os bronquíolos sofrem uma dilatação que é devida ao relaxamento da musculatura brônquica lisa; enquanto que a estimulação dos nervos parassimpáticos causa broncoconstrição, por contrair a musculatura brônquica lisa. Todas essas ações são mediadas por compostos químicos chamados neurotransmissores, os quais agem sobre determinados receptores (veja a Tabela 1).
Sistema nervoso
autônomo Neurotransmissor Receptor
Efeito sobre os bronquíolos Divisão
simpática Noradrenalina (NA) Betaadrenérgico2
-Relaxa a musculatura lisa, dilata os
bronquíolos Divisão
parassimpática Acetilcolina (Ach) Colinérgico-muscarínico
Contrai a musculatura lisa e retrai os
bronquíolos
Tabela 1 - Inervação da musculatura brônquica lisa
Medições do fl uxo de ar
A ventilação, ou inspiração/expiração, é medida em termos de fl uxo de ar. A espirometria é o exame que mede volumes e fl uxos aéreos.
Aprendizado-chave: MEDIÇÕES DO FLUXO DE AR
Várias medições do fl uxo de ar podem ser usadas para identifi car e diferenciar as doenças respiratórias.
Volume corrente (VC)
Volume de ar inspirado e expirado durante cada movimento respiratório normal (sem esforço para inspirar ou expirar).
No adulto esse volume é de 500 mL, embora possa variar consideravelmente entre indivíduos e na mesma pessoa em momentos diferentes.
Volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF
1)
Máximo ar que pode ser expirado durante o primeiro segundo, a partir de uma inspiração máxima. Esse volume é o mais usado na prática para avaliar as doenças obstrutivas como a asma. O paciente asmático, quando em obstrução, tem o VEF1 diminuído indicando a difi culdade de expirar o ar. Porém, ao usar um broncodilatador, o VEF1 pode voltar próximo ao normal.
Pico do fl uxo expiratório (PFE)
Fluxo máximo de ar medido após uma inspiração máxima.
Fluxo de ar
=
Volume (litros) Tempo (segundos)Existem aparelhos simples e portáteis, chamados peak fl ow, que medem o PFE, basta para isso inspirar profundamente e soltar o ar rapidamente dentro do aparelho, como se estivesse apagando uma vela. Essa é uma forma bastante útil de avaliar se um paciente asmático está bem e respondendo adequadamente ao tratamento.
3. FUNÇÕES DO SISTEMA RESPIRATÓRIO
A principal função do sistema respiratório é conduzir oxigênio (O2) até o sangue e eliminar gás carbônico (CO2) do sangue. O oxigênio é necessário para a obtenção de energia por todas as células do organismo. Por outro lado, o gás carbônico é um metabólito resultante da queima do oxigênio.
A condução do oxigênio até os alvéolos pulmonares ocorre durante a inspiração, que é um processo ativo, ou seja, depende de esforço físico. Por outro lado, a eliminação do gás carbônico ocorre durante a expiração, que é um processo passivo (não depende de nosso esforço). Dessa forma, o ar inspirado rico em oxigênio é levado até os alvéolos, enquanto que o ar expirado, rico em CO2, é eliminado.
Durante a respiração, ocorre o transporte de uma grande quantidade de ar do ambiente para os pulmões, frequentemente contaminado com micro-organismos (vírus e bactérias), poeira e outros poluentes, que são depositados na parede das vias aéreas. Dessa maneira, além das trocas gasosas, o aparelho respiratório também desempenha um importante papel na defesa do nosso organismo. Essa defesa é constituída por uma barreira física que reveste as paredes do sistema respiratório e cujos principais componentes são a mucosa e o muco.
4. MECANISMOS
PROTETORES
DO SISTEMA RESPIRATÓRIO
O sistema respiratório está aberto ao ambiente externo, portanto, deve ser capaz de se proteger dos gases potencialmente danosos, dos fl uidos e das partículas, incluindo patógenos transportados pelo ar, tais como vírus, bactérias e fungos. Os patógenos podem representar uma ameaça, seja diretamente, pela invasão das células do trato respiratório, seja indiretamente, pela liberação de toxinas perigosas que podem espalhar-se pelo próprio sistema circulatório do corpo. Os mecanismos protetores estão presentes ao longo de todo o trato respiratório para prevenir danos à mucosa e às superfícies alveolares causados por partículas externas inaladas e patógenos que entram através do nariz ou boca.
Essas defesas podem ser classifi cadas em: Barreiras físicas.
•
Defesas internas inespecífi cas.
•
Defesas internas específi cas (imunidade).
•
4.1. BARREIRAS
FÍSICAS
Mucosa
Todo o sistema respiratório é revestido por uma membrana constituída por uma camada de células epiteliais chamada de mucosa. A maioria dessas células apresenta em sua superfície cílios que são responsáveis pela movimentação e remoção do muco.
Figura 11 - Mucosa respiratória
Túbulo Cílios Muco Célula caliciforme Célula ciliada do epitélio colunar
Epitélio colunar pseudo-estratificado
Células mucosas Células serosas
Entre as células epiteliais da mucosa encontram-se as células caliciformes, que são especializadas na produção de muco. O muco é constituído por 95% de água e por 5% de proteínas, principalmente as mucinas e as imunoglobulinas. Muitas vezes, também podemos observar algumas células infl amatórias, por exemplo, mastócitos e eosinófi los, entremeando o muco.
A principal função da mucosa respiratória, do muco e dos batimentos ciliares é a proteção contra agentes agressores.
Em uma pessoa saudável, o nariz e os seios paranasais produzem quase 1 litro de secreções por dia. A quantidade pode dobrar quando há infl amação por reação alérgica ou infecção. Uma parte dessas secreções será eliminada, porém a maior parte do fl uido e do muco é deglutida e reciclada pelo corpo.
A mucosa e o muco constituem uma verdadeira barreira física que ajuda a evitar a penetração de qualquer agente invasor para o interior de nosso organismo.
Broncoespasmo, tosse e espirro
Esses refl exos são disparados pela irritação proveniente de partículas que se assentam nas vias aéreas superiores:
A tosse retira as partículas da laringe, traqueia e dos brônquios principais.
•
A ação de tossir é ampliada pelo broncoespasmo (estreitamento das vias
•
aéreas causado pela contração da musculatura lisa brônquica). Essa reação à irritação é algumas vezes chamada “refl exo vagal”, devido ao envolvimento do nervo vago na mesma.
O espirro expele partículas das fossas nasais e da faringe superior.
•
Transporte mucociliar
Partículas que se assentam no muco que reveste as vias aéreas são removidas pelo sistema de transporte mucociliar. O muco age como uma barreira e também envolve as partículas que fi cam aderidas a ele. A ação ciliar empurra os detritos para cima, a partir dos bronquíolos terminais, em direção à faringe, de onde o muco pode ser deglutido ou cuspido para fora.
Surfactante
O agente surfactante recobre quaisquer partículas que atinjam os alvéolos, tornando-as suscetíveis ao ataque dos macrófagos alveolares.
4.2. DEFESAS INTERNAS INESPECÍFICAS
Se um patógeno ultrapassa a barreira física constituída pela mucosa epitelial, ele encontra uma gama de defesas de segunda linha e processos defensivos.
Aprendizado-chave: GRANULÓCITOS
É importante conhecer o papel dos eosinófi los e mastócitos, devido à sua importância no desenvolvimento da infl amação das vias aéreas.
Infl amação
Quando as células são danifi cadas, um mecanismo conhecido como infl amação é iniciado com a fi nalidade de limpar a área lesada, eliminando dela os patógenos invasores, antes de efetuar o reparo necessário. A infl amação resulta em quatro sinais/sintomas característicos que se fazem presentes no local afetado:
Rubor (vermelhidão).
•
Dor.
•
Calor (aumento da temperatura).
•
Inchaço (ou edema).
•
Esses sintomas externos resultam de vários processos que ao todo pertencem ao processo infl amatório. Existem três estágios distintos envolvidos no processo infl amatório.
Vasodilatação.
•
Migração de fagócitos para o local da lesão.
•
Reparo do tecido.
•
Aprendizado-chave: INFLAMAÇÃO
É importante compreender a infl amação, já que ela é um processo-chave na patogênese da asma. Na asma, o mau funcionamento dos mecanismos de defesa e a infl amação causam um efeito danoso sobre as vias aéreas. A redução da infl amação é o que se espera com o uso de corticoides inalatórios.
CAPÍTULO 2
ANATOMIA E FISIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE
Respostas imunológicas efi cazes exigem a ação conjunta entre os leucócitos e os mediadores da resposta imunológica. Vamos conhecer esses elementos:
1. LEUCÓCITOS
Os leucócitos são células sanguíneas brancas que se desenvolvem a partir de um progenitor comum na medula óssea: a célula-tronco hematopoiética (Figura 12). Macrófago Monócito Célula-tronco linfoide Linfócitos Células efetoras Linfócito B Plasmócito Linfócito T ativado Mastócito Neutrófi lo
Linfócito T Célula NK Eosinófi lo Basófi lo
Granulócitos
Célula-tronco hematopoiética
Célula-tronco mieloide
Todos os leucócitos originam-se de células-tronco hematopoiéticas na medula óssea, que podem diferenciar-se em ampla gama de células, com diferentes papéis na resposta imune.
Figura 12 - Árvore genealógica dos leucócitos
Na medula óssea
No sangue
Os leucócitos mais importantes são: Linfócitos. • Granulócitos. • Monócitos. •
Linfócitos
Os linfócitos atuam como mediadores de toda resposta imunológica. Os linfócitos mais importantes incluem:
Linfócitos T.
•
Linfócitos B.
•
Células natural killer (NK).
•
Linfócitos T
Linfócitos T originam-se na medula óssea e migram ao timo, onde amadurecem. Após a maturação, os linfócitos T migram para os tecidos e sangue e são ativados pelas células apresentadoras de antígenos.
Por meio da produção de interleucinas, os linfócitos T estimulam a proliferação dos linfócitos B.
Linfócitos B
Linfócitos B são produzidos na medula óssea onde permanecem durante a maturação. Quando um linfócito T é exposto a um antígeno específi co, por meio da produção de interleucinas, ele estimula os linfócitos B a produzirem anticorpos. Esses anticorpos são específi cos e também são chamados de imunoglobulinas (Ig). Há cinco classes de imunoglobulina: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. Linfócitos B produzirão apenas anticorpos específi cos (como chave e fechadura) para destruir o antígeno para o qual foram “treinados”.
Células Natural Killer
As células natural killer atuam, principalmente, na resposta imunológica inespecífi ca. São responsáveis por destruir células que foram invadidas por antígenos.
Granulócitos
Granulócitos são glóbulos brancos que estocam grânulos em seu interior. São células de defesa que, quando estimuladas, liberam seus grânulos que contêm citoquinas e quimiocinas que promovem uma reação infl amatória.
A reação infl amatória, que surge em resposta a uma lesão, auxilia no combate contra os agentes agressores. É caracterizada por rubor, calor, edema e dor.
1 QUIMIOCINA – Responsável pela atração de leucócitos para os tecidos infl amados.
2 CITOQUINA – Termo genérico empregado para designar um extenso grupo de moléculas proteicas envolvidas na emissão
de sinais entre as células durante o desencadeamento das respostas imunológicas.
Podemos identifi car os seguintes tipos de granulócitos:
Neutrófi los:
São rapidamente recrutados para locais de infl amação e infecção e são importantes componentes da resposta imunológica inespecífi ca.
Eosinófi los:
São primariamente encontrados no tecido epitelial dos sistemas respiratório, gastrointestinal e urogenital. Essas células liberam grânulos proteicos que contêm mediadores infl amatórios que destroem os antígenos, além de desencadear uma resposta infl amatória local.
Basófi los:
São recrutados aos locais de infl amação, onde liberam grânulos contendo proteínas e mediadores infl amatórios, que podem ser tóxicos aos antígenos e a outras células.
Monócitos
Dependendo da necessidade do sistema imune, os monócitos podem se diferenciar em mastócitos ou macrófagos.
Mastócitos
Outro tipo de leucócito que contém grânulos em seu interior são os mastócitos. Entretanto, não são considerados granulócitos porque se originam de uma célula precursora diferente (monócito).
Os mastócitos estão presentes nas mucosas, inclusive no sistema respiratório. Após a produção de anticorpos pelos linfócitos B, os mastócitos exibem esses anticorpos em sua superfície e fi cam presentes em toda extensão da mucosa. Quando um antígeno liga-se a esses anticorpos da superfície dos mastócitos ocorre a liberação de seus grânulos, que contêm enzimas, quimiocinas1, citoquinas2 e outros mediadores da resposta infl amatória.
Macrófagos
Os macrófagos são comumente encontrados na mucosa do sistema respiratório.
Os macrófagos englobam e digerem antígenos por um processo chamado de fagocitose3.
Outras funções desempenhadas pelos macrófagos são:
Liberação de citoquinas que recrutam e ativam outros leucócitos.
•
Apresentação de antígenos, pela qual materiais digeridos são quebrados no
•
interior dos macrófagos e apresentados aos linfócitos T, contribuindo à resposta imune adaptativa. Os macrófagos modifi cados, que têm a função de apresentar os antígenos aos linfócitos T, são chamados de células apresentadoras
de antígeno.
2. MEDIADORES DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA
A produção, o recrutamento, a migração, a ativação e a sobrevivência de leucócitos são coordenados por proteínas solúveis chamadas de mediadores da resposta imunológica, que são produzidas pelos próprios leucócitos.
As citoquinas constituem o principal grupo de mediadores imunológicos e são representadas por vários componentes produzidos pelas células que compõem o sistema imune.
Algumas das principais classes de citoquinas incluem:
Interleucinas (ILs)
• : controlam a produção e ativação de linfócitos.
Quimiocinas
• : atuam como quimioatrativos para leucócitos, pois atraem os leucócitos para os locais de infl amação.
Interferons
• (IFNs): possuem atividade citoprotetora, além de ativar
macrófagos.
Fator de Necrose Tumoral (TNF)
• : ajuda a eliminar as células que foram
lesadas por antígenos.
A resposta imunológica também é afetada por outros mediadores que são
•
liberados, principalmente, pelos granulócitos e mastócitos. Alguns exemplos incluem:
Histamina
• : promove constrição da musculatura lisa brônquica e estimula a vasodilatação.
Cininas
• : proteínas que causam vasodilatação.
Prostaglandinas
• : são liberadas por células lesadas que intensifi cam os processos infl amatórios e que atraem macrófagos.
Leucotrienos
• : promovem contração da musculatura das vias aéreas.
Fator ativador de plaquetas (PAF)
• : um dos mais potentes indutores
da resposta infl amatória. Estimula edema, recrutamento e ativação dos leucócitos.
Proteínas do sistema complemento
• : proteínas plasmáticas que se inserem
no interior das paredes celulares que estimulam a degranulação de mastócitos, promovem fagocitose e ampliam a infl amação. São ativadas por anticorpos ligados a antígenos ou por antígeno isolados.
CAPÍTULO 3
FISIOPATOLOGIA DAS DOENÇAS ALÉRGICAS
Quando a “barreira física”4 do sistema respiratório não é capaz de evitar que um agente agressor invada nosso organismo, entra em ação o sistema imune. A seguir, descrevemos como o sistema imune faz para nos defender e qual o papel dos componentes que foram descritos anteriormente.
1. IMUNOLOGIA
BÁSICA
O sistema imune é constituído por um conjunto extraordinariamente complexo de células e por mediadores da resposta imunológica que defendem o corpo contra agentes agressores, tais como micro-organismos, pólen, poeira, ácaros etc. De maneira geral, esses agentes agressores são denominados de antígenos. No caso das reações alérgicas, os antígenos são chamados de alérgenos.
Quando esse sistema de defesa torna-se inapropriadamente ativado na presença de algum alérgeno, gerando uma resposta imunológica exagerada, ocorre uma reação alérgica.
Para melhor compreendermos o mecanismo que desencadeia a asma e como atuam os medicamentos usados no tratamento dessa doença, é importante conhecermos como funciona a resposta imunológica em um indivíduo sadio. Portanto, vamos revisar os principais componentes do sistema imune e as vias pelas quais ele responde às ameaças.
Os principais componentes do sistema imune são:
Componentes celulares (leucócitos)
• : macrófagos, granulócitos (eosinófi los,
neutrófi los e basófi los), mastócitos, linfócitos T, B e outros;
Componentes humorais
• : são os mediadores da resposta imunológica,
produzidos pelos leucócitos. Essas substâncias desempenham importante papel no estímulo da resposta infl amatória da asma: citoquinas, interleucinas, histamina e prostaglandinas.
2. RESPOSTA
IMUNOLÓGICA
Os agentes agressores, ou antígenos, são confrontados por dois tipos de resposta imunológica: inespecífi ca e específi ca.
4 BARREIRA FÍSICA – Revestimento das paredes do sistema respiratório, cujos principais componentes são a mucosa
2.1. RESPOSTA IMUNOLÓGICA INESPECÍFICA
Também conhecida como resposta imunológica natural, constitui a primeira linha de defesa do organismo contra agentes agressores (antígenos). Essa forma de imunidade não preserva memória contra agentes previamente encontrados, ou seja, não proporciona memória imunológica.
A primeira onda de resposta imunológica inespecífi ca é desempenhada pelos macrófagos presentes nas mucosas. Como mencionado anteriormente, alguns macrófagos eliminam os antígenos, enquanto outros se transformam em células apresentadoras de antígenos.
Também são atraídos para o local da invasão os linfócitos Natural Killer, que identifi cam e eliminam células invadidas pelos antígenos. Ao mesmo tempo, alguns granulócitos (eosinófi los, basófi los e neutrófi los) presentes no local liberam seus mediadores que atrairão mais granulócitos. O grande afl uxo de granulócitos para esse local libera uma grande quantidade de mediadores da resposta imunológica (histamina, quimiocinas, prostaglandinas, leucotrienos e fator ativador plaquetário).
Os grânulos liberados pelos granulócitos, além da destruição direta dos antígenos, também desencadeiam uma cadeia complexa de eventos que levam a dano tecidual e infl amação, os quais contribuem para o combate contra os antígenos.
A reação infl amatória segue uma sequência típica de eventos (Figura 13), e é caracterizada por vermelhidão, edema, dor e calor.
Antígeno Mediadores infl amatórios Fatores de crescimento 1. Lesão
e/ou Infecção 2. Vasodilatação 3. Migração de macrófagos 4. Reparo tecidual
A resposta infl amatória envolve a liberação de mediadores infl amatórios que causam vasodilatação e o rápido infl uxo de macrófagos para a área afetada. Uma vez que isso frequentemente resulta em lesão tecidual, o reparo ocorrerá somente quando a lesão/infecção estejam controlados.
2.2. RESPOSTA IMUNOLÓGICA ESPECÍFICA
Também chamada de imunidade adquirida, a resposta imunológica específi ca desenvolve-se cerca de 4 a 7 dias após a exposição inicial ao antígeno e defende o corpo contra agentes que escaparam da resposta imunológica inespecífi ca. A resposta imune específi ca caracteriza-se pela memória imunológica que prepara o corpo para reagir rapidamente contra quaisquer exposições subsequentes ao mesmo antígeno. Esse tipo de resposta imunológica proporciona atividades imunológicas mais intensas e diretas.
Quando a resposta imunológica específi ca desenvolve-se inapropriadamente contra determinados antígenos não patogênicos, como, por exemplo, contra os alérgenos, ocorrem as reações alérgicas, também conhecidas como reações de hipersensibilidade (Figura 14). Exposição Reexposição Resposta específi ca Imediata • Potente • Resposta específi ca Adquirida • Memória • 4-7 dias Resposta inapropriada de hipersensibilidade (p. ex. alergia) Memória de longo prazo Transtornos de hipersensibilidade envolvem uma resposta inapropriada de parte do sistema imune específi co quando provocado por um antígeno normalmente inócuo.
Figura 14 - Resposta imune anormal a antígenos não agressores
A resposta imunológica específi ca inicia-se na superfície mucosa, com o antígeno sendo capturado e processado por células apresentadoras de antígenos, que, por sua vez, liberam alguns tipos de citoquinas e ativam os linfócitos T. A seguir, os linfócitos T proliferaram e secretam interleucinas que ativam linfócitos B, que, por sua vez, promovem a secreção de imunoglobulinas (anticorpos).
Os linfócitos B ativados migram para os tecidos, onde são liberados os anticorpos (imunoglobulinas), que têm as seguintes funções:
Neutralizam bactérias, vírus ou toxinas.
•
Fixam-se na superfície dos mastócitos presentes nas mucosas.
Memória Imunológica
Após uma resposta imunológica bem-sucedida, os linfócitos T e B adquirem memória e fi cam em estado de quiescência (dormência). Durante uma exposição subsequente ao mesmo antígeno haverá uma resposta imunológica mais rápida e efi caz.
2.3. REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Reações de hipersensibilidade são disfunções da resposta imunológica específi ca. Essas reações são inapropriadas em intensidade e duração e frequentemente levam à lesão tecidual. Quatro tipos distintos de hipersensibilidade foram defi nidos (tipos I a IV) (Figura 15). Podemos dizer que a reação alérgica que ocorre em pacientes com asma é uma reação de hipersensibilidade tipo I.
Mastócito + Antígeno Droga Eritrócito Complemento Morte celular Complexo imune Vaso sanguíneo Complemento Célula cutânea Citoquinas Morte celular Linfócito T
helper Linfócito T citotóxica
Mecanismo envolvido Anticorpo IgE Ativação de mastócitos Anticorpo IgG complemento, células NK, macrófagos Anticorpo IgG complemento, macrófagos Linfócitos T
Anticorpos e tipos celulares envolvidos
Exemplos Rinite alérgica, asma, anafi laxia sistêmica5 Hipersensibilidade a certas drogas, p. ex. antibióticos sistêmicos Lúpus6, doença do soro Infl amação ou citotoxicidade7, dermatite de contato, reação à tuberculina8
Figura 15 - Tipos de reações de hipersensibilidade
Embora todas as reações de hipersensibilidade envolvam uma resposta imunológica inapropriadamente intensa a um antígeno, os quatro tipos possuem mecanismos e desencadeantes distintos.
Reação de Hipersensibilidade Tipo I (Reações Alérgicas)
Reações de hipersensibilidade tipo I são caracterizadas pela liberação dos grânulos dos mastócitos, previamente sensibilizados, no momento em que eles entram em contato com os alérgenos. Os mastócitos sensibilizados apresentam imunoglobulinas da classe E (IgE) ligadas à sua superfície (Figura 16). Esses tipos de reações são frequentemente conhecidos como reações alérgicas, pois desenvolvem-se em resposta a alérgenos que normalmente não desencadeiam nenhum tipo de reação em indivíduos sadios.
Antígeno Quimiotaxinas Mastócito Vasodilatação Eosinófi lo Histamina Leucotrienos
Prostaglandinas Edema Prurido
Reações alérgicas ocorrem quando um sistema imune específi co adaptativo foi inapropriadamente sensibilizado a um antígeno normalmente inócuo. A interação entre o antígeno e IgE na superfície dos mastócitos induz a
degranulação de mastócitos e a liberação de citocinas, que induzem a sintomas alérgicos e recrutam outras células imunes, como os eosinófi los.
Figura 16 - Mecanismo de uma reação alérgica (hipersensibilidade tipo I)
Enquanto indivíduos sadios não são afetados pelos alérgenos, indivíduos atópicos desencadeiam respostas imunológicas exageradas contra esses elementos.
1 ANAFILAXIA SISTÊMICA – Reação anafi lática intensa que decorre da liberação em todo organismo de histamina e outros
mediadores químicos, produzindo severas alterações circulatórias e respiratórias.
6 LÚPUS – Doença autoimune que leva a uma reação infl amatória de vários órgãos e tecidos. 7 CITOTOXICIDADE – Algo que é tóxico à célula.
8 TUBERCULINA – Líquido estéril em que estão presentes produtos de crescimento ou substâncias específi cas provenientes
A atopia pode ser defi nida como uma característica de alguns indivíduos que apresentam tendência de desenvolver reações imunológicas exageradas em resposta a alguns fatores ambientais, ou seja, reações alérgicas.
Os indivíduos normais não costumam desenvolver reações imunológicas frente a esses elementos. A atopia tem caráter genético. Alguns dos alérgenos mais comuns incluem:
Alimentos: leite, ovos, mariscos, camarão.
•
Insetos: ácaros.
•
Pelos de animais.
•
Polens, fungos e poeiras.
•
Algumas das reações de hipersensibilidade tipo I mais comuns incluem:
Rinite alérgica
• : também chamada de febre do feno, é uma reação infl amatória da cavidade nasal causada por reação alérgica.
Asma
CAPITULO 4
FUNDAMENTOS, DIAGNÓSTICOS E CONTROLE
DA ASMA
1. INTRODUÇÃO
Embora a asma tenha sido reconhecida há muitos séculos, nos últimos 20 a 30 anos tem havido um dramático aumento na sua prevalência nos países ocidentais industrializados. A prevalência aumentada está relacionada ao fato de que mais de 50% da população nos países ocidentalizados é alérgica, ou seja, está predisposta a distúrbios alérgicos tais como asma, eczema, urticária e rinite alérgica. Dessa população alérgica, 5% a 20% são diagnosticados como asmáticos.
Estima-se que também nos países em desenvolvimento a incidência da asma vem aumentando. No Brasil ocorrem cerca de 350.000 internações por ano, sendo que as crianças colaboram com o maior número. Elas são responsáveis por importantes gastos com saúde, absenteísmo escolar, baixo rendimento físico e impacto psicossocial.
Nos países em desenvolvimento, a mortalidade por asma vem aumentando nos últimos anos, correspondendo de 5% a 10% das mortes por causa respiratória, com elevada proporção de óbitos domiciliares.
2. PREVALÊNCIA DA ASMA NA INFÂNCIA
O estudo ISAAC (International Study for Asthma and Alergies in Childhood) realizado em 56 países, inclusive no Brasil, mostrou uma grande variabilidade na prevalência da asma na infância, com números variando de 1,6% a 36,8%, estando o Brasil em oitavo lugar, com prevalência média de 20% (veja Figura 17).
>10,1 7,6-10,0 5,1-7,5
2,5-5,0 0-2,5
Fonte: GINA (Global Initiative for Asthma. Global Burden of Asthma. 2004).
Figura 17 - Mapa mundial da prevalência da asma
A asma é mais prevalente em crianças do que em adultos, sendo que aproximadamente uma em cada cinco crianças apresenta sintomas da asma antes dos 10 anos de vida. Nas crianças, mais de 60% dos casos diagnosticados são em meninos, enquanto nos adultos a prevalência é maior nas mulheres.
3. DEFINIÇÃO DE ASMA
A Iniciativa Global para a Asma (Global Initiative for Asthma – GINA), defi ne asma como:
“ASMA é uma doença infl amatória crônica das vias aéreas. As vias aéreas cronicamente infl amadas são hiper-responsivas; tornando-se obstruídas, limitando o fl uxo aéreo (pela broncoconstrição, pelos tampões mucosos e pela infl amação aumentada) quando indivíduos susceptíveis são expostos a vários fatores de risco.”
GINA 2003.
Essa defi nição realça o papel fundamental da infl amação das vias aéreas na patogênese da asma.
4. CAUSAS DA ASMA
A infl amação das vias aéreas é reconhecida como sendo o mecanismo-chave subjacente no desenvolvimento da hiper-responsividade das vias aéreas e, portanto, da asma. As causas dessa infl amação e sua ligação com a hiper-responsividade e com os sintomas da asma ainda não são bem compreendidas. Na verdade, ninguém realmente compreende qual é a causa da asma ou por que sua prevalência tem aumentado. A asma parece ser causada por uma combinação de fatores ambientais e genéticos. Alterações no ambiente moderno e industrializado parecem, de alguma forma, ser responsáveis pelo aumento da prevalência dessa patologia.
O maior fator de predisposição para o desenvolvimento de asma é a alergia.
5. INFLAMAÇÃO NA ASMA
Há muito tempo se reconhece que as vias aéreas dos pacientes asmáticos encontram-se sempre muito infl amadas.
A infl amação está presente mesmo em pacientes com asma leve e com poucos sintomas.
A infl amação das vias aéreas, característica do paciente com asma, é causada por um conjunto de substâncias muito complexas, chamamos esse conjunto de “Cascata Infl amatória”. Para você entender melhor, imagine uma sequência de peças de dominó, a queda da primeira peça determina a queda da outra e assim sucessivamente. Com a cascata infl amatória ocorre da mesma forma. A reação infl amatória da asma é desencadeada pela entrada de substâncias estranhas ao organismo e daí por diante diversas reações acontecem simultaneamente. Veja a Figura 18 que ilustra a cascata infl amatória, são várias células e substâncias atuando para desencadear a infl amação.
É importante que você saiba que de todas as células que participam da “Cascata Infl amatória”, o eosinófi lo é a mais importante. A presença em grande número dessas células no processo infl amatório da asma é o que diferencia a asma de outros processos infl amatórios das vias aéreas, tais como DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica).
As células epiteliais que revestem todo o trato respiratório também participam da infl amação e é sobre estas células que agem os anti-infl amatórios como os corticoides inalatórios.
Figura 18 - Cascata infl amatória Antígenos Plasmócitos Células B tornam-se APCs Liberam anticorpos Células T citotóxicas e células T helper Citocinas Eosinófilos • liberam citocinas, radicais livres e fatores quimiotáticos
Basófilos & Neutrófilos • liberam citocinas
Aguda Subaguda Crônica
Células T • liberam citocinas Células epiteliais • APCs • liberam citocinas Mastócitos • liberam citocinas, prostaglandinas, leucotrienos e histamina Macrófagos • APCs • liberam citocinas e histamina Macrófagos • liberam citocinas INFLAMAÇÃO BRONCOCONSTRIÇÃO Cél l T Células epiteliais ONSTRIÇÃO s T m eram citoci O O B Citocinas M • • ci e
Aguda SubagudaSubaguda Crônica
a
Mac • libe
Aprendizado-chave: EOSINÓFILOS
Na infl amação presente na asma, os eosinófi los são as células predominantes. A presença de eosinófi los em grande quantidade diferencia a infl amação da asma de outros processos infl amatórios.
Aprendizado-chave: INFLAMAÇÃO
Muitas células infl amatórias e mediadores estão envolvidos nessa cadeia de eventos, que caracteriza o processo de infl amação das vias aéreas. Os corticoides inalatórios agem em muitos pontos diferentes na cascata infl amatória, no sentido de exercer sua atividade anti-infl amatória, como veremos posteriormente.
6. ALTERAÇÕES PATOLÓGICAS NA ASMA
As vias aéreas normais apresentam uma estrutura similar à Figura 19. O lúmen corresponde ao espaço livre que existe no interior das vias aéreas. Observe que quando comparamos o lúmen de uma via aérea normal com o lúmen de um paciente asmático, no momento da crise, (Figura 21), o espaço para o trânsito do ar está signifi cativamente reduzido, difi cultando desse modo a respiração do paciente asmático.
Figura 19
Células globosas Glândulas mucosas Lúmen
Via aérea normal
Figura 20
Lúmen
Células globosas Glândulas mucosas
Via aérea asmática estável
Figura 21
Edema (inchaço) das vias aéreas, com infi ltração de células infl amatórias
Aumento na massa de musculatura lisa (hipertrofi a) e contração
Tampão mucoso nas pequenas vias aéreas Ta
p Lúmen
Rompimento do epitélio da via aérea, com espessamento da membrana basal Células globosas
Glândulas mucosas
Via aérea asmática (contraída)
Vamos entender por que esse processo ocorre?
O processo infl amatório desencadeia três eventos que, juntos, explicam as alterações patológicas na asma.
Figura 22 - Resumo das alterações patológicas da asma nas vias aéreas
Infl amação
Facilita a entrada de: plasma, água, proteínas
grandes e fagócitos
Edema da mucosa das vias aéreas
Hipertrofi a da musculatura lisa Infi ltração do fl uido nos capilares pulmonares Comprometimento do transporte mucociliar Difi culdade para respirar Permeabilidade das paredes respiratóriasP pa Espessura das vias aéreas E Resistência ao fl uxo de ar R Secreção de muco S d da proliferação celular d do diâmetro das vias aéreas d
Nota Clínica: REMODELAMENTO DAS VIAS AÉREAS
Ao longo de um período de tempo, se não tratado, o processo infl amatório pode levar ao remodelamento permanente das paredes das vias aéreas, com deposição de fi brina e consequente perda de elasticidade e estreitamento das vias aéreas. Essas alterações são camadas de remodelamento e, quando estabelecidas, não podem ser revertidas pelo uso de medicamentos.
7. HIPER-RESPONSIVIDADE
BRÔNQUICA
E BRONCOCONSTRIÇÃO
O paciente asmático, quando entra em contato com estímulos tais como alérgenos e outros fatores desencadeantes, produz em suas vias aéreas uma intensa e exagerada resposta broncoconstritora.
Essa resposta é conhecida como hiper-responsividade brônquica e sua presença no paciente asmático se deve principalmente à infl amação crônica que existe nas vias aéreas de pacientes asmáticos.
Essa intensa broncoconstrição, causada pela contração da musculatura lisa, limita o fl uxo de ar pelas vias aéreas e ainda pode aumentar a infl amação já existente e piorar os sintomas, o que denominamos crise asmática.
Lembre-se de que, além do estreitamento ocasionado pela hiper-responsividade brônquica, as vias aéreas dos pacientes asmáticos também podem ter o diâmetro do lúmen reduzido pelos eventos citados anteriormente (infl amação, hipertrofi a da musculatura lisa, aumento da secreção do muco e comprometimento do transporte mucociliar).
O estreitamento das vias aéreas pode afetar amplamente a árvore brônquica, embora seu maior efeito se manifeste, provavelmente, nas vias aéreas periféricas, na região dos bronquíolos com 2 a 5 mm de diâmetro.
O estreitamento das vias aéreas exige maior esforço respiratório, o que o paciente percebe como intenso cansaço para respirar.
Esse fl uxo expiratório abaixo do normal faz com que o ar seja capturado no interior dos pulmões, ocasionando a hiperinfl ação torácica, a qual submete o diafragma e os músculos intercostais a uma forte tensão. Isso acrescenta fadiga (cansaço) ao sofrimento do paciente.
8. RESPOSTA ASMÁTICA IMEDIATA E TARDIA
A resposta asmática alérgica tem início com a exposição a um alérgeno (esse alérgeno funciona como um antígeno, um corpo estranho que, neste caso, é provocador de uma reação alérgica). O alérgeno estimula as células B a produzir anticorpos IgE. Esses anticorpos fi cam aderidos à superfície dos mastócitos e basófi los. Isso ocasiona a resposta infl amatória na asma.
Uma nova exposição ao mesmo alérgeno induz à formação de complexos antígeno-anticorpo sobre a superfície dessas células. A formação dos complexos antígeno-anticorpo pode levar o mastócito à degranulação e à liberação de uma variedade de estímulos pró-broncoconstritores, incluindo agentes como a histamina, leucotrienos, fatores quimiotáticos e prostaglandinas, bem como citocinas pró-infl amatórias. Os macrófagos também liberam histamina e mediadores infl amatórios.
Enquanto os processos infl amatórios e imunológicos estão agindo de forma continuada, seus efeitos sobre o paciente podem manifestar-se em duas fases diferentes: a resposta asmática imediata, que acontece 10 a 20 minutos após a exposição ao alérgeno, e a resposta asmática tardia, que usualmente ocorre entre 3 a 5 horas após a exposição inicial ao alérgeno.
Essas fases da resposta asmática são percebidas como falta de ar, chiado no peito ou sensação de aperto no peito.
9. FATORES
DESENCADEADORES
Já percebemos como a infl amação, que está cronicamente presente na via aérea do paciente asmático, leva à hiper-responsividade brônquica. Quando as vias aéreas, nesse estado estimulado, entram em contato com um fator desencadeador ao qual o indivíduo é particularmente suscetível, ocorre a broncoconstrição intensa (contração da musculatura lisa).
Os fatores desencadeadores incluem:
Alérgenos:
• pólen, fungos, pelos de animais, ácaros e insetos domésticos.
Agentes ocupacionais:
• detergentes, antibióticos, tintas sintéticas, resinas
epóxi, metais como níquel ou cromo, solventes orgânicos etc.
Infecções:
• infecção viral, particularmente por rinovírus (RV), vírus sincicial respiratório (VSR) e vírus parainfl uenza.
Exercícios físicos:
• o broncoespasmo induzido por exercícios físicos, também
conhecido como asma induzida por exercícios, é causado pelo ressecamento e resfriamento do ar inspirado, durante a hiperventilação (respiração mais rápida e profunda) que ocorre ao se praticar exercícios.
Emoção e estresse:
• acreditava-se que a asma podia ter um componente
“neurótico” e que a emoção e o estresse poderiam realmente causar asma. Atualmente, o estresse é reconhecido como um desencadeador dos sintomas.
Tabagismo:
• o tabagismo passivo em crianças leva a um risco maior de
desenvolver asma em não asmáticos ou piorar os sintomas de pacientes já asmáticos.
Poluentes do ar:
• os poluentes atmosféricos podem ser subdivididos em
poluentes internos (poeira doméstica) e externos (exemplo: proveniente da queima de combustíveis ou das queimadas para limpeza do solo).
10. CLASSIFICAÇÃO DA GRAVIDADE DA ASMA
Assim como nos adultos, os sintomas da asma variam de leve e ocorrência intermitente à grave persistente. Esse sistema de classifi cação e padronização dos pacientes auxilia a defi nição do tratamento mais adequado e os fatores que implicam na modifi cação do tratamento:
quem tratar, • como tratar, • quando tratar, •
como e quando modifi car o tratamento.
•
A Tabela 2 mostra o sistema de gradação adotado pelo grupo de trabalho “Iniciativa Global para Asma” (GINA), mas entidades nacionais e mesmo médicos individuais podem ter suas próprias classifi cações e nelas basear o tratamento. Normalmente, a classifi cação da asma de acordo com a gravidade é realizada na primeira consulta, antes de instituir o tratamento.
Tabela 2 - Gradação clínica da asma (segundo GINA)
GRAVIDADE SintomasDia SintomasNoite PFE* ou VEFVariabilidade 1**
do PFE
Intermitente <1 vez por semanaFunção pulmonar normal
entre os episódios <2 vezes por mês >80% <20% Leve
persistente >1 vez por semana,mas <1 vez por dia
>2 vezes por mês, mas <1 vez por semana >80% <20-30% Moderada persistente Sintomas diários Exacerbações podem afetar as atividades e sono
>1 vez por
semana 60%-80%>30% Grave
persistente Sintomas diáriosExacerbações frequentes Frequente <60%>30%
A asma em adultos e crianças obedece à mesma classifi cação, que considera a frequência dos sintomas e a função pulmonar.
Nota Clínica: CLASSIFICANDO A ASMA
A gravidade da asma pode ser determinada pela avaliação dos sintomas e sinais clínicos. Entretanto, confi ar unicamente nessas medições pode levar ao erro, sendo que o uso de medições específi cas da função pulmonar, como o PFE (pico do fl uxo expiratório), fornece informação adicional valiosa.
Outra forma de se classifi car a asma é pelo seu estado de controle. Esse tipo de classifi cação é importante para que o médico defi na a estratégia de tratamento: se há necessidade de se aumentar, reduzir ou trocar de medicamento. Dessa maneira, a asma pode ser classifi cada em controlada, parcialmente controlada ou não controlada (Tabela 3).
Tabela 3 - Classifi cação da asma de acordo com o controle dos sintomas
Característica Controlada Parcialmente
controlada Não controlada
Sintomas diurnos Nenhum ou até 2x/sem > 2x/sem
3 ou mais características da asma parcialmente controlada presente em qualquer semana Limitação das
atividades Nenhuma Sim
Sintomas noturnos Nenhum Sim
Necessidade de
med. resgate Nenhum ou até 2x/sem > 2x/sem Função pulmonar
(PEF ou FEV1) Normal < 80%
Exacerbação Nenhuma Uma vez ou mais/ano Uma em qualquer semana
11. DIAGNÓSTICO DE ASMA
Esta seção descreve as etapas essenciais e as ferramentas que os médicos utilizam para um diagnóstico da asma.
11.1. HISTÓRIA DO PACIENTE E EXAME FÍSICO
Conhecer a história clínica da criança é fundamental para o diagnóstico da asma. Quando se toma a história dos pais ou da criança, o médico deve perguntar detalhes sobre os sintomas atuais e passados, frequência e intensidade dos sintomas, fatores desencadeadores e o impacto dos sintomas sobre a criança e a família.
11.2. TESTES DE FUNÇÃO PULMONAR
Na asma, os testes de função pulmonar desempenham um importante papel no diagnóstico e no acompanhamento regular dos pacientes. A medição do pico do fl uxo expiratório (PFE) é uma forma prática e comum de se avaliar e acompanhar o paciente. A espirometria desempenha o papel mais importante para defi nição do diagnóstico, entretanto, as provas de função pulmonar são ainda pouco utilizadas por médicos não especialistas, o que colabora para o subdiagnóstico da asma.
Medição do pico de fl uxo expiratório (PFE)
A medição do pico de fl uxo expiratório é um teste amplamente utilizado da função pulmonar, de fácil desenvolvimento, usando um medidor do pico de fl uxo (peak fl ow) (veja Figura 23).
Figura 23 - Medidor do pico de fl uxo (peak fl ow)
Bocal Escala
(60 - 855 L/min)
O medidor do pico de fl uxo pode ser usado por médicos e pacientes asmáticos para avaliar a função pulmonar, tendo a vantagem de ser barato e muito simples de usar. Em muitos países, a medição do pico de fl uxo é o teste padronizado para monitorar o tratamento da asma.
O medidor do pico de fl uxo (peak fl ow) mede a taxa mais rápida de fl uxo de ar durante uma expiração forçada e registra essa medida como pico de fl uxo expiratório (PFE). Para realizar essa medição, os pacientes inspiram profundamente e então expiram com força (sopram) dentro do peak fl ow,
observando o valor alcançado. Repetem essa manobra três vezes e registram o maior valor encontrado nas três manobras.
Os medidores do pico de fl uxo são fornecidos com tabelas de valores previstos (valores de PFE que consideram o sexo, a idade e a altura do paciente) e, após duas ou três semanas de monitoria, os valores do pico de fl uxo podem ser utilizados para determinar a gravidade da asma, bem como para se orientar uma intervenção (por exemplo: mudança de medicação), quando necessária.
O PFE é particularmente útil na avaliação da melhora ou piora da asma de um paciente, em resposta a um dado medicamento.
A comparação do PFE antes e depois da administração de um beta2 agonista (broncodilatador) é um bom indicador da reversibilidade da obstrução das vias aéreas e da presença de asma.
Pais e crianças maiores com asma podem monitorar a função por si mesmos, para identifi car se estão bem controlados ou em início de uma exacerbação e dessa forma ajustar a medicação ou procurar assistência médica.
Os médicos, frequentemente, recomendam que os pacientes registrem seus valores de PFE, bem como o uso de broncodilatadores como medicação de resgate em um diário, de forma que eles possam checar durante as consultas médicas (veja Figura 24). Essa monitoria fornece ao médico esclarecimentos adicionais em relação à variabilidade e gravidade da asma do paciente, entre as diferentes consultas.
Figura 24 - Calendário do pico de fl uxo do paciente
Gráfi co de valores do PFE
Apesar das recomendações dos médicos em relação à importância da monitoria do pico de fl uxo expiratório, poucos pacientes usam seus medidores de pico de fl uxo tão frequentemente quanto seus médicos aconselham ou mantêm registros diários dos seus valores de PFE e de seu uso da medicação de resgate.
Espirometria
A espirometria fornece informação muito mais precisa e detalhada a respeito da função ventilatória, pois mede o volume de ar que se move para dentro e para fora dos pulmões, em um dado período de tempo. Apesar de ser o meio mais preciso de determinar a limitação das vias aéreas, a espirometria é menos fácil de desenvolver e mais cara do que o uso de um simples medidor do pico de fl uxo (peak fl ow). É usada rotineiramente nos hospitais e em consultórios de pneumologistas, como instrumento para diagnosticar e monitorar a asma, verifi car a resposta ao tratamento estabelecido e a progressão da doença.
Apesar de necessitar da colaboração e compreensão da criança, é um teste de realização simples que pode ser realizado nas crianças maiores. Já nos lactentes asmáticos, a espirometria fi ca limitada pela falta de cooperação. A espirometria não é comumente usada na clínica geral (veja Figura 25).
Figura 25 - Espirômetro (imagem: cortesia da Vitalograph)
Na espirometria, o paciente respira através de um bocal conectado a uma câmara móvel selada. A inspiração e a expiração alteram o volume dessa câmara. Um gráfi co é gerado e várias medições podem ser feitas.
Testes de sensibilidade a alérgenos
Uma variedade de testes pode determinar a sensibilidade a alérgenos.
Os testes cutâneos (provocados por arranhão, picada ou intracutâneo) podem ser úteis na identifi cação de alérgenos desencadeadores em pacientes com asma alérgica. Pequenas quantidades do alérgeno suspeito são aplicadas e a presença de infl amação localizada, indicada por uma lesão cutânea, confi rmará que o paciente é suscetível ao alérgeno. Esse teste pode ajudar a determinar quais alérgenos podem ser responsáveis pelas exacerbações de asma.
Teste de reversibilidade
A administração de um broncodilatador de curta ação (por exemplo, um beta2 agonista de curta ação), também chamado de medicação de resgate ou alívio, é frequentemente usada para testar a reversibilidade das vias aéreas e, dessa forma, auxiliar no diagnóstico da asma. Um aumento de 12% ou superior no PFE, após o uso do broncodilatador, confi rma o diagnóstico de asma, afi nal, como vimos, a asma se defi ne como presença de obstrução reversível espontaneamente ou com uso de broncodilatadores.
12. ABORDAGENS NÃO TERAPÊUTICAS
PARA O CONTROLE DA ASMA
A educação do paciente exerce um papel-chave não apenas para ajudá-los a monitorar e controlar a asma, mas também na compreensão de suas medicações e no encorajamento para administrá-las corretamente. Outras abordagens não terapêuticas, tais como evitar os alérgenos e terapias complementares, podem ser usadas para prevenir ou aliviar os sintomas asmáticos e reduzir a necessidade de medicação.
12.1. EDUCAÇÃO E ENVOLVIMENTO DO PACIENTE
Com educação apropriada e ajuda, os pacientes asmáticos podem aprender a controlar sua asma, prontamente vencer as crises leves e prevenir as exacerbações mais sérias que poderiam levar à hospitalização.
O guia de autocontrole da asma, recomendado pela Estratégia Global para Controle da Asma* (iniciativa do GINA), determina que um paciente com asma deve ser capaz de:
Tomar os medicamentos corretamente.
•
Compreender a diferença entre medicações de alívio rápido e medicações
•
preventivas de longo prazo.
Evitar os agentes desencadeadores.
•
Monitorar seu estado clínico por meio da percepção dos sintomas e, se possível,
•
com controles regulares do PFE.
Reconhecer sinais de que a asma está piorando e tomar as atitudes
•
apropriadas.
Seguir etapas de ação personalizadas e bloquear as crises.
•
Procurar auxílio médico no momento mais apropriado para interromper as
•
exacerbações graves.
