C ONSEQUÊNCIAS DOS EFEITOS DA D IABETES M ELLITUS

A alta concentração dos níveis séricos de glicose resulta em graves efeitos nas células e nos tecidos, podendo conduzir a lesões nos vasos sanguíneos, nervos e outras estruturas. A acumulação de glicose nos vasos sanguíneos produz um espessamento da parede, levando em alguns casos à rutura e à diminuição do transporte de sangue para a pele e para os nervos. A

hiperglicémia tende a aumentar a concentração de lipídios na corrente sanguínea acarretando a formação de placas de ateroma, dita aterosclerose (Guyton et al., 2006).

Devido à má circulação sanguínea e consequente má oxigenação, os tecidos do coração, do cérebro, dos membros inferiores, dos olhos, dos rins, dos nervos e da pele podem ser lesados e ter uma recuperação lenta. As lesões causadas na pele, principalmente nos membros inferiores, podem tornar-se em úlceras que facilmente infetam dificultando enormemente a cicatrização. A persistência desse tipo de lesão, leva a necrose tecidular e muitas vezes pode levar à amputação dos membros (Hippisley-Cox & Coupland, 2016).

A DM, como foi dito anteriormente, envolve uma complexa interação entre fatores genéticos e ambientais, cuja inflamação crónica presente na doença, associada a infeções, pode contribuir para o seu agravamento e consequente para o desenvolvimento das complicações major, como a nefropatia, retinopatia, neuropatia e doenças cardiovasculares. Sabe-se, também, que a diabetes mellitus pode alterar a remodelação óssea e o processo de biomineralização, promovendo a osteoporose e a osteopenia. Além disso, aumenta o risco e gravidade da doença inflamatória crónica periodontal, em que a reabsorção óssea ocorre (García-Hernández et al., 2012). Os mecanismos pelos quais as altas concentrações de glicose estão relacionadas com os ossos e se desenvolvem as complicações na DM ainda não são totalmente conhecidos.

Embora a etiologia da diabetes tipo 1 permaneça desconhecida, é amplamente conhecido a destruição autoimune das células beta pancreáticas. Embora a presença de vários genótipos de antigénios leucocitários humanos indique a importância para a predisposição genética, cada vez mais se acredita nas causas ambientais para o desencadeamento da doença. Recentemente, a flora microbiana residente foi associada à inflamação crónica o que parece contribuir para o aparecimento da diabetes mellitus tipo 2. Além disso, a flora microbiana é alterada no desenvolvimento da diabetes mellitus tipo 2 e das suas comorbilidades associadas, incluindo a retinopatia diabética, a toxicidade renal, a aterosclerose, a hipertensão, as úlceras do pé diabético, a fibrose quística e a doença de Alzheimer (Zhang & Zhang, 2013).

Capítulo 2 – Enquadramento Teórico

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O que se conhece é que a autoimunidade ativa da DM tipo 1 tem início quando ocorre um desequilíbrio nos mecanismos de tolerância a proteínas próprias, resultando em inflamação dos ilhéus, ou seja, um infiltrado inflamatório nas células beta pancreáticas, composto de linfócitos T e B, macrófagos e células dendríticas (Silva et al., 2008).

Os linfócitos T CD4+ atuam no processo de determinação das reações inflamatórias e secreção das citocinas, especialmente a IL-1, o IFN-γ e o TNF-α, resultando assim na morte das células beta pancreáticas. Os linfócitos T CD4+ também influenciam como células auxiliares ativadoras dos linfócitos T CD8 e linfócitos B produtores de autoanticorpos, formando assim a imunidade humoral (Silva et al., 2008).

Manifestações de autoimunidade são detetáveis em inúmeras condições patológicas que, contudo, não entram na categoria de doenças autoimunes. Um exemplo é a DM tipo 2. O desenvolvimento da diabetes baseado na combinação de autoimunidade celular e resistência à insulina tem dado origem a vários termos, como diabetes dupla (DD), diabetes autoimune de forma latente do adulto (LADA, do inglês latente autoimune diabetes of the

adult) ou do jovem (LADY, of the young) ou ainda, diabetes mellitus tipo 1,5. O que define este

tipo de diabetes é a presença de anticorpos do tipo antidescarboxilase do ácido glutâmico (GADA), antitirosina fosfatase (IA2) e anti-insulina (IAA) (Itariu & Stulnig, 2014).

Na DM tipo 2, a resistência periférica à insulina leva a uma perturbação da homeostase de lipídios, citocinas e produção de adipocitocinas, resultando num aumento sistémico da inflamação, com a presença de maiores níveis de marcadores inflamatórios como a proteína C reativa (PCR), IL-6. Este processo inflamatório é justamente o responsável pela síntese hepática da PCR e TNF-α, citocina amplamente produzida pelos adipócitos, capaz de induzir a resistência à insulina, agravando ainda mais a hiperglicémia e, desta forma, descompensando o paciente (Wang et al., 2012).

Os doentes diagnosticados com DM tipo 2, geralmente estão acima do peso normal, e o excesso de tecido adiposo eleva o risco de desenvolvimento de diversas condições patológicas, como a doença cardiovascular, a esteatose hepática, a hipertensão, a aterosclerose e principalmente a DM tipo 2. A obesidade presente neste tipo de doentes com DM2, associada à inflamação sistémica, é caracterizada pelo aumento das concentrações

circulantes de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas, além da ativação de várias kinases que regulam a inflamação e interferem na ação da insulina (Ota, 2013).

O tecido adiposo, considerado um tecido endócrino, é o responsável pela libertação de algumas hormonas, chamadas de adipocinas. A leptina, conhecida como hormona da saciedade, é produzida pelo tecido adiposo e aumenta a expressão do mRNA responsável pela expressão da citocina TNF-α. Sugere-se que a leptina possui um papel modulador na resposta imune, atuando nos processos inflamatórios e patologias imunomediadas. Noutros tecidos, possui funções metabólicas importantes como: secreção de insulina pelo pâncreas, produção de glicose hepática e captação de glicose pelo músculo. A leptina possui efeito pró-inflamatório, aumenta a produção de citocinas, a adesão e fagocitose em macrófagos, além de estimular a proliferação das células T, levando ao aumento da competência imunológica. Contudo, sabe-se que um dos principais fatores para a sua libertação é a presença de insulina. Desta forma, como na maioria dos casos de DM não há insulina circulante, a hiperglicémia torna-se acentuada e consequentemente a leptina não é libertada (Silveira et al., 2009).

A principal fonte de resistina, outro tipo de adipocina também relacionada com a obesidade, são os monócitos e macrófagos, o que sugere um importante efeito inflamatório, além de possuir grande ação aterogénica pelo aumento da expressão de moléculas de adesão intercelular-1 e antivascular-1 em células endoteliais vasculares. Porém, está fortemente relacionada com a resistência à insulina, sendo uma das principais causas da obesidade na DM tipo 2 (Silveira et al., 2009).

Outra patologia relacionada com a DM é a nefropatia diabética, que é a principal causa de insuficiência renal crónica. O maior fator de risco para o seu desenvolvimento é a hiperglicémia, associada aos AGEs, à ativação da proteína C reativa e à expressão exacerbada de diferentes fatores de crescimento. A hiperglicémia pode ainda induzir o aumento da expressão de moléculas de adesão intercelulares (ICAM-1), o que facilita o infiltrado de macrófagos no tecido renal, assim como os AGEs, o stresse oxidativo e a hiperlipidémia. Desta forma, devido às micro alterações vasculares nos rins, logo após o início da diabetes, em especial nos picos de hiperglicémia, o mecanismo de filtração renal é comprometido, permitindo que as proteínas sanguíneas e a glicose passem para a urina (Brownlee, 2005).

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Os desequilíbrios associados à DM provocam alterações no sistema imune, exacerbando a disfunção das células polimorfonucleares, as quais estão diretamente ligadas à quimiotaxia, fagocitose e produção de citocinas inflamatórias. Esta patologia pode resultar num aumento sistémico de citocinas inflamatórias, como o TNF-α, por exemplo. Os doentes diabéticos normalmente apresentam altos níveis de citocinas inflamatórias na circulação sanguínea, os quais estão diretamente relacionados com a resistência à insulina. Desta forma, pode-se dizer que a hiperglicémia presente, principalmente em doentes diabéticos descompensados, possui importante papel imunomodulatório, participando ativamente quando associada ao contexto da resposta imunológica de diferentes doenças sistémicas. Sendo assim, o tratamento imunomodulatório tem sido levado em conta como uma perspetiva para futuros tratamentos, para tentar induzir uma tolerância imunológica através de inibidores, como os inibidores de IL-1β, os bloqueadores de angiotensina, os inibidores da dipeptidil peptidase. Neste sentido, a hipótese formulada sobre o tratamento imunomodulatório sugere uma alteração no perfil inflamatório, diminuindo a secreção de citocinas inflamatórias, enquanto há uma regulação no metabolismo da glicose (Itariu & Stulnig, 2014).

Em face do exposto, conclui-se que a DM é capaz de alterar o sistema imunológico, tanto a resposta inata, quanto a resposta adaptativa. Este efeito ocorre em função da hiperglicémia persistente, levando assim a alterações sistémicas que propiciam a instalação e agravamento de diversas patologias. Este é um tema com grande potencial de expansão de conhecimentos para utilização em pesquisas científicas, uma vez que há perspetivas relatadas de possíveis tratamentos envolvendo o aspeto imunomodulatório como alvo, no contexto da DM.

Assim, a diabetes é acompanhada pelo processo inflamatório e que a presença de inflamação pode preceder o futuro desenvolvimento desta doença. Portanto, são necessários mais estudos com o objetivo de elucidar a possível relação existente entre a ingestão alimentar, o estado inflamatório e a expressão de determinados genes em indivíduos saudáveis para melhor entendimento do processo de desenvolvimento da diabetes e das suas complicações metabólicas associadas.