L ISTA DE S IGLAS E A CRÓNIMOS
2.2 A DESÃO À T ERAPÊUTICA
2.3.3 E VOLUÇÃO DOS EVENTOS ADVERSOS
Para analisar a evolução dos eventos adversos dos antidiabéticos orais, recolhemos vários estudos que demonstram a incidência de eventos adversos inerentes à administração dos antidiabéticos orais em monoterapia, designadamente na classe das Biguanidas (Metformina-MET), Sulfonilureias (SUL) e Tiazolidinedionas (TZD) (Tabela 8).
Tabela 8: Incidência de tolerabilidade inerente aos antidiabéticos orais em monoterapia
Autor/Ano Tipo Estudo Duração Amostra (n) Eventos Adversos MET SUL TZD Belcher et al. (2005) ERDO Multicent. 1 ano 3700 59,7% Diarreia, Náuseas, ICC - Peso, - EH 66,2% ICC + Hipoglicémia + Peso, + EH 61,7% Edema, ICC + Peso, - EH Charbonnel et al. (2005) ERDO 52 sem 1270 - 71%
Edema, Dor cabeça + Hipoglicémia +Tonturas, +Náuseas + Peso, + EH 75% Edema Dor cabeça + Hipoglicémia -Tonturas, -Náuseas + Peso, - EH Fujioka et al. (2005) ERDO 12 sem 16 sem 240 742 63,5% 65,8%* Inf. Resp., Diarreia
Náuseas, Vómitos Dor cabeça, Gripe Dor abdominal Kahn et al. (2006) ERDO Multicent. 4 anos 4360 92,2%
ICC, EM, + AVC DVP +Diarreia, +Náuseas + Vómitos + Dor abdominal + Hipoglicémia + Peso, + Edema 91,7% ICC, EM, AVC, + DVP
Diarreia, Náuseas Vómitos Dor abdominal + Hipoglicémia + Peso, + Edema 91,9% + ICC, + EM AVC, + DVP Diarreia, Náuseas Vómitos Dor abdominal Hipoglicémia + Peso, + Edema Rosenstock et al. (2006) ERDO Multicent. 32 sem 468 54% +Náuseas, +Vómitos + Dispepsia, + Diarreia + Dor cabeça 34% Náuseas, Vómitos Dispepsia, Diarreia Dor cabeça Asche et al. (2008) Coorte 1 ano 14 512 8,6% Diarreia Náuseas, Vómitos Dor Abdominal Dispepsia Acid. Láctica 15,9% Hipoglicémia Tonturas, Dor cabeça + Peso 19,8% Hipoglicémia + Peso IC, Edema + EH
Capítulo 2 – Enquadramento Teórico 102 Autor/Ano Tipo Estudo Duração Amostra (n) Eventos Adversos MET SUL TZD Carl V Asche et al. (2008) Coorte 1 ano 5438 8,3% Diarreia, Náuseas Vómitos Dor abdominal Dispepsia Acid. Láctica 13,9% Hipoglicémia Tonturas Dor cabeça + Peso 19,8% Hipoglicémia + Peso IC, Edema + EH * - Este estudo englobava 2 protocolos, havendo portanto dois valores
Legendas: ERDO– Estudo Randomizado com dupla ocultação; AVC– Acidente Vascular Cerebral; EH– Enzimas Hepáticas; DVP– Doença Vascular Periférica; EM– Enfarte do Miocárdio; IC- Insuficiência Cardíaca; ICC– Insuficiência Cardíaca Congestiva
É hoje consensual que a metformina, tanto em monoterapia como em combinação com outros antidiabéticos orais, tem o perfil benefício-risco mais elevado na maioria das comparações de estudos a longo prazo. Por isto, muitos autores optam por utilizar a metformina como fármaco de referência para estudos de tolerabilidade e segurança.
Um estudo de longa duração, que compara a segurança e tolerabilidade de pioglitazona (tiazolidinediona), metformina (biguanida) e gliclazida (sulfonilureia) em mais de 3700 doentes com diabetes tipo 2, demonstrou-se que, apesar de estes medicamentos serem bem tolerados, cerca de 6,3% dos doentes registaram eventos adversos graves e 6% abandonaram o estudo devido aos efeitos adversos. Numa visão global, dos doentes que manifestaram mais eventos adversos, 939 doentes (66,2%) estavam a fazer gliclazida, 1857 doentes (61,7%) estavam a fazer pioglitazona e 917 doentes (59,7%) estavam com metformina. Os doentes tratados com gliclazida tinham uma taxa ligeiramente superior de relatos de eventos adversos, enquanto os doentes que receberam metformina tinham menos relatos. Os eventos adversos mais comumente relatados foram sintomas compatíveis com hipoglicémia, especialmente em doentes tratados com sulfonilureia. Os sintomas de diarreia e náuseas foram relatadas mais frequentemente em doentes com metformina. Os relatos de edema surgiram com mais frequência em doentes com pioglitazona e com taxas de incidência de duas a três vezes superiores aos relatados por doentes com metformina e gliclazida. A ocorrência de notificações de insuficiência cardíaca congestiva foram raras e ocorreram em 0,6% dos doentes tratados com pioglitazona e 0,5% de doentes tratados com metformina e gliclazida. Com pioglitazona e gliclazida, os doentes aumentaram o peso médio, enquanto com metformina houve perda de peso. Os valores médios de enzimas hepáticas diminuíram com a pioglitazona e em menor grau com metformina. Com gliclazida, os valores médios de enzimas
hepáticas aumentaram. Os resultados mostram que estes três tipos de fármacos são seguros, mas que os perfis de tolerabilidade variam (Belcher et al., 2005).
Num estudo comparativo entre a pioglitazona e a gliclazida, realizado com uma amostra de 1270 indivíduos com DM2 e com a duração de 52 semanas, a frequência de eventos adversos foi comparável entre os dois tratamentos. No grupo dos doentes com pioglitazona 75% experimentaram eventos adversos e 71% dos doentes no grupo com gliclazida, sendo a maioria destes eventos ligeiros ou moderados. O edema e as dores de cabeça foram os eventos adversos mais frequentes no grupo com a pioglitazona, sendo relatados por 54 doentes (8,7%) e em 4,5% e 8,9%, respetivamente no grupo com gliclazida. A hipoglicémia foi o evento adverso mais frequentemente relatado pelos doentes com a gliclazida, ocorrendo em 63 doentes (10,1%) em comparação com apenas 22 doentes (3,5%) no grupo com a pioglitazona. No grupo da gliclazida registaram-se ainda 41 (6,5%) doentes com tonturas e 32 (5,1%) com náuseas em comparação com 25 (4%) e 27 (4,3%) doentes, respetivamente, no grupo da pioglitazona. Observou-se um aumento no peso corporal semelhante em ambos os grupos de tratamento. O número de doentes com um evento adverso como testes de função hepática anormais (testes anormais ou alterações hepáticas como RAM, exige 3 vezes o limite superior da normalidade) foi de 10 no grupo com gliclazida (1,6%) em comparação com três no grupo com pioglitazona (0,5%) (Charbonnel et al., 2005).
Com o objetivo de avaliar a eficácia na relação dose-resposta e a segurança de uma formulação de liberação prolongada de metformina (Glucophage XR, 1000mg/id vs. Glucophage XR, várias/id) foram avaliados cerca de 980 doentes em dois estudos controlados com placebo, duplamente oculto e randomizado, com a duração de 12 e 16 semanas. Os vários eventos adversos registaram-se em 63,5% dos doentes tratados com metformina XR e 65,8% dos doentes com metformina em outras dosagens. A interrupção da terapêutica neste ensaio, devido a qualquer evento adverso, ocorreu em 4,4% dos doentes tratados com metformina XR e em 2,9% dos doentes com metformina em outras dosagens. Nenhum doente relatou episódios de hipoglicémia em nenhum dos estudos. Os eventos adversos mais registados foram as infeções do trato respiratório superior (10,7%/15%), diarreia (6,9%/12,9%), náuseas e vómitos (9,4%/8,2%), cefaleias (8,2%/7,1%), gripe (8,2%/7,1%) e dor abdominal (7,5%/5,1%). Os resultados deste estudo demonstram que a metformina de libertação
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prolongada, na dosagem analisada, é uma terapêutica bem tolerada do ponto de vista de segurança (Fujioka et al., 2005).
Para verificar a eficácia e a segurança de tiazolidinedionas (rosiglitazona), em comparação com outros dois antidiabéticos orais (metformina e gliburide), foi realizado um estudo com 4360 doentes “naïves” em monoterapia durantes 4 anos (Kahn et al., 2006). Este estudo permitiu verificar que a rosiglitazona foi a mais eficaz neste período. A incidência global de efeitos adversos é semelhante nos três grupos 91,9%, 92,2% e 91,7%, respetivamente. No entanto, os indivíduos que receberam a rosiglitazona registaram taxas de eventos adversos graves superiores aos doentes com as outras terapêuticas. Embora não tivesse sido previsto, este estudo identificou uma taxa mais elevada de fraturas no grupo que recebeu a rosiglitazona. A incidência de fraturas de membros superiores e inferiores, principalmente no pé, foi maior nas mulheres e no grupo da rosiglitazona (Kahn et al., 2006).
A eficácia e segurança da rosiglitazona (RSG) e metformina (MET) em monoterapia foi comparada com (MET/RSG) em combinação de dose fixa (AVANDAMET) em doentes DM2 após 32 semanas de tratamento (Rosenstock et al., 2006). Em termos de segurança a combinação MET/RSG foi geralmente bem tolerada, sem novas questões de segurança. Verificou-se que o grupo da metformina apresenta maior incidência de problemas de tolerabilidade em comparação com o grupo rosiglitazona, 54% e 34%, respetivamente. A maioria dos eventos adversos foram de intensidade ligeira a moderada. Todavia, a diarreia, as náuseas, a dor de cabeça e a dispepsia foram os efeitos adversos severos mais comuns que ocorreram em pelo menos 10% dos doentes, e não se registaram ocorrências graves de edemas (Rosenstock et al., 2006).
Para quantificar os eventos adversos associados ao uso da metformina (MET), das sulfonilureias (SUL) e das tiazolidinedionas (TZD) em doentes diabéticos tipo 2, foi realizado um estudo de coorte retrospetivo com 14512 doentes em contexto real. Durante o período de acompanhamento, 12,7% dos doentes apresentaram um evento adverso (8,6% MET, 15,9% SUL e 19,8% TZD). Embora os eventos adversos não tenham influenciado significativamente os resultados de HbA1C, os doentes com mais eventos adversos eram mais propensos a mudar
de terapêutica. A ocorrência de eventos adversos não impactou significativamente a resposta glicémica à terapêutica (Asche et al., 2008).
Este estudo, realizado em contexto real, confirmou que os doentes geriátricos experienciam eventos adversos com a metformina (8,3%), com as sulfonilureias (13,9%) e as tiazolidinedionas (19,8%) com taxas de incidência diferentes das taxas de eventos adversos observados em ensaios clínicos, particularmente em relação ao ganho de peso e hipoglicémia. As taxas de eventos adversos relatadas neste cenário real, relacionados com a terapêutica de metformina, foram maiores do que as observadas em ensaios clínicos para acidose láctica, enquanto os resultados estavam no mesmo intervalo para a dor abdominal e inferior em relação à diarreia, náuseas e vómitos e dispepsia. Os eventos adversos relacionados com as sulfonilureias estavam no mesmo intervalo dos dados notificados em ensaios clínicos para o ganho de peso, mas inferior de hipoglicémia, tontura e dores de cabeça. Os eventos adversos relacionados com a terapêutica de tiazolidinedionas foram mais comuns neste estudo do que foi relatado em ensaios clínicos e dentro da mesma faixa no ganho de peso e aumento das enzimas hepáticas, mas menor em número de hipoglicémia e edema. Estes resultados, observados no mundo real em comparação com ensaios clínicos podem ser devidos à resposta fisiológica à hipoglicémia numa população mais velha. Por outro lado demonstra-se que as taxas de eventos adversos no mundo real podem ser significativamente diferentes das dos ensaios clínicos (Carl V Asche et al., 2008).
Devido ao insucesso no controlo glicémico, tem-se verificado um aumento das combinações terapêuticas administradas aos doentes com DM2. No entanto, a combinação de antidiabéticos orais tem demonstrado uma incidência de diversos efeitos adversos semelhantes à que se verificava em monoterapia. Assim, fomos analisar alguns estudos com o intuito de determinar os efeitos de tolerabilidade associados às combinações entre antidiabéticos orais (Tabela 9).
No estudo efetuado por Charbonnel et al. (2005), em que avaliaram a tolerabilidade de três combinações terapêuticas de antidiabéticos orais (31,4%, 15,14% e 28,8% com MET+SUL, MET+TDZ e TZD+SUL, respetivamente), apresentou resultados com taxas de eventos adversos mais baixas do que os demais estudos visualizados na literatura. Estes valores podem estar
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associados ao facto da amostra em estudo ser constituída na grande maioria por indivíduos de raça caucasiana (Charbonnel et al., 2005).
Tabela 9: Incidência de tolerabilidade inerente aos antidiabéticos orais em associação terapêutica
Autor/Ano MET+SUL MET+TZD TZD+SUL
B. Charbonnel et al. (2005) 31,4% 15,14% 28,8% Matthews et al. (2005) 58,1% 55,5% - Garber et al. (2006) 68% 63% Rosenstock et al. (2006) - 51% - Davidson et al. (2007) - - 68,6% Lewin et al. (2007) 79,1% - -
Seufert & Urquhart (2008) 69,2% 65,3% 68% Vexiau et al. (2008) 34%
Legenda: MET- Metformina; SUL- Sulfonilureia; TZD- Tiazolidinedionas
No entanto, o estudo de Davidson et al. (2007), realizado com indivíduos norte-americanos hispânicos e africanos, verificou que a terapêutica antidiabética usada mais eficaz foi a combinação TZD+SUL, mas está associada a uma maior prevalência de efeitos adversos (68,6%) (Davidson et al., 2007).
Também Seufert & Urquhart (2008), comparando os efeitos das três terapêuticas combinadas (MET+SUL, MET+TDZ e TZD+SUL), obtiveram níveis semelhantes de HbA1C para os diversos grupos experimentais. Da mesma forma, verificaram que a taxa de incidência de eventos adversos não apresentou diferenças significativas entre as três combinações terapêuticas avaliadas. No geral, os efeitos adversos mais comuns experimentados pela amostra total foram a hipoglicémia, os edemas e os efeitos gastrointestinais (Seufert & Urquhart, 2008).
Dois estudos efetuados em 2005 e 2006, avaliaram a eficácia da metformina combinada com uma sulfonilureia ou glitazona. Os resultados obtidos em ambos os estudos são semelhantes, sendo que a combinação metformina e sulfonilureia apresenta maior taxa de incidência de efeitos adversos (68% e 58,1% respetivamente), relativamente à combinação metformina e glitazona (63% e 55,5% respetivamente). No que diz respeito aos efeitos adversos, a hipoglicémia foi o mais experimentado pelos doentes que integraram a amostra em ambos os estudos (Matthews et al., 2005; Garber et al., 2006).
No estudo realizado por Rosenstock et al. (2006), a taxa de incidência de efeitos adversos na combinação terapêutica de MET+TZD foi de 51% (Rosenstock et al., 2006). Relativamente à combinação terapêutica de MET+SUL, a taxa de incidência de efeitos adversos encontrada foi de 79,1% (Lewin et al., 2007). Os resultados destes dois estudos são consistentes com a literatura relativamente à taxa de incidência de efeitos adversos na combinação terapêutica entre MET+TZD e MET+SUL.
Em França, Vexiau et al. (2008), avaliaram a incidência de hipoglicémia numa amostra de 400 doentes com DM2 e idade superior a 35 anos, com a terapêutica composta pela combinação de metformina e sulfonilureia. Entre os 136 (34%) doentes com hipoglicémia, 78 (57%) foram associados com episódios de hipoglicémia ligeira, com hipoglicémia moderada 40 doentes (29%) e grave e/ou muito grave 16 doentes (12%). Quatro (3%) doentes experimentaram hipoglicémia muito grave que requereu assistência médica (Vexiau et al., 2008).
De acordo com os vários estudos analisados, constata-se que os diferentes antidiabéticos orais apresentam uma incidência significativa de efeitos adversos, quer seja em monoterapia quer seja em terapêutica de associação de antidiabéticos orais. Contudo, a julgar pelas taxas de prevalência de eventos adversos publicadas, a monoterapia apresenta resultados mais vantajosos quando comparada com a combinação de antidiabéticos orais.
Parece, também, consensual que a metformina, tanto em monoterapia como em combinação com outros antidiabéticos orais, tem o perfil benefício-risco mais elevado na maioria das comparações de estudos a longo prazo. Por isto, muitos autores optam por utilizar a metformina como fármaco de referência para estudos de tolerabilidade e segurança.
Apesar da literatura consultada dificultar uma comparação linear dos resultados, quer pelas características das amostras em estudo quer pelos métodos empregues quer pela duração e contexto em quem foram obtidos, os efeitos adversos percecionados pelos diversos doentes com DM2 são algo coincidentes. Neste sentido, uma forma de aumentar a eficácia e segurança dos antidiabéticos orais é ter em linha de conta o perfil farmacológico dos fármacos e promover a sua correta monitorização de modo a diminuir o risco de eventos adversos.
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