Nas próximas secções descreve-se algum do trabalho de pesquisa do estado-da-arte e aquisição de conhecimento sobre o funcionamento do ciclo hormonal feminino necessário como preparação, avaliação e discussão da experiência sobre a influência do contracetivo oral na lágrima.
a. Sem influência do contracetivo oral
O ciclo sexual feminino é conjunto de alterações anatómicas e bioquímicas do corpo feminino, com vista ao desenvolvimento e manutenção da fertilidade.
Ocorre com a menarca, designação da primeira menstruação na vida de uma mulher, e repete-se durante toda a vida reprodutiva até atingir a menopausa.
Corresponde à sobreposição de dois ciclos, o ovário e o uterino, normalmente sincronizados por mecanismos de retroalimentação hormonal, um pouco complexos, de 28 dias de
duração. Acredita-se que o ciclo de 28 dias representa o padrão hormonal mais frequente na população feminina menstruada, embora apenas tenha sido observado em 12,4% de 30.000 ciclos registados por 650 mulheres.155 Um estudo afirma que a maioria dos ciclos
dura entre 24 a 35 dias, com apenas 0,5% inferiores a 24 dias e 0,9% superiores a 35 dias. Designa-se por ciclo ovário todas as fases decorridas durante um ciclo sexual feminino, em que ocorre a evolução de um dos folículos presentes no córtex do ovário até à maturação completa e tem uma duração de 85 dias. O mecanismo de ativação de um dos folículos não está completamente identificado, mas é considerado independente da Hipófise e das suas hormonas segregadas: LH, hormona luteinizante ou luteinizing hormone, e da FSH, hormona estimulante de folículo ou follicle-stimulating hormone.
Globalmente, o ciclo menstrual é dividido em 4 fases funcionais: folicular, ovulatória, luteal e menstrual.155
O ciclo ovário divide-se em duas fases separadas pela ovulação: fase folicular e luteínica. A libertação de hormonas ováricas, estrogénios e progesterona, prepara o endométrio para a nidação do ovo, no caso da fecundação. O ciclo de evolução do endométrio é designado por ciclo uterino e divide-se em 3 fases distintas, de acordo com as alterações tecidulares do endométrio: fase menstrual, fase proliferativa e fase secretora.
Todo o ciclo menstrual é regulado por várias hormonas e sua concentração sanguínea relativa, produzidas por diferentes órgãos e tecidos. Neste processo intervém o Hipotálamo, com a produção de GnRH, hormona libertadora de gonadotrofinas ou gonadotropin-
releasing hormone, a hipófise com LH e FSH, e os ovários e endométrio com estrogénios e progestinas. Dos estrogénios e progestinas produzidos naturalmente por uma mulher, o Estradiol (ou Beta-Estradiol) e a Progesterona são as mais importantes de cada tipo, respetivamente.156,157
No início do ciclo sexual, o nível de concentração sanguínea de LH é inferior ao FSH e o de Estradiol inferior à Progesterona. Nessas condições, o Hipotálamo produz e segrega, para a corrente sanguínea, GnRH. Esta hormona ativa a secreção hipofisária de LH e FSH que, por sua vez, desencadeiam o crescimento e proliferação dos folículos, assim como a secreção de hormonas ováricas - Progesterona e estrogénios. Por esta altura, os folículos imaturos
136
são insensíveis à LH, por ausência de recetores específicos. Esta fase ovárica denomina-se fase ovárica Folicular.
Essas hormonas ováricas, Progesterona e Estradiol, são então produzidas pelas células foliculares e da Teca (células constituintes dos folículos ováricos). O aumento da sua concentração inibe a produção da GnRH, com a consequente desativação da produção da FSH e LH.
Com a proliferação das células foliculares, ocorre um aumento da taxa de segregação de estrogénios, com um consequente pico de concentração das hormonas ováricas, na corrente sanguínea. Simultaneamente, o útero encontra-se na fase uterina proliferativa, devido ao crescimento do Endométrio com o aumento da sua espessura, induzido pelos estrogénios. O efeito no Hipotálamo é o da reativação da produção de GnRH e,
consequente, de LH e FSH. Por esta altura, já há folículos maturos, ou de Graaf, com recetores para LH. Sob a influência da LH, esse folículo rompe-se, libertando o óvulo, no processo designado como ovulação. As células granulosas e tecais dos ovários respondem à presença de LH, modificando a sua atividade secretora, para maior produção e secreção de Progesterona e menor de estrogénios. No dia seguinte à ovulação, a concentração sanguínea de Progesterona é maior do que a de estrogénios.
Após a ovulação, a LH continua a exercer a sua influência sobre o folículo de Graaf, agora sem óvulo, evoluindo para o Corpo Lúteo. O Corpo Lúteo produz um pigmento amarelo, a que se deve o seu nome, e que assinala a fase ovárica Lútea.
O Corpo Lúteo mantém a produção e segregação de hormonas ováricas, com predomínio da Progesterona. Esse sinal, de maior concentração de Progesterona na corrente
sanguínea, inibe a produção de GnRH, FSH e LH. O efeito sobre os folículos imaturos é o de atresia, impedindo a ocorrência de outras ovulações.158 Ao nível do Útero, a resposta é
de maior vascularização e desenvolvimento de glândulas produtoras de um muco rico em glicogénio para nutrição do embrião antes da Nidação.155 A Nidação consiste na implantação
do embrião no endométrio, e consequente desenvolvimento da gravidez, com interrupção do ciclo sexual feminino regular.
Caso não ocorra a fecundação do óvulo, o Corpo Lúteo degenera para o Corpo Albicans - latim para Branco - com diminuição de capacidade de produzir Progesterona e estrogénios. Simultaneamente segrega Inibina, cujo efeito é inibir a produção de FSH e LH.155 A
consequência da diminuição de concentração sanguínea de Progesterona e estrogénios, é o de espasmos e vasoconstrição na rede vascular do endométrio. Por não ser nutrido, devido à privação sanguínea, o Endométrio desagrega-se e é expulso, no processo denominado como Menstruação e assinala a fase Menstrual do ciclo uterino.155
Com a degeneração completa do Corpo Lúteo, e sua consequente paragem de atividade produtora e secretora, o Hipotálamo é libertado para iniciar a produção de GnRH,
reiniciando um novo ciclo sexual feminino.158
b. Com influência do contracetivo oral
O princípio subjacente ao conceito de contracetivo oral é o da manutenção da fase ovárica luteínica, e pretende suprimir a ativação da Hipófise e dos Ovários, através da supressão da atividade secretória de GhRH do Hipotálamo.155 Uma pequena quantidade de progesterona
é administrada com o objetivo de elevar a sua concentração. Fornece-se um estímulo de retroalimentação negativa ao Hipotálamo, inibindo a produção e libertação de GnRH e
137
consequente supressão da resposta hipofisária de FSH e LH. Dessa forma, os níveis de todas as hormonas intervenientes no ciclo sexual feminino mantém-se baixas e estáveis. Sem o estímulo da FSH e da LH, não há desenvolvimento folicular até à maturação, impedindo dessa forma a ovulação, constituindo a primeira barreira de contraceção. As doses e tipo de princípios ativos do contracetivo oral alteram as propriedades do muco cervical, dificultando o trânsito do esperma pelo cérvix, de forma a dificultar a fecundação. Esta corresponde à segunda barreira de contraceção. Simultaneamente, diminui
significativamente o estímulo de desenvolvimento do endométrio, apesar de não o impedir. Ocorre, então, um desenvolvimento fraco do endométrio, menos vascular e glandular que se supõe dificultar a nidação do ovo. A este suposto fenómeno atribui-se a terceira barreira de proteção contracetiva e é denominada como a teoria do Endométrio hostil.155 No período de
interrupção de toma do contracetivo oral, com a consequente diminuição dos níveis de progesterona e estrogénio, ocorre uma hemorragia de privação, simulando a amenorreia (ou hemorragia menstrual).
É de salientar dois aspetos importantes, a velocidade de metabolização da Progesterona e estrogénios de produção humana é muito rápida. O resultante curto período de semivida destas moléculas, e consequente ineficácia para utilização numa toma singular diária por 21 dias e abstenção de toma de 7 dias, como no caso da maioria das pílulas, levou à
sintetização de substitutos agonistas dos mesmo recetores, mas com semivida plasmática adequada para a tal toma diária ou ainda mais intervalada no tempo.159
Para além disso, para equilibrar os efeitos produzidos por um contracetivo oral apenas com Progestagénio sintético, foram desenvolvidas contracetivos orais que combinam um
Progestagénio com um estrogénio, ambos sintéticos, designados por Contracetivos Orais Combinados (COC). A Progesterona tem uma série de efeitos fisiológicos, que são amplificados na presença de estrogénios. Os estrogénios através de recetores de estrogénio regulam positivamente a expressão dos recetores de progesterona.160,161
Resumindo, a ação contracetiva das COC é consequência das ações do estrogénio e Progrestagénio incluídos na sua composição. O estrogénio inibe a ovulação pela supressão da FSH e LH, impedindo a Hipófise de produzir hormonas de estimulação do
desenvolvimento folicular. Também altera/atrasa o desenvolvimento do endométrio
contribuindo para a degeneração do Corpo Lúteo. Por sua vez, o Progestagénio, como ação principal, inibe o pico de FSH e LH, inibindo a ovulação. Simultaneamente, também causa um desenvolvimento atrófico do Endométrio e torna o muco cervical mais espesso,
138