Concentrações de antibióticos no doente crítico

Os doentes com sépsis grave ou choque séptico apresentam caracteristicamente disfunção do sistema imunitário potencialmente com híper ou hipo-expressão, alterações da microcirculação (com consequente diminuição da quantidade de antibiótico no local infetado) e carga bacteriana mais elevada. Nestas circunstâncias, pode ser mais difícil a cura microbiológica. Uma solução possível seria aumentar os índices PK/PD alvo para o tratamento da infeção, superiores aos sugeridos pelos estudos in vitro e pelos modelos animais.

Para avaliar a relação entre estes índices PK/PD in vivo e a eficácia terapêutica, foi realizada uma análise conjunta, retrospetiva18 de dois estudos, um que avaliou a ceftazidima e outro o cefepime, de doentes com sépsis grave ou choque séptico. Para esta análise os autores recorreram a um modelo de PK populacional (validado previamente). Com esse modelo foi possível calcular as concentrações dos antibióticos na população estudada, através das suas características demográficas e laboratoriais. Com recurso a este cálculo, nos doentes com infeção documentada microbiologicamente, foram determinados os índices PK/PD dessas duas cefalosporinas, nomeadamente o seu T>CIM. Através desta estratégia, os autores identificaram associação entre, por um lado, a eficácia clínica e a erradicação microbiológica e, por outro, T>CIM de 100% (para a ceftazidima: 82% de eficácia quando o T>CIM foi de 100% vs. 33% quando essa percentagem foi menor, p = 0.002; para o cefepime: 97% vs. 44%, p = 0.001).

Noutro estudo, também retrospectivo, Ariano e col. avaliaram uma população de 60 doentes com neutropénia febril (doentes oncológicos, pós quimioterapia) tratados com meropenem. Os autores recorreram a uma estratégia similar, usaram um modelo

de PK populacional publicado previamente19 para calcular o T>CIM em cada doente com isolamento microbiológico, a partir da sua idade, peso e Cr20. Os 42 doentes que tiveram evolução favorável tinham T>CIM médio calculado de 83%, enquanto os 18 doentes que não responderam à terapêutica tiveram um T>CIM médio de apenas 59% (p=0.04). Estes dois estudos têm sido regularmente citados para suportar a hipótese de que o T>CIM necessário para assegurar eficácia terapêutica nos doentes críticos é superior ao predito pelos modelos experimentais.

A própria concentração sérica ideal de antibiótico tem sido alvo de controvérsia. Nos modelos experimentais, in vitro ou animais, verifica-se morte bacteriana quando a concentração do antibiótico é pouco superior à CIM. Nos doentes críticos admite-se que essa concentração limiar seja mais alta, 4 ou 5 vezes a CIM, eventualmente para compensar a diminuição da distribuição tecidular e a elevação da CIM in vivo, discutidas anteriormente.

Num estudo multicêntrico, internacional de point prevalence21 foram determinadas as concentrações séricas de diversos antibióticos in vivo. Para o cálculo dos respectivos índices PK/PD foram utilizadas as CIM (disponíveis em apenas 34% dos

doentes) ou, alternativamente, os limiares de sensibilidade definidos

internacionalmente. Foram definidos dois objectivos PK/PD de eficácia, T>CIM de 50% e T>CIM de 100%. Foram avaliados 361 doentes, tratados com 8 antibióticos β- lactâmicos diferentes. Os 20% de doentes que tiveram T>CIM inferior a 50% apresentaram piores resultados clínicos (probabilidade de resultado favorável, OR 0.68 (IC 95% 0.52-0.91)). No entanto, não se encontrou qualquer correlação entre o T>4*CIM e os resultados clínicos21.

Bibliografia

1. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before

initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006;34:1589–96.

2. Ferrer R, Martin-Loeches I, Phillips G, et al. Empiric Antibiotic Treatment Reduces Mortality in Severe Sepsis and Septic Shock From the First Hour:

Results From a Guideline-Based Performance Improvement Program. Crit Care Med 2014;42:1749–55.

3. Kumar A. An alternate pathophysiologic paradigm of sepsis and septic shock:

implications for optimizing antimicrobial therapy. Virulence 2014;5:80–97.

4. Ellis CG, Jagger J, Sharpe M. The microcirculation as a functional system. Crit

Care 2005;9(Suppl 4):S3–8.

5. Thomson KS, Moland ES. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the

inoculum effect in tests with extended-spectrum  ??-lactamase-producing Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:3548–54.

6. Udekwu KI, Parrish N, Ankomah P, Baquero F, Levin BR. Functional

relationship between bacterial cell density and the efficacy of antibiotics. 2009;63:745–57.

7. Rello J, Lisboa T, Lujan M, et al. Severity of pneumococcal pneumonia associated with genomic bacterial load. Chest 2009;136:832–40.

8. Bos LDJ, Martin-Loeches I, Artigas A. Innovations that could improve early recognition of ventilator-associated pneumonia. Intensive Care Med 2014;40:1352–4.

9. Waters CM, Bassler BL. Quorum sensing: cell-to-cell communication in

bacteria. Annu Rev Cell Dev Biol 2005;21:319–46.

10. Favre-Bonté S, Chamot E, Köhler T, Romand J-A, van Delden C. Autoinducer

production and quorum-sensing dependent phenotypes of Pseudomonas aeruginosa vary according to isolation site during colonization of intubated patients. BMC Microbiol 2007;7:33.

11. Sarmento A. Microorganismos Multi-Resistentes: Estratégias De Prevenção E Terapêutica. Infeção e Sépsis 2004;1:25–34.

12. Moskowitz SM, Foster JM, Emerson JC, Gibson RL, Burns JL. Use of

Pseudomonas biofilm susceptibilities to assign simulated antibiotic regimens for cystic fibrosis airway infection. J Antimicrob Chemother 2005;56:879–86. 13. Bagge N, Schuster M, Hentzer M, et al. Pseudomonas aeruginosa Biofilms

Exposed to Imipenem Exhibit Changes in Global Gene Expression and ␤ - Lactamase and Alginate Production. 2004;48:1175–87.

14. Keren I, Shah D, Spoering A, Kaldalu N, Lewis K. Specialized Persister Cells

and the Mechanism of Multidrug Tolerance in Escherichia coli. 2004;186:8172–80.

15. Macià MD, Pérez JL, Molin S, Oliver A. Dynamics of mutator and antibiotic-

resistant populations in a pharmacokinetic/pharmacodynamic model of Pseudomonas aeruginosa biofilm treatment. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:5230–7.

16. Van Delden C, Köhler T, Brunner-Ferber F, François B, Carlet J, Pechère JC.

Azithromycin to prevent Pseudomonas aeruginosa ventilator-associated pneumonia by inhibition of quorum sensing: A randomized controlled trial. Intensive Care Med 2012;38:1118–25.

17. Martin-Loeches I, Papiol E, Almansa R, López-Campos G, Bermejo-Martin JF,

Rello J. Intubated patients developing tracheobronchitis or pneumonia have distinctive complement system gene expression signatures in the pre-infection period: A pilot study. Med Intensiva 2012;36:257–63.

18. McKinnon PS, Paladino JA, Schentag JJ. Evaluation of area under the

inhibitory curve (AUIC) and time above the minimum inhibitory concentration (T>MIC) as predictors of outcome for cefepime and ceftazidime in serious bacterial infections. Int J Antimicrob Agents 2008;31:345–51.

19. Nyhlén A, Ljungberg B, Nilsson-Ehle I. Pharmacokinetics of meropenem in febrile neutropenic patients. Swedish study group. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997;16:797–802.

20. Ariano RE, Nyhlén A, Donnelly JP, Sitar DS, Harding GKM, Zelenitsky SA.

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of meropenem in febrile neutropenic patients with bacteremia. Ann Pharmacother 2005;39:32–8.

21. Roberts JA, Paul SK, Akova M, et al. DALI: Defining antibiotic levels in intensive care unit patients: Are current ß-lactam antibiotic doses sufficient for critically ill patients? Clin Infect Dis 2014;58:1072–83.