Sensibilidade bacteriana

A eficácia de cada antibiótico depende da sensibilidade bacteriana, ou seja da presença de receptores para o mesmo e da atividade do complexo receptor-antibiótico. In vitro a medida mais usada para avaliar essa eficácia é a CIM, a concentração mínima de antibiótico capaz de prevenir a multiplicação dum inóculo bacteriano pré- definido. A concentração bactericida mínima (CBM) é a concentração mínima de antibiótico capaz de eliminar um inóculo bacteriano maior, também in vitro. Esta última é, no entanto, mais laboriosa de determinar. Pode haver diferenças significativas entre as duas, o que tem consequências a nível de seleção de bactérias mutantes resistentes, como se discutirá no capítulo 8.

A eficácia de cada antibiótico depende da sua concentração ao longo do tempo (representada na curva concentração-tempo) e da CIM. Quando esta última é suficientemente baixa, ou seja quando a bactéria é muito sensível ao antibiótico, quer

o T>CIM quer as relações AUC/CIM e Cmax/CIM são geralmente adequadas e bactericidas.

Bactérias menos susceptíveis, ou seja com CIM mais elevada, ainda que dentro da faixa de sensibilidade in vitro, podem ser selecionadas pela exposição repetida e/ou prolongada a antibióticos26. Nessas condições, à mesma curva concentração-tempo dum antibiótico estão associados índices PK/PD mais baixos (por aumento do denominador), pelo que estas bactérias são mais difíceis de erradicar e no limite podem causar falência terapêutica. Por outro lado, quando este fenómeno de aumento da CIM se perpetua, pode aumentar a exposição bacteriana a concentrações sub- terapêuticas de antibióticos, o que promove a aquisição progressiva de resistência

incluindo desrepressão genética, com aumento da expressão das bombas de efluxo27.

Desta forma, fica criado o círculo vicioso de necessidade de exposição a antibióticos e aparecimento de bactérias cada vez mais resistentes. Doses de antibióticos que maximizem os seus índices PK/PD relevantes e sejam bactericidas ajudam a diminuir a incidência desse fenómeno3.

Nos doentes críticos, quando há aumento do Vd e do Cl e logo diminuição da concentração dos antibióticos, a posologia convencional pode ser insuficiente para atingir esses índices PK/PD bactericidas ideais13. Nessas condições, uma dose inicial elevada, superior à convencional, e a adequação da posologia do antibiótico às alterações da PK, de acordo com os seus índices PK/PD pode ajudar a maximizar a probabilidade de sucesso clínico e prevenir a resistência.

6. Modelos PK/PD

Para cada conjunto antibiótico, bactéria e foco existe um alvo mínimo de concentração antibiótica (de acordo com os índices PK/PD descritos) relacionado com a probabilidade máxima de resolução da infecção.

Logo para cada população pode ser feita uma estimativa da eficácia provável de cada antibiótico, tendo em atenção a sua posologia e os parâmetros PK, com a respetiva variabilidade. Com estes dados, é possível prever a curva concentração- tempo (média e intervalo de confiança) e determinar índices PK/PD para cada valor

da CIM. Tendo em atenção um alvo terapêutico identificado a priori, é possível calcular a probabilidade de sucesso de cada posologia do antibiótico.

Esta distribuição de probabilidades (que relaciona a posologia com a PK e a variabilidade individual), pode ser cruzada, para cada infeção, com a prevalência relativa de cada agente microbiológico e a respetiva distribuição de CIMs. Desta forma, através de modelos de cálculo de distribuição aleatória, pode ser determinada a probabilidade de eficácia terapêutica para cada infeção, em função do antibiótico e da posologia selecionada.

Estes modelos são alimentados por diferentes dados, em particular PK populacional, prevalência bacteriana para cada foco de infecção e sensibilidade dos mesmos aos antibióticos (distribuição das CIMs). O seu valor depende da qualidade e validade dos dados introduzidos e da representatividade que os mesmos tenham na população em estudo.

Usando essa metodologia, Kim e cols. calcularam a eficácia dos esquemas antibióticos propostos para o tratamento da pneumonia hospitalar, quer precoce quer tardia28. Como fontes de dados, usaram diferentes modelos de PK populacional publicados e a informação microbiológica dos Estados Unidos existente no programa de 2007 MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection). De acordo com esta avaliação, os antibióticos que revelaram maior eficácia potencial foram a ceftazidima (posologia de 2g 8-8h (tid)), o cefepime (2g tid) e o meropenem (2g tid), todos em perfusão prolongada, de 3h29. O seu potencial de sucesso variou entre 90 e 98%.

Estes modelos ajudam a definir as estratégias de desenvolvimento antibiótico e as posologias ideais mas apresentam limitações resultantes da representatividade das suas fontes de dados. Os próprios modelos de PK são habitualmente derivados dum número reduzido de doentes, alguns com infeções ou gravidade diferente dos da população alvo, o que limita a sua reprodutibilidade, e não conseguem incorporar a variabilidade intra-individual, resultante da evolução da doença.

Outra limitação é a ausência de evidência relativa aos alvos terapêuticos PK/PD ideais, não sendo claro se devem ser diferentes nas diferentes infeções, se variam consoante a virulência do agente ou com o hospedeiro e a eficácia do seu sistema

imunitário. Por exemplo, no doente com neutropénia, o T>CIM necessário para os β- lactâmicos é cerca de 5% superior ao dos doentes com contagens celulares normais14,30.

Esta dificuldade foi evidenciada no estudo multicêntrico de monitorização PK/PD (Defining Antibiotic Levels Intensive care units, DALI)31, escassa concordância entre os alvos terapêuticos PK/PD e os resultados clínicos.

Finalmente a epidemiologia bacteriana é extremamente variável entre locais e é difícil a sua generalização a partir de bases de dados multicêntricas.

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Capítulo 4- Infecção grave e posologia antibiótica